|
Основные группы диуретических лекарственных средствВ настоящее при лечении ГБ используются три группы диуретических средств (табл. 1):
 |
|
|
|
|
|
|
| Петлевые Фуросемид Этакриновая кислота Буметанид |
Урегит Буфенокс |
25–100 0,5–5 |
12 4–6 |
| Тиазидные и тиазидоподобные Гидрохлортиазид Хлорталидон Индапамид |
Гигротон Арифон Индап Арифон-ретард |
12,5–25 1,25–2,5 1,25–2,5 1,5 |
18–24 24 24 24 |
| Калийсберегающие Спиронолактон Амилорид Триамтерен |
Мидамор Триамтерен |
5–10 50–150 |
24 12 |
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики оказывают натрий- и диуретическое действие, подавляя реабсорбцию ионов натрия преимущественно на уровне дистальных извитых канальцев.
Петлевые диуретики – фуросемид, этакриновая каслота, буметанид и пиретанид – отличаются от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, которое объясняется тем, что они действуют на уровне восходящего колена петли Генле.
 |
Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков (фуросемид, урегит, буметамид) сделали их незаменимыми в ургентных ситуациях, в частности при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической) и гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков менее выражен, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Кроме того, длительное применение петлевых диуретиков сопровождается развитием нарушений электролитного и метаболического баланса. В связи с этим, использование петлевых диуретиков при лечении ГБ носит кратковременный характер.
Калийсберегающие диуретики – спиронолактон, триамтерен и амилорид редко используют для длительной монотерапии ГБ, хотя есть данные, что спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью и может вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка.
Калийсберегающие диуретики не имеют самостоятельного значения при лечении ГБ, используются только в составе комбинированной терапии, в частности в сочетании с тиазидными или петлевыми диуретиками с целью предупреждения чрезмерной потери калия. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ из-за опасности развития гиперкалиемии. Кроме того, необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.
Особенности
действия тиазидных и тиазидоподобных диуретических лекарственных средств |
В настоящее время можно говорить о трех поколениях тиазидных и тиазидоподобных диуретиков: первое поколение, типичными представителями которого являются гидрохлортиазид и хлорталидон; второе поколение, представленное ксипамидом; третье поколение, которое представлено обычной и ретардной формами индапамида.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики действуют на уровне дистальных извитых канальцев нефрона. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков.
Диуретическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина более 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек.
Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. По некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже наблюдаются у больных ГБ, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с больными, получавшими другие антигипертензивные препараты.
Малые дозы гидрохлортиазида и тиазидподобных диуретиков не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен, кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне длительного применения этих препаратов является положительным моментом в лечении женщин, страдающих ГБ в постменопаузе.
Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (К менее 3,5 ммоль/л), подагрой и гиперурикемией (мочевая кислота более 8,5 мг/дл у мужчин и более 6,6 мг/дл у женщин).
Опыт применения диуретиков для длительной терапии ГБПри ГБ наиболее хорошо изучены гемодинамические эффекты гидрохлортиазида и хлорталидона, а также индапамида.
Различают две фазы в изменениях гемодинамики у больных ГБ при лечении тиазидными диуретикамии.
 |
В первые 4–6 недель терапии диуретиками АД снижается преимущественно за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости на 10–15 %. Сердечный выброс в это время уменьшается, так как гиповолемия ведет к уменьшению венозного возврата к сердцу. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) не изменяется или несколько повышается. Масса тела уменьшается в начале терапии диуретиками примерно на 1–1,5 кг. Плазменная активность ренина возрастает.
Механизмы антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не выяснены. Предполагается существование двух различных механизмов действия:
Индапамид в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков обладает прямым сосудорасширяющим действием. При назначении препарата в дозе 2,5 мг/сут ОПСС снижается на 10–18 %. Вазодилатирующее действие индапамида обусловлено блокадой кальциевых каналов, стимуляцией синтеза простациклина и простагландина Е2, обладающих вазодилатирующими свойствами и активацией калиевых каналов.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики относятся к препаратами первого ряда для длительной терапии больных с неосложненной ГБ и больных с изолированной систолической гипертензией. Их место было определено в ходе многочисленных плацебо-контролируемых исследований.
 |
В многочисленных контролируемых исследованиях показано, что эти диуретики не только эффективно снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития мозгового инсульта больных ГБ в среднем на 34–51 % и застойной сердечной недостаточности на 42–73 %, а также смертность от сердечно-сосудистых причин на 22–24 %.
У пожилых больных диуретики и b-адреноблокаторы в равной мере эффективно предотвращают развитие цереброваскулярных осложнений. Диуретики предотвращают развитие ИБС и снижают смертность от сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных ГБ. Это дает основание считать диуретики препаратами первого ряда для начальной терапии ГБ у пожилых больных.
До назначения диуретиков необходимо определить содержание калия, мочевой кислоты, глюкозы и креатинина в крови. При обнаружении гипокалиемии, гиперурикемии, гипергликемии и азотемии использовать тиазидные диуретики не следует.
Начинать терапию диуретиками рекомендуется с низких доз препаратов. Начальная доза гидрохлортиазида составляет 12,5–25 мг, хлорталидона – 12,5 –25 мг, индапамида – 1,25–2,5 мг. При отсутствии достаточного антигипертензивного эффекта после 2–4 недель терапии начальные дозы диуретиков увеличивают. Не следует без необходимости использовать высокие дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков – более 50 мг гидрохлортиазида, более 25 мг хлорталидона и более 2,5 мг индапамида в сутки.
Для долгосрочной терапии больных ГБ следует отдавать предпочтение низким дозам диуретиков в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Рекомендуются комбинации с b-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или блокаторами AII рецепторов. Можно использовать комбинированные препараты, содержащие диуретик и b-адреноблокатор (теноретик), диуретик и ингибитор АПФ (капозид), диуретик и блокатор AII рецепторов (гизаар, кодиован).
Применение индапамида при лечении больных ГБСреди тиазидных диуретиков третьего поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлорбензамида, содержащее метилиндолиниловую группу.
В дозе 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20 % при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.
|
Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. При лечении индапамидом практически не изменяется плазменная концентрация глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.
В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем на 5,5 ± 10,9 %). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.
Все эти эффекты выгодно отличают индапамид от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и дают основание считать его первым представителем третьего поколения этого подкласса диуретиков.
Недавно разработана особая ретардная форма индапамида – индапамид SR (sustained-release), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в кровь на протяжении 24 час. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю индапамид SR лучше переносится, чем обычная лекарственная форма индапамида. В частности, гипокалиемия встречается при лечении индапамидом SR значительно реже, чем при лечении обычной лекарственной формой индапамида.
Применение индапамида (арифона) у пожилых больных с изолированной систолической
артериальной гипертензиейСогласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ 1999 г. диуретические лекарственные средства признаны препаратами первого ряда для лечения ИСАГ. Способность этих препаратов снижать уровень систолического АД и, что особенно важно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности убедительно продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебоконтролируемых исследованиях, таких как SHEP, EWPHE, STOP-Hypertension I–II, MRS, ALLHAT, в которых участвовали тысячи пожилых пациентов, в том числе с ИСАГ. Так, например, исследование SHEP с позиций доказательной медицины продемонстрировало снижение частоты развития инсультов на 36 %, ИБС – на 27 %, застойной сердечной недостаточности – на 49 %, всех сердечно-сосудистых осложнений – на 32 %.
 |
Важным аспектом действия лекарственных средств у пожилых больных является их способность улучшать или не ухудшать когнитивные и мнестические функции. Результаты многоцентрового исследования Syst-Eur убедительно доказали, что проведение антигипертензивной терапии различными препаратами, прежде всего, диуретиками, позволяет замедлять процессы развития и прогрессирования деменции у пожилых больных.
Важно помнить о том, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных эссенциальной АГ зависит не только от степени повышения АД, но также и от выраженности поражения органов-мишеней и наличия сопутствующих заболеваний (1999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension). Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Регрессия ГМЛЖ не только улучшает функциональное состояние миокарда, но и положительно влияет на прогноз.
Опыт долгосрочного применения арифона-ретард в суточной дозе 1,5 мг у пожилых больных старше 55 лет с ИСАГ свидетельствует о том, что хорошая антигипертензивная эффективность арифона-ретард сочеталась с регрессией гипертрофии миокарда (индекс ММЛЖ снизился на 10,4 % (р<0,01), улучшением прогноза заболевания и снижением абсолютного и относительного риск.
Побочные эффекты и противопоказания к применению тиазидных диуретиковНаиболее частые побочные эффекты тиазидных диуретиков – гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия.
 |
Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков наблюдались в ряде контролируемых исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти среди больных ГБ с ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка связана с желудочковыми тахиаритмиями, к возникновению которых предрасполагает гипокалиемия, вызываемая тиазидными или тиазидоподобными диуретиками.
Тиазидные диуретики в высоких дозах могут нарушать углеводный обмен, что проявляется в повышении сывороточных концентраций глюкозы и гликозилированного гемоглобина, а также в нарушении толерантности к пероральной и внутривенной нагрузке глюкозой. Гипергликемия, возникающая при лечении тиазидными диуретиками, редко достигает клинического значения. Тем не менее, у предрасположенных лиц длительная терапия тиазидными диуретиками, по-видимому, может способствовать развитию сахарного диабета.
Индапамид, в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, безопасен при длительном применении у больных сахарным диабетом. В ряде проспективных исследований показано, что у больных сахарным диабетом индапамид уменьшает микроальбуминурию, которая является предвестником развития клинической стадии диабетической нефропатии.
В низких дозах тиазидные и тиазидоподобные диуретики (не более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в день) довольно эффективны и безопасны в качестве антигипертензивных средств для начальной терапии ГБ у пожилых больных с сахарным диабетом.
Индапамид отличается от других диуретиков лучшей переносимостью. В 1–2 % случаев индапамид приходится отменять из-за побочных эффектов, хотя в связи с развитием гипокалиемии у 5–10 % больных ГБ его приходится комбинировать с калийсберегающими диуретиками. Гипокалиемия реже развивается при лечении ретардной формой индапамида по сравнению с обычной лекарственной формой препарата.
Противопоказаниями для длительного применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных ГБ являются гипокалиемия, подагра, бессимптомная гиперурикемия, декомпенсированный цирроз печени, непереносимость сульфаниламидных производных (диуретиков, сахароснижающих и антибактериальных препаратов). В высоких дозах тиазидные диуретики противопоказаны при сахарном диабете, особенно 1 типа. С большой осторожностью следует назначать диуретики больным с желудочковыми аритмиями или получающим сердечные гликозиды или соли лития.
Таким образом, в настоящее время тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются эффективными, безопасными и наиболее дешевыми антигипертензивными препаратами, которые могут использоваться для лечения больных ГБ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.
| Полное оглавление раздела для врачей |
       |