Место действия опиатов, применяемых эпидурально, и их значимость в лечении послеоперационной боли



M. J. George
Leeds University Medical School, Leeds, UK

Использование применяемых эпидурально опиатов для лечения послеоперационной боли является доказанной и широко принятой методикой. Однако, несмотря на давнее использование, все еще продолжаются дебаты относительно места действия используемых опиатов. Одни утверждают, что аналгезия обусловлена спинальным механизмом, и другие утверждают об ответственности супраспинального механизма. При близком рассмотрении доказательств, становится очевидным, что эпидуральное действие опиатов преимущественно спинальное при болюсном применении, и преимущественно супраспинальное при применении в виде непрерывной инфузии. Концентрация 10 μg.ml-1, кажется пороговой, при которой эпидурально применяемый фентанил может проявить сегментарную аналгезию, у этого значения может существовать значительное клиническое приложение. Доказательства, поддерживающие синергическую зависимость между эпидуральными опиатами и местными анестетиками, слабы и не поддерживаются вероятным физиологическим механизмом. Таким образом 'пороговая концентрация' приблизительно 10 μg.ml-1 вряд ли будет снижена при совместном использовании опиатов с местными анестетиками.

Принято: 17 мая 2006

 

Использование опиатов, вводимых эпидурально, для контроля за послоперационной болью является хорошо исследованным и широко принятым методом. Действительно, непрерывное эпидуральное введение местного анестетика описано в 1949 году [1], а эпидуральное использование опиатов, вместе с или вместо местных анестетиков насчитывает более 20 лет [2, 3].

В современной клинической практике эпидуральную анальгезию обычно достигают введением местного анестетика, опиата или их комбинации [4]. Препараты вводят в эпидуральный катетер, введенный на участке, смежном с дерматомами, покрывающими область боли. Как только катетер установлен, выбранный анальгетик может вводиться непрерывной инфузией, обычно начинаемой с нагрузочным болюсом или как ряд периодических болюсов, которые вводят, по требованию пациента.

Рациональное объяснение такого метода введения анальгетиков - то, что они депонируются в перидуральном пространстве и таким образом омывают нервные корешки, связанные с определенным дерматомом. Таким образом сегментарная анальгезия может быть достигнута уменьшением требуемой дозы и увеличением специфической спинальной анальгезии, по сравнению с другими способами, такими как внутривенное (i.v). или внутримышечное (i.m). введение [5,6].

В современной практике должны использоваться липофильные опиаты, такие как фентанил и амиды длительного действия, такие как бупивакаин. Липофильные опиаты в настоящее время более предпочтительны для использования при эпидуральной анестезии перед длительно действующими гидрофильными «кузенами», такими, как морфин, из-за их более ограниченного рострального распространения в пределах интратекального пространства, которое ограничивает установленные стволом мозга побочные эффекты, например, седацию и дыхательную депрессию [7-9]. Относительно использования местных анестетиков - более длительно действующие амиды в настоящее время предпочтительнее перед коротко действующими (лидокаин), потому что они, как доказано, меньше кумулируются в системном кровообращении и поэтому вызывают меньше побочных эффектов [4].

Хорошо изучено, что введенные эпидурально местные анестетики работают локально над спинальными участками и производят сегментарную анальгезию согласно объяснению выше. Поэтому этот метод лечения послеоперационной боли широко используется [4].

Наоборот, несмотря на давнее и широко распространенное использование эпидурального введения опиатов с той же самой целью, нет такого широко распространенного мнения о том, что они также способны к воздействию на спинальные участки для того, чтобы вызвать сегментарную анальгезию [10].

Действительно, на эту конкретную тему прошли длительные и интенсивные дебаты. Многие утверждают, что, вместо того, чтобы оказывать спинальное действие, опиаты абсорбируются в системный кровоток и впоследствии повторно поступают в супраспинальные центры, где они и проявляют свой аналгетический эффект. Это аргумент за то, что опиаты, введенные эпидурально не производят сегментарной анальгезии, а скорее вызывают системную анальгезию, подобно опиатам, введенные i.v. и i.m..

Если это действительно имеет место, то длительно существовавшее мнение о том, что эпидуральное введение опиатов вызывает в основном 'сегментарную аналгезию' в отличие от других способов введения, больше не будет столь весомым. Таким образом, в выборе между различными постоперационными режимами лечения боли, приоритет перед другими расчетами, такими как степень анальгезии, скорость начала, доза и побочные эффекты, должна иметь возможность достижения спинальной анальгезии.

Для решения этой проблемы было предпринято множество клинических и экспериментальных исследований боли у человека, и ясный ответ начинает появляться только что. До относительно недавнего времени, два чистых 'лагеря', поддерживающие аргументы о спинальном действии и утверждающие, что эпидуральный фентанил действует через супраспинальный механизм, находились в оппозиции друг к другу.

Этот обзор представит и оценит свидетельства, поддерживающее каждое из этих двух положений, чтобы установить, способны ли эпидурально введеные опиаты производить сегментарную анальгезию.

Аргументы за супраспинальное действие липофильных опиатов основаны на ряде наблюдений, которые были достоверно воспроизведены:

Эти наблюдения ясно предполагают, что фентанил, введенный в эпидуральное пространство, системно абсорбируется с последующей рециркуляцией к супраспинальным центрам. Однако, существует одинаково широкий массив данных, который непосредственно противоречит этим результатам и поддерживает 'классический' аргумент за спинальный механизм действия липофильных опиатов. Это следующие наблюдения:

Учитывая объем литературы, поддерживающей каждое из этих двух диаметрально противоположных представлений, ясно, что рациональное заключение состоит в том, что иногда липофильные опиаты, такие как фентанил, действуют преобладающе через системный, супраспинальный механизм, а в других случаях сфера действия является преобладающе спинальной. Возникает вопрос - какие факторы определяют сферу действия, и как это может помочь клинической практике? Этим вопросом недавно занялись в литературе, и, в результате, стали приходить к согласию.

Важность метода: болюс против инфузии

Отношения между методом эпидурального введения и участком действия осмысливались в течение нескольких лет. Однако, никакие исследования не обращались к этой проблеме, пока Ginosar с соавт. не сделал это в 2003 [37]. Эта публикация указала, что при близком рассмотрении большинство исследователей, которые пришли к выводу, что у эпидурального фентанила есть спинальный механизм, применяли препарат как болюс, тогда как большинство, отстаивавшее супраспинальное действие, применяло препарат путем непрерывной инфузии.

Сопоставляя 26 статей, они нашли, что из 12 поддерживавших спинальное действие, в 10 вводился болюс, и из 14, поддерживавших спинальное действие, в 12 использовалась инфузия [37]. Основываясь на этом наблюдении они проектировали исследование, чтобы проверить гипотезу что: 'болеутоляющий эффект, наблюдаемый после введения фентанила, преобладающе установлен спинальным механизмом, если препарат введен болюсно и супраспинальным механизмом, если препарат применен как непрерывная инфузия.'

Исследование использовало пересекающийся дизайн на 10 здоровых добровольцах с болюсом и инфузией фентанила, которые проводились раздельно. Термические и электрические тесты на боль были выполнены в люмбальном и краниальном дерматомах, чтобы оценить, следовали ли аналгетические эффекты за сегментарным (спинальным) или несегментальным (супраспинальным) распределением.

Исследование нашло, что введение болюса привело к сегментарной анальгезии, тогда как после инфузии этого не произошло, и что концентрация фентанила плазмы (мера супраспинального механизма) приписывалась анальгетическому эффекту инфузий, но не болюса. Они пришли к выводу, что эти результаты поддерживают их гипотезу и могли бы решить 'очевидный конфликт в литературе' [37].

Законность заключения Ginosar с соавт.

Это исследование было предметом передовой статьи Anaesthesia and Analgesia в 2003 [10]. Эта передовая статья указала на некоторые проблемы с дизайном исследования и бросила вызов законности некоторых из ее заключений. В частности факт, что плазменные концентрации переписывались анальгетическому эффекту инфузии, но не введению болюса, был подвергнут сомнению. Центральный аргумент – это то, что, учитывая большие дозы болюса, большее количество фентанила, вероятно, будет распределено в жировые ткани и впоследствии абсорбировано системно. Однако, большие дозы болюса не были проверены в исследовании, и доза, которую вводят таким образом, была в три раза меньше чем, при инфузии. Редакторы считали, что, при достижении дозы болюса при инфузии появится та же самая линейная зависимость между плазменной концентрацией и аналгезией. Это действительно имело место в исследовании Guinard с соавт. [19], при сравнении эперидурального с i.v. введением болюса и использованием значительно больших доз, чем другие исследователи, упомянутые в статье Ginosar с соавт.

По существу, статья Ginosar с соавт. позволяет нам прийти к выводу, что, в дозах, которые они использовали, эпидурально введенный фентанил оказывал преобладающе спинальное действие. Однако это не исключает теорию 'двойных участков', одобренную авторами передовой статьи Anaesthesia and Analgesia [10] и другими авторами [38, 39], которые предположили, что эпидурально введенные опиаты действуют и спинально и супраспинально, это явление станет очевидным, только когда будут использоваться более высокие дозы.

Потенциальный физиологический механизм

Несмотря на немного фанатичное заключение, работа Ginosar с соавт. является значительным шагом в понимании природы действия фентанила, особенно из-за представленной новой физиологической гипотезы. Они предполагают, что градиент концентрации между эпидуральным и интратекальным пространством намного больше после введения болюса, чем во время инфузии и, что при большем градиенте, большее количество фентанила, вероятно, будет попадать в интратекальное пространство и таким образом достигать задних рогов спинного мозга в достаточных количествах, чтобы вызвать спинальную аналгезию. Во время постоянной инфузии большой градиент не возникает, и таким образом, препарат перераспределяется в системный кровоток. Это объяснение хорошо объясняет наблюдения, сделанные до настоящего времени, и повторяет более ранние, описанные Menigaux с соавт. с тем же самым эффектом [23].

'Пороговая' концентрация

Хотя никакие работы не исследовали точные объемы и концентрации опиатов, требуемые для создания достаточного градиента, чтобы выявить спинальный ответ, Menigaux с соавт., основываясь на ограниченном обзоре литературы [5, 18, 30, 35, 40–44], предположили, что критическая доза - 10 μg. Однако, важна не доза, а концентрация, которая в настоящее время, кажется, самым значимым фактором и, таким образом, ее ценность имеет сомнительное применение.

Более полезно значение 10 μg.ml-1, поскольку это - самая слабая концентрация, которая, как до настоящего времени сообщали, вызывала сегментарную анальгезию [29, 36]. Если эпидурально проводят инфузию или PCA (пациент контролируемая анальгезия), то концентрация не в состоянии равняться или превышать эти пороговые 10 μg.ml-1, и, наиболее вероятно, что опиат производит аналгезию через супраспинальный механизм.

Учитывая, что в Великобритании большинство постоперационных эпидуральных режимов использует или инфузию опиатов в низкой концентрации или PCEA (пациент контролируемая эпидуральная анальгезия) с системой, вводящей болюсы опиата ниже 'пороговой концентрации', кажется, что эти режимы не способны вызвать подтвержденную спинальную анальгезию. Таким образом нужно подтвердить, что нет никакого 'сегментарного вспомогательного преимущества' для лечения боли таким образом, по сравнению с i.v. или i.m путями введения.

Эффект введения опиатов совместно с местными анестетиками

К настоящему времени обсуждение сосредоточилось исключительно на участке действия опиатов, которые вводят в эпидуральное пространство. Однако, как упомянуто выше, обычно имеет место совместное эпидуральное введение опиатов с малыми дозами местных анестетиков, поскольку было доказано, что эта комбинация обеспечивает лучшее обезболивание, чем использование любого из препаратов в одиночку, и уменьшает побочные эффекты, поскольку меньшее количество каждого препарата производит достаточную анальгезию [23, 45, 46].

Преимущество объединения двух препаратов таким образом, как считается, объясняется их различными аналгетическими свойствами и их способностью блокировать боль на двух различных участках [4]. Опиаты производят аналгезию, специфично связывая и активизируя опиоидные рецепторы в substantia gelatinosa , тогда как местные анестетики обеспечивают анальгезию, блокируя передачу импульса в корешках нервов и задних корешках ганглиев [4].

Некоторые специалисты считают, что эти два препарата не только работают совокупно, но и что они также являются синергистами на спинальном уровне. Этот аргумент эффективно предлагает, что, хотя при изолированном использовании опиатов в концентрациях менее 10 μg.ml-1 работают преобладающе супраспинально, а при использовании в тех же самых низких концентрациях, но в коминации с местным анестетиком, они действуют преобладающе спинально.

Этот синергистический аргумент основан на работе, первоначально предпринятой на животных [47, 48], вместе с последующими исследованиями, проводимыми на человеке [32–34, 49]. Исследования на людях имели тенденцию следовать модели исследования, при которой пациент получает фоновую эпидуральную инфузию местного анестетика, к которому добавлены небольшие контролируемые пациентом болюсы опиатов эпидурально или i.v. Главный пример исследования, основанного на этой модели, проведен Joris с соавт. [49], которые при использовании этого метода, показали, что потребление суфентанила в эпидуральной группе было вполовину меньше, чем в i.v. группе. Таким образом, они пришли к выводу что: 'Спинальные механизмы способствуют анальгезии, произведенной эпидуральным суфентанилом в комбинации с местным анестетиком'.

Законность заключения Joris с соавт.

Это и другие исследования, сообщающие о подобных результатах [32-34], так же как и исследованиях на животных [47, 48], не в состоянии предложить вероятный физиологический механизм, согласно которому добавление местного анестетика способствует интратекальному проникновению опиатов и проявлению спинальной анальгезии при использовании доз ниже пороговой концентрации. Без такой теории трудно понять, почему этот факт имеет место.

Кажется намного более вероятным, что местный анестетик обеспечивает спинальную сегментарную анальгезию, в то время как, одновременно, опиаты системно абсорбируютс и обеспечивают дополнительную супраспинальную анальгезию. Действительно, результаты, наблюдаемые Joris с соавт. [49] и другими исследователями, могут быть фактически объяснены с точки зрения липофильной природы используемых опиатов, и их системного абсорбирующего действия.

Когда липофильные опиаты вводятся в эпидуральное пространство болюсом их системная абсорбция является двухфазной. Начальная 'часть' дозы абсорбируется относительно быстро в кровоток и быстро достигает супраспинальных центров, тогда как остающаяся 'часть' первоначально распределяется в жировой ткани эпидурального пространства и абсорбируется в кровоток более медленно, обычно в течение нескольких часов [10]. Это двухфазное действие поддерживает концентрацию препарата в крови по сравнению с концентрацией препарата при i.v. введении[10]. Поэтому у i.v. пациентов в исследовании Joris с соавт., у которых использовалось вдвое больше суфентанила эпидурально, наиболее вероятно проявлялся этот эффект, так как концентрация суфентанила в их крови снизилась намного более быстро чем концентрации у получавших препарат эпидурально. Все, что мы можем резюмировать в этих исследованиях – вводимые эпидуральные болюсы опиата предпочтительны перед i.v. болюсами, которые вводят для усиления аналгезии по требованию пациентов. Мы не можем сказать, что местные анестетики имеют синергистическое действие с опиатами и таким образом заставляют низкие концентрации опиатов проявлять свои эффекты спинально; текущее исследование просто не подтверждает это.

Laurence Mather и Michael Cousins, авторы передовой статьи Anaesthesia and Analgesia , предложили, что полезный план исследования может состоять в том, чтобы определить, приведет ли внутримышечная инъекция, у которой присутствует тот же самый двухфазный механизм, как и у эпидуральной инъекции, или i.v. инфузия, проведенная с имитацией двухфазной концентрации фентанила в плазме к тем же самым результатам которые описал Joris с соавт. [10]. Это помогло бы снять вопрос о спинальном действии опиатов вместе с местным анестетиком в концентрациях ниже пороговых.

Заключение

Цель этого обзора состояла в том, чтобы установить, способны ли эпидурально введенные опиаты вызывать сегментарную аналгезию. При экспертизе литературы кажется, что они могут, только если используются концентрации большие, чем приблизительно 10 μg.ml-1. Этот эффект имеет место, даже когда опиат вводят вместе с местным анестетиком, поскольку синергистическое взаимодействие не было доказано и не кажется вероятным.

В Великобритании почти все постоперационные эпидуральные режимы, инфузия или PCA, используют концентрации ниже 10 μg.ml-1. В таких случаях используемый опиат становится системно абсорбированным и производит несегментарную анальгезию. Этот факт должен использоваться в практике, и клиницисты должны знать, что такая низкая концентрация при эпидуральных режимах не вызывает существенной 'сегментарной анальгезии' преимущественно перед другими методами.

Так как текущая практика в Великобритании должна использовать постоперационные режимы с недостаточно высокими концентрациями опиатов, чтобы вызвать спинальную анальгезию, весь потенциал эпидуральных опиатов не осознается. Существует много свидетельств, доказывающих, что более высокие концентрации производят сегментарную анальгезию и что они могут использоваться клинически [11-24], и эти данные должны использоваться.

Исследования обязаны определять точную ценность или диапазон для 'пороговой концентрации' и устранять проблему синергизма с местными анестетиками. Кроме того, исследования необходимы, чтобы сравнить текущую низкую концентрацию системы PCEA, используемую в Великобритании с системами, использующими концентрации выше пороговой. Среди других проблем эти исследования должны установить степень, при которой более высокие концентрации производят улучшенную аналгезию и достаточно ли низок уровень побочных эффектов, чтобы обезопасить их применение.

Примечательно, что после более чем 20 лет использования, смысл решения относительно зоны действия эпидуральных опиатов начал появляться только недавно. Может быть верно, что определенные 'дыры' в литературе все еще остаются; однако, уже есть существенные свидетельства, чтобы гарантировать переоценку клинической практики и, определенно, использовать 'пороговую концентрацию', чтобы улучшить использование эпидуральных опиатов, для лечения постоперационной боли.

Список литературы

  1. Akerman B, Arwenstrom E, Post C. Local anaesthetics potentiate spinal morphine antinociception. Anesthesia and Analgesia 1988; 67: 943–8.
  2. Behar M, Magora F, Olshwang D, Davidson JT. Epidural morphine in treatment of pain. Lancet 1979; i: 527–9.
  3. Magora F, Olshwang D, Eimrei D et al. Observations on extradural morphine analgesia in various pain conditions. British Journal of Anaesthesia 1980; 52: 247–52.
  4. Raj PP. Pain Medicine: A Comprehensive Review, 1st edn. St. Louis , MO , USA : Mosby, 1996.
  5. Lubenow TR, Tanck EN, Hopkins EM, McCarthy RJ, Ivankovich AD. Comparison of patient-assisted epidural analgesia for postoperative patients. Regional Anesthesia 1994; 19: 206–11.
  6. Rosseel PMJ, Broek WGM, Boer EC, Prakash O. Epidural sufentanil for intraoperative and postoperative analgesia in thoracic surgery: a comparative study with intravenous sufentanil. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1988; 32: 193–8.
  7. Gourlay GK, Cherry DA, Cousins MJ. Cephalad migration of morphine in CSF following lumbar epidural administration in patients with cancer pain. Pain 1985; 23: 317–26.
  8. Gourlay GK, Murphy TM, Plummer JL, Kowalski AR, Cherry DA, Cousins MJ. Pharmacokinetics of fentanyl in lumbar and cervical CSF following lumbar epidural and intravenous administration. Pain 1989; 38: 253–9.
  9. Scott NB, Mogensen T, Bigler D, Lund C, Kehlet H. Continuous thorasic extradural 0.05% bupivacaine with or without morphine: Effect on quality of blockade, lung function and the surgical stress response. British Journal of Anaesthesia 1989; 62: 253–7.
  10. Mather EM, Cousins MJ. The site of action of epidural fentanyl. What can be learned by studying the difference between infusion and bolus administration? The importance of history, one hopes[Editorial]. Anesthesia and Analgesia 2003; 97: 1211–3.
  11. Ellis DJ, Millar WL, Reisner LS. A randomised double-blind comparison of epidural versus intravenous fentanyl infusion for analgesia after caesarean section. Anesthesiology 1990; 72: 981–6.
  12. Loper KA, Ready B, Downey M et al. Epidural and intravenous fentanyl infusions are clinically equivalent after knee surgery. Anesthesia and Analgesia 1990; 70: 72–5.
  13. Camu F, Debucquoy F. Alfentanil infusion for postoperative pain: a comparison of epidural and intravenous routes. Anesthesiology 1991; 75: 171–8.
  14. Glass PS, Estok P, Ginsberg B, Goldberg JS, Sladen RN. Use of patient-controlled analgesia to compare the efficacy of epidural to intravenous fentanyl administration. Anesthesia and Analgesia 1992; 74: 345–51.
  15. Sandler AN, Stringer D, Panos L et al. A randomised, double blind comparison of lumbar epidural and intravenous fentanyl infusions for postthoracotomy pain relief. Anesthesiology 1992; 77: 626–34.
  16. Guinard JP, Mavrocordatos P, Chiolero R, Carpenter RL. A randomised comparison of intravenous verses lumbar and thorasic epidural fentanyl for analgesia after thoracotomy. Anesthesiology 1992; 77: 1108–15.
  17. Chauvin M, Hongnat JM, Mourgeon E, Lebrault C, Bellenfant F, Alfonsi P. Equivalence of postoperative analgesia with patient-controlled intravenous or epidural alfentanil. Anesthesia and Analgesia 1993; 76: 1251–8.
  18. Miguel R, Barlow I, Morrell M et al. A prospective, randomised double-blind comparison of epidural and intravenous sufentanil infusions. Anesthesiology 1994; 81: 346–52.
  19. Guinard JP, Carpenter RL, Chassot PG. Epidural and intravenous fentanyl produce equivalent effects during major surgery. Anesthesiology 1995; 82: 377–82.
  20. Sinatra RS, Sevarino FB, Paige D. Patient-controlled analgesia with sufentanil. a comparison of two different modes of administration. Journal of Clinical Anesthesia 1996; 8: 123–9. Links
  21. Nieuwenhuyzen MC, Burm AGL, Vletter AA, Stienstra R, Kleef JW. Epidural vs intravenous infusion of alfentanil in the management of postoperative pain following laparotomies. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1996; 40: 1112–8.
  22. Nieuwenhuyzen MC, Stienstra R, Burm AGL et al. Alfentanil as an adjuvant to epidural bupivacaine in the management of postoperative pain after laparotomies: lack of evidence of spinal action. Anesthesia and Analgesia 1998; 86: 574–8.
  23. Menigaux C, Guignard B, Flectcher D, Sessler DI, Levron JC, Chauvin M. More epidural than intravenous sufentanil is required to produce comparable post-operative pain relief. Anesthesia and Analgesia 2001; 93: 472–6.
  24. Coda BA, Brown MC, Risler L, Sysjala K, Shen DD. Equivalent analgesia and side effects during epidural and pharmokinetically tailored intravenous infusion with matching plasma alfentanil concentration. Anesthesiology 1999; 90: 98–108.
  25. Justins DM, Francis D, Houlton PG, Reynolds F. A controlled trial of extradural fenatnyl in labour. British Journal of Anaesthesia 1982; 54: 409–14.
  26. Lomessy A, Magnin C, Viale JP, Motin J, Cohen R. Clinical advantages of fentanyl given epidurally for postoperative analgesia. Anesthesiology 1984; 61: 466–9.
  27. Vella LM, Willatts DG, Knott C, Lintin DJ, Justins DM, Reynolds F. Epidural fentanyl in labour: an evaluation of the systemic contribution to analgesia. Anaesthesia 1985; 40: 741–7.
  28. Salomaki TE, Laitinen JO, Nuutinen LS. A randomised double-blind comparison of epidural versus intravenous fentanyl infusion for analgesia after thoracotomy. Anesthesiology 1991; 75: 790–5.
  29. Inagaki Y, Mashimo T, Yoshiya I. Segmental analgesic effect and reduction of halothane MAV from epidural fentanyl in humans. Anesthesia and Analgesia 1992; 74: 1243–50.
  30. Geller E, Chrubasik J, Graf R, Chrubasik S, Schulte-Monting J. A randomised double-blind comparison of epidural sufentanil versus intravenous sufentanil or epidural fentanyl analgesia after major abdominal surgery. Anesthesia and Analgesia 1993; 76: 1243–50.
  31. Harukuni I, Yamaguchi H, Sato S, Naito H. The comparison of epidural fentanyl, epidural lidocaine, and intravenous fentanyl in patients undergoing gastrectomy. Anesthesia and Analgesia 1995; 81: 1169–74.
  32. D'Angelo R, Gerancher JC, Eisenach JC, Raphael BL. Epidural fentanyl produces labour analgesia by a spinal mechanism. Anesthesiology 1998; 88: 1519–23.
  33. Polley LS, Columb MO , Naughton NN. Effect of intravenous versus epidural fentanyl on the minimum local analgesic concentration of epidural bupivacaine in labour. Anesthesiology 2000; 93: 122–8.
  34. Cohen S, Pantuck CB, Amar D, Burley E, Pantuck EJ. The primary action of epidural fentanyl after caesarean delivery via a spinal mechanism. Anesthesia and Analgesia 2002; 94: 674–9.
  35. Coda BA, Brown MC, Schaffer R et al. Pharmacology of epidural fentanyl, alfentanil and sufenatil in volunteers. Anesthesiology 1994; 81: 1149–61.
  36. Liu SS, Gerancher JC, Bainton BG, Kopacz DJ, Carpenter RL. The effects of electrical stimulation at different frequencies on perception and pain in human volunteers. epidural versus intravenous administration of fentanyl. Anesthesia and Analgesia 1996; 82: 98–102.
  37. Ginoar Y, Riley ET, Angst MS. The site of action of epidural fentanyl in humans. The difference between infusion and bolus administration. Anesthesia and Analgesia 2003; 97: 1428–38.
  38. Yeung JC, Rudy TA. Sites of antinociception action of systemically injected morphine: involvement of supraspinal loci as revealed by intracerebroventricular injection of naloxone. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1980; 215: 626–32.
  39. Yeung JC, Rudy TA. Multiplicative interaction between narcotic agonisms expressed at spinal and supraspinal sites of antinociceptive action as revealed by concurrent intrathecal and intracerebroventricular injections of morphine. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1980; 215: 633–42.
  40. Benlabed M, Ecoffey C, Levron JC, Flaisler B, Gross JB. Analgesia and ventilatory response to CO2 following epidural sufentanil in children. Anesthesiology 1987; 67: 948–51. Links
  41. Cohen SE, Tan S, White PF. Sufentanil analgesia following caesarean section: epidural versus intravenous administration. Anesthesiology 1988; 68: 129–34.
  42. Hansdottir V, Woestenborghs R, Nordberg G. The cerebrospinal fluid and plasma pharmokinetics of sufentanil after thoracic or lumbar epidural administration. Anesthesia and Analgesia 1997; 85: 365–71.
  43. Grass JA, Sakima NT , Schmidt R et al. A randomised, double-blind, dose–response comparison of epidural fentanyl versus sufentanil analgesia after caesarean section. Anesthesia and Analgesia 1997; 85: 365–71.
  44. Hansdottir V, Bake B, Nordberg G. The analgesic efficacy and adverse effects of continuous epidural sufentanil and bupivacaine infusion after thoracotomy. Anesthesia and Analgesia 1996; 83: 394–400.
  45. Liu SS, Carpenter RL, Neal JM. Epidural anaesthesia and analgesia: their role in postoperative outcome. Anesthesiology 1995; 82: 1474–506.
  46. Kehlet H, Dahl JB. The value of 'multimodal' or 'balanced analgesia' in postoperative pain treatment. Anesthesia and Analgesia 1993; 11: 1048–56.
  47. Maves TJ, Gebhart GF. Antinociceptive synergy between intrathecal morphine and lidocaine during visceral and somatic nociception in the rat. Anesthesiology 1992; 76: 91–9.
  48. Penning JP, Yaksh TL. Interaction of intrathecal morphine with bupivacaine and lidocaine in the rat. Anesthesiology 1992; 77: 1186–200.
  49. Joris JL, Jacob EA, Sessler DI, Deleuse JJ, Kaba A, Lamy ML. Spinal mechanisms contribute to analgesia produced by epidural sufentanil combined with bupivacaine for postoperative analgesia. Anesthesia and Analgesia 2003; 97: 1446–51.

Anaesthesia Volume 61, Issue 7, Date: July 2006, Pages: 659-664