Фентанил и клонидин как дополнительные анальгетики к левобупивакаину при паравертебральной анальгезии в хирургии грудной клетки

C. L. Burlacu¹, H. P. Frizelle²,
D. C. Moriarty² and D. J. Buggy^2
1 Lecturer in Anaesthesia,
² Consultant Anaesthetist,
Department of Anaesthesia, Intensive Care and Pain Medicine,
Mater Misericordiae University Hospital, Eccles Street, Dublin 7, Ireland

Увеличивающаяся популярность паравертебральной анальгезии (ПВА) как эффективного метода интра - и послеоперационного лечения боли в хирургии грудной клетки [1] оправдывает большее количество исследований о комбинации местных анестетиков и анальгезирующих адьювантов. Традиционно, периневральная инфильтрация межреберных нервов связана с увеличенной и быстрой абсорбцией местного анестетика в большой круг кровообращения, приводя к высокой концентрацией в крови и возможности токсических осложнений [2]. О плазменной концентрация бупивакаина выше 9.27 μg.ml^-1, превышающей верхний предел безопасности для этого лекарственного средства, был сообщено Berrisford и коллегами [3] после продленной паравертебральной инфузии 0.5 % бупивакаина со скоростью 5-10 ml.h^-1 в течение 120 часов. Добавление анальгезирующих адьювантов, таких как фентанил и клонидин к местным анестетикам показали усиление качества и продолжительности сенсорных невральных блокад, уменьшение дозы местного анестетика и дополнительную анальгезию [4]. Следовательно, могут использоваться меньшие дозы местных анестетиков и не достигается уровень их токсичности в плазме. В сравнительном изучении анальгетического эффекта ПВА против грудной эпидуральной анальгезии после торакотомии, Bimston и коллеги [5] применяли фентанил 10 μg.ml^-1 в комбинации с 0.1 % бупивакаином при продленной паравертебральной инфузии со скоростью 5-15 мл.ч^-1 в течении 72 часов. Средние плазменные уровни бупивакаина достигали максимума в 1 μg.ml^-1 через 48 часов, а максимальная концентрация бупивакаина в венозной крови пациентов была нетоксичной - 2.1 μg.ml^-1. Существует небольшое количество систематических исследований об эффективности и толерантности добавления анальгезирующих адьювантов при паравертебральной анальгезии. Поэтому, цель нашего рандомизированного исследования - оценить клиническую эффективность и толерантность фентанила и клонидина в комбинации с низкими дозами левобупивакаина в продленной инфузионной паравертебральной анальгезии после операций в области грудной клетки.

Методы

После получения одобрения от ирландского комитета управления медициной, госпитального комитета по этике исследований и письменного согласия на основе полной информации, мы зарегистрировали случаи госпитализированных в стационар пациентов ASA I и перенесших операцию по поводу рака молочной железы. Типы операций: широкие иссечения (по крайней мере одного квадранта), мастэктомии и мастэктомии с пластикой, все они включали в себя подмышечную диссекцию. Пациенты не включались, если от ПВА отказывались или к ней были противопоказания (тяжелые дыхательные, сердечные или гемостазиологические расстройства; инфекция в месте инъекции), а также если у них было любое психиатрическое заболевание в активной фазе или аллергия к используемым средствам.

Все пациенты получали общую анестезию и были рандомизировано распределены машинно-генерируемым образом в одну из четырех групп:

• Группа L получила ПВА болюсом в 19 мл 0.25 % левобупивакаина и 1 мл физраствора перед хирургическим разрезом, сопровождаемым продленной паравертебральной инфузией 0.1 % левобупивакаина;
• Группа LF получила ПВА болюсом в 19 мл 0.25 % левобупивакаина и фентанил 50 μg (в объеме 1 мл) перед хирургическим разрезом, сопровождаемым продленной паравертебральной инфузией 0.05 % левобупивакаина с фентанилом 4 μg.ml^-1 ;
• Группа LC получила ПВА болюсом в 19 мл 0.25 % левобупивакаина с клонидином 150 μg (в объеме 1 мл) перед хирургическим разрезом, сопровождаемым продленной паравертебральной инфузией 0.05 % левобупивакаина с клонидином 3 μg.ml^-1 ;
• Группа С (контроль) получала общую анестезию без ПВА.

Все пациенты получали послеоперационно в/в контролируемую пациентом анальгезию (PCA) с использованием морфина 2 μg.ml^-1, болюс в 1 мл, время ожидания 6 мин.

После стандартного мониторинга и венозного доступа, пациенты рандомизированно распределенные для ПВА получали в/в мидазолам 2-4 мг для седации. Ипсилатеральный паравертебральный катетер устанавливался в стерильных условиях пациентам в боковом положении на грудном позвоночном уровне Th3, с использованием 18 G иглы Tuohy и методики потери сопротивления с физраствором в паравертебральное пространство [6]. После введения паравертебрального катетера 3 мл изучаемого раствора болюсно было введено как тест-доза, чтобы исключить интратекальное расположение. Оставшаяся доза 17 мл раствора вводилась болюсно через 5 мин. Общая анестезия индуцировалась в/в пропофолом 2-3 мг.кг^-1 . Проходимость дыхательных путей обеспечивалась применением ларингеальных масок или интубацией трахеи на усмотрение анестезиолога. Анестезия поддерживалась севофлюраном 1-3 об. % в смеси кислорода и закиси азота, при необходимости применялись мышечные релаксанты. Постоянная паравертебральная инфузия рандомизированной смеси была начата через 60 минут. Скорость инфузии была первоначально установлена в 0.15 мл.ч^-1 , 1 и отрегулирована согласно реакции на операцию до максимума 15 мл.ч^-1. Там где подозревалась не эффективная ПВА (определяющаяся как интраоперационное увеличение систолического артериального давления и учащение сердечных сокращений более чем на 20 % от исходного длительностью более 5 минут), было разрешено введение морфина по 1-2 мг повторными внутривенными болюсами, но только после гарантии того, что достигнута адекватная глубина анестезии и максимальная скорость паравертебральной инфузии. Паравертебральная инфузия продолжалась до 48-72 часов послеоперационно со скоростью 5-15 мл.ч^-1, согласно нашей рутинной клинической практике. Однако, данные исследования были собраны максимально в течение 24 часов после катетеризации.

Пациенты рандомизированно распределенные в группу С, получали только сбалансированную общую анестезию в/в фентанилом 1-2 μg.кг^-1 и пропофолом 2-3 мг.кг^-1 для индукции, с или без миорелаксантов для облегчения интубации трахеи. Анестезия была поддержана севофлюраном 1-3 % в кислороде и закиси азота и болюсами морфина по 1-2 мг в/в для анальгезии. Послеоперационно пациенты получали только в/в морфин в режиме PCA , как указано выше. Все пациенты получали интраоперационно диклофенак 75-100 мг и парацетамол 1000 мг, если не было противопоказаний. Эти препараты не применялись повторно в послеоперационном периоде. Дексаметазон 8 мг в/в вводился профилактически, если существовал умеренный риск послеоперационной тошноты и рвоты с добавлением 4 мг ондансентрона в/в, если риск оценивался как высокий.

Первостепенным критерием оценки был суммарный расход в/в морфина при PCA в течение 24 часов. Боль оценивалась при активном перемещении руки со стороны операции по визуально-аналоговой шкале в 10 баллов (ВАШ), через 2, 4, 8, 12 и 24 часов после операции. Все пациенты были проинструктированы до операции о применении в/в морфина при PCA и визуально-аналоговой шкале, где 0 = отсутствие боли, а 10 = максимально вообразимая боль. Пациенты с ПВА были проинструктированы об использовании в/в морфина при PCA только как устройство экстренной помощи для уменьшения умеренной и тяжелой боли, оцененной по ВАШ более чем в 3 балла. Второстепенными критериями результата были тошнота, рвота, зуд и удовлетворенность пациента, также по 10-балльной ВАШ. Другие регистрируемые данные – послеоперационная артериальная гипотензия и брадикардия, определяемые как систолическое давление ниже 90 мм рт.ст. и частота сердечных сокращений реже 50 уд.мин^-1 соответственно. Мы использовали шкалу оценки активности и седации ( OAA ? S ) [7] для оценки уровня послеоперационной активности, где 5 = пациент легко отвечает на обращенную к нему речь обычным голосом; 4 = дремлющий пациент, реагирующий на обычный тон голоса; 3 = дремлющий пациент, реагирующий на громкий тон голоса или повторное речевое возбуждение; 2 = дремлющий пациент, реагирующий на умеренное подталкивание или потрясывание; 1 = коматозный пациент.

Пациент и исследователь, собирающий данные, не знали о групповом распределении и составе смеси для ПВА. Использовать в паравертебральной инфузии плацебо у больных, отнесенных к группе С сочли неэтичным.

Достоверность этого исследования была вычислена проспективно из следующего: предыдущее исследование в хирургии грудной клетки показало, что средний 24-часовой расход морфина при PCA - 15 мг, с допустимым отклонением 8 мг [8, 9]. Паравертебральная анальгезия связана с 75%-ым снижением использования морфина при 24-часовой контролируемой пациентом анальгезии [10], то есть приблизительно 4 мг морфина. Была взята погрешность типа 1 в 0.05 и погрешность типа 2 в 0.1 (достоверность 90 %), тогда в каждую группу требовались n = 12 пациентам, чтобы продемонстрировать эту разницу. Если встречался отказ в работе ПВА, данные были проанализированы так, как будто режим ПВА работал (намерение обработать анализ). Статистический анализ был выполнен, используя SPSS v.11 для Windows (SPSS Inc , Chicago , IL). Данные были проверены для распространения. Непрерывные параметрические данные сравнивались с использованием ANOVA , в то время как интервал и непараметрические данные сравнивались с использованием критерия Kruskal - Wallis . Категорические переменные сравнивались с использованием анализа таблиц сопряженности признаков Chisquared , признанного адекватным. Был сделан повторный дисперсионный анализ критериев ( ANOVA ) в пределах групп и между сравниваемыми группами. Всюду использовались исправления Bonferroni . Адекватные результаты представлены как среднее значение ( SD ), медиана [вероятное расположение] или количество пациентов. Значение p <0.05 считалось статистически значимым.

Результаты

Пятьдесят три пациента были приняты для исследования. Один пациент был исключен из протокола из-за отклонений. Данные 52 пациентов были разложены, следующим образом: 13 пациентов в группе L , 13 пациентов в группе LF, 12 пациентов в группе LC и 14 пациентов в группе С. Характеристики пациентов были в основном сходны (Таблица 1).

Таблица 1. Характеристика пациентов.
Данные выражены как среднее значение ( SD ) или число.
Возраст выражен как среднее значение [амплитуда].

Все операции были выполнены одним хирургом. Распространение типов операций в четырех группах и их продолжительность приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Типы и продолжительность операций.
Разница в продолжительности операций не достигала статистического значения.

Средняя количество интраоперационного и послеоперационного левобупивакаина показано в Таблице 3. Сходное небольшое количество пациентов с ПВА в каждой группе требовали интраоперационного морфина, предположительно из-за неудачного блока (Таблица 3). Индивидуальная суммарная дозировка интраоперационного морфина также приведена в Таблице 3.

Таблица 3. Средние значения ( SD ) суммарной дозы левобупивакаина
интра- и послеоперационно (мг) в группах ПВА.
Кроме того, количество пациентов с ПВА (n),
получивших интраоперационно морфин и их индивидуальные дозы (мг).

Среднее значение ( SD ) интраоперационной дозы морфина в группе С была 11.9 (6.5) мг. Средний 24-часовой анальгетический расход морфина был значительно меньше в группах LF [7.9 (4.1) мг] и LC [5.9 (3.5) мг] против групп L [27.7 (8.6) мг] или C [21.7 (5.5) мг], p <0.01 (рис. 1).

Иллюстрация 1 Средний послеоперационный расход морфина за 24 часа PCA. Значения погрешности - SD. *Значительно понижаются у пациентов групп LF и LC по сравнению с пациентами групп L и C (p<0.01).

Пациенты в группе С испытывали значительно более сильную боль по шкале через 4 часа чем все остальные пациенты, получавшие ПВА (Таблица 4). Через 24 часа пациенты из группы С также испытывали значительно более сильную боль, чем пациенты группах LF и LC , но не пациенты из группы L (Таблица 4).

Таблица 4. Медианы [вероятное отклонение] послеоперационного подсчета
баллов выраженности боли через 2, 4, 8, 12 и 24 часа после операции

Разница в количестве баллов по ВАШ в других временных интервалах не была статистически значимой. Через 24 часа, пациенты из групп LF и C сообщали о среднем количестве баллов 2 по шкале учета тошноты, (возможная амплитуда [0-4]), которые были выше, чем у пациентов из групп L и LC (0 [0-1]) и (1 [0-1]), соответственно (p = 0.04). Значительно больше пациентов в группах LF (7/13), и C (7/14) рвало по сравнению с пациентами получавшими клонидин (0/12), p = 0.04. Соответственно восемь пациентов из группы LF и семь из группы C получали антиэметики по сравнению только с одним пациентом из группы LC ( p = 0.04). Одиннадцать пациентов из группы LC (91 %) испытывали эпизоды артериальной гипотензии через 24 часа по сравнению со всеми другими группами (то есть, три пациента из группы L, три из группы LF и четыре из группы C ), статистически значимая разница (p = 0.02). Систолическое давление в любом измеряемом временном интервале был значительно ниже у пациентов в группе LC, чем у пациентов в группе C, но не у других пациентов, получивших ПВА (Таблица 5).

Таблица 5. Средние значения (SD) систолического артериального (SAP)
через 2, 4, 8, 12 и 24 часа послеоперационно

Количество пациентов, испытывающих брадикардию (ЧСС <50 уд.мин^-1) в 24-часовом интервале был сходен: 1/13 в группе L , 1/13 в группе LF, 2/12 в группе LC и 0/14 в Группе С. Частота действия других побочных эффектов, таких как чрезмерный седативный эффект и зуд было также малым и статистически не значимым между группами. Отмечена критическая разница в среднем значении (SD) подсчета удовлетворенности пациентов паравертебральной анальгезией при использовании смесей левобупивакаина- клонидина и левобупивакаина- фентанила, то есть 9.8 (0.4) и 9.7 (0.4), соответственно, по сравнению с левобупивакаином, то есть 8.6 (1.7), p=0.04.

Обсуждение

Мы показали что добавочная анальгезия фентанилом или клонидином в комбинации с низкими дозами левобупивакаина при паравертебральной анальгезии имеет более высокую анальгетическую эффективность по сравнению с использованием только левобупивакаина при ПВА или морфина в/в режиме PCA для послеоперационного лечения боли. Кроме того, При использовании фентанила и клонидина появляется есть эффект экономии местного анестетика, так суммарная доза послеоперационно использованного левобупивакаина в группах LF и LC приближается к половине суммарной дозы местного анестетика, используемого в группе L. Как нам известно, левобупивакаин 0.05 % является самым низко концентрированным раствором, об использовании которого сообщалось при продленной ПВА. Несмотря на более низкий расход морфина, количество баллов по шкале оценки боли среди пациентов в группах левобупивакаина-фентанила и левобупивакаина-клонидина не было достоверно различным в любом временном интервале по сравнению с группой левобупивакаина. Это может быть связано с более высоким расходом морфина в группе получавших ПВА левобупивакаином, подобным наблюдаемому у больных, получавших только PCA в/в. Отсутствие эффективности 0.1 % левобупивакаина несколько удивительно. Высокая потребность в дополнительной послеоперационной анальгезии в группе пациентов, получавших 0.1 % левобупивакаин, не может быть приписана не работающей паравертебральной блокаде, потому что частота неудачных блоков, как определено в нашем протоколе, была сходной во всех группах. Наш предыдущий клинический случай ПВА с продленной инфузией рацемического 0.1 % бупивакаина продемонстрировал превосходную анальгезию в послеоперационном периоде у этой категории хирургических пациентов. Левобупивакаин был выбран из-за одинаковой эффективности при меньшей системной токсичности по сравнению с бупивакаином [11]. Однако, более свежие исследования минимальной концентрации местного анестетика ( MLAC ) предполагают, что левобупивакаин является менее мощным анестетиком, чем бупивакаин в точке динамической характеристики дозы ED 50 [12,13]. Очевидное объяснение состоит в том что менее мощного 0.1 % левобупивакаина до 15 мл.ч^-1 недостаточно для послеоперационной паравертебральной анальгезии после операций на грудной клетке.

Анальгетический эффект, продемонстрированный нами после назначения фентанила в комбинации с раствором левобупивакаина при ПВА, мог быть связан как с локальным эффектом, так и с системной абсорбцией. Экспериментальные исследования продемонстрировали существование периферических опиоидных рецепторов в магистральных приводящих нейронах и периферических чувствительных нервах [14]. Было также подтверждено действие опиоидов, сходное с действием местных анестетиков [15]. Клиническое исследование, выполненное Nishikawa и коллегами [16] поддерживает гипотезу, что некоторый локальный молекулярный механизм в периферических нервах может быть ответственным за увеличенную продолжительность и качество местноанестезирующей блокады и боль заметно лучше контролируется после добавления опиоидов. При комбинации с лидокаином во время блока подмышечного плечевого сплетения в вышеупомянутом исследовании, фентанил увеличивал мощность и продолжительность, этот эффект не проявлялся, когда фентанил вводился внутривенно, или когда к местному анестетику добавляли плацебо [16]. Напротив, Bimston и коллеги [5] продемонстрировали прогрессирующую кумуляцию фентанила в плазме после продленной паравертебральной инфузии 0.1 % бупивакаина с фентанилом 10 μg.мл^-1, превышающую в любом измеряемом временном интервале минимальную эффективную концентрацию фентанила 0.63 ( SD 0.25) μg.мл^-1, которая представляет концентрацию в крови, ниже которой

пациенты будут просить дополнительную аналгезию к PCA в послеоперационном периоде [17]. Вместе с зарегистрированной высокой частотой побочных эффектов действия опиоидов, исследование предполагает системный, а не локальный, эффект действия фентанила из-за вторичной абсорбции в кровоток. При концентрации фентанила только 4 μg.мл^-1, наши пациенты также испытывали системные побочные эффекты, то есть их более часто рвало и они получали антиэметики чаще, чем пациенты получающие клонидин. Частота возникновения зуда также была более высокой у пациентов, получающих опиоид, но различие не достигало статистического значения. Некоторые клинические исследования также показали, что клонидин, добавленный к местным анестетикам при блоках плечевого сплетения [18] и межреберных нервов [19], продлевает продолжительность и качество анестезии и анальгезии. Эти эффекты не были отмечены, когда клонидин вводился системно и поэтому они, очевидно, относятся к эффекту локального подавления нейронной передачи [18, 19]. Хотя альфа-2 рецепторы были выделены в периферических нервах крыс [20], вероятно, что включаются другие механизмы [21]. Например, в экспериментальных исследованиях клонидин производит ингибирование потенциала действия в периферических нервах с некоторым предпочтением C - и A -дельта волокон, и в малых дозах усиливают блокаду проводимости нерва в комбинации с местными анестетиками [22]. Кроме того, дополнительный сосудосуживающий эффект клонидина, уменьшающий сосудистую абсорбцию местного анестетика из места периферической инъекции также был продемонстрирован [23]. Видимые анальгетические эффекты клонидина при периферическом применении могут быть как результатом системной абсорбции, так и действия в нескольких основных цепях мозга, включенных в анальгезию [24]. Было продемонстрировано, что системное назначение клонидина до операции продлевало аналгезию нейроаксиальных блоков, очевидно, из-за его эффектов на центральную нервную систему [25].

При применении доз, используемых в этом исследовании мы столкнулись с некоторыми системными побочными эффектами. Почти все пациенты (11/12, 91 %) испытывали эпизоды артериальной гипотензии. Количество баллов при субъективной оценке седативного эффекта ( OAA/S ) были сходны в изучаемых временных интервалах, но некоторые пациенты сообщали об усилении сонливости. Наконец, и фентанил и клонидин при паравертебральной анальгезия могут действовать через спинальные механизмы вторичной абсорбции этих препаратов в смежное эпидуральное пространство. Purcell - Jones и коллеги [26], используя рентгеноконтрастный раствор в комбинации с местным анестетиком при паравертебральном блоке, продемонстрировали эпидуральное просачивание в 70 % случаев. В клинической практике невозможно оценить степень этого проникновения.

У нашего исследования есть несколько ограничений. Хотя оно было двойным слепым относительно состава вводимой паравертебрально смеси, больным в группе С не проводилась паравертебральная катетеризация. Поэтому интерпретация подсчета баллов оценки боли пациентами должна проводиться с осторожностью. Однако, мы считали неэтичной катетеризацию паравертебрального пространства для введения плацебо в контрольной группе пациентов.

В заключение исследования можно отметить, что вводимые паравертебрально фентанил и клонидин в комбинации с разведенным левобупивакаином (0.05 %) являются эффективными анальгезирующими средствами, их применение сопровождается значительным снижением расхода дополнительного послеоперационного морфина. В используемых дозах, добавление фентанила связано с тошнотой и рвотой, а клонидина - с артериальной гипотензией. Дальнейшие работы обязана определить самую низкие эффективные дозы фентанила или клонидина в ПВА, которые не связаны с типичными системными побочными эффектами. Изолированное введение только 0.1% левобупивакаина неэффективно для послеоперационной паравертебральной анальгезия после операций в области грудной клетки.

References

1. Karmakar MK. Thoracic paravertebral block. Anesthesiology 2001; 95: 771–80.
2. Tucker GT, Moore DC , Bridenbaugh PO , Bridenbaugh LD, Thompson GE. Systemic absorption of mepivacaine in commonly used regional block procedures. Anesthesiology 1972; 37: 277–87.
3. Berrisford RG, Sabanathan S, Mearns AJ, Clarke BJ, Hamdi A. Plasma concentrations of bupivacaine and its enantiomers during continuous extrapleural intercostal nerve block. British Journal of Anaesthesia 1993; 70: 201–4.
4. Liu SS, Salinas FV. Continuous plexus and peripheral nerve blocks for postoperative analgesia. Anesthesia and Analgesia 2003; 96: 263–72.
5. Bimston DN, McGee JP, Liptay MJ, Fry WA. Continuous paravertebral extrapleural infusion for post-thoracotomy pain management. Surgery 1999; 126: 650–7.
6. Eason MJ, Wyatt R. Paravertebral thoracic block –a reappraisal. Anaesthesia 1979; 34: 638–42.
7. Chernik DA, Gillings D, Laine H, et al. Validity and reliability of the Observer's Assessment of Alertness ? SedationScale: study with intravenous midazolam. Journal of Clinical Psychopharmacology 1990; 10: 244–51.
8. Adam F, Libier M, Oszustowicz T, Lefebvre D, Beal J, Meynadier J. Preoperative small-dose ketamine has no preemptive analgesic effect in patients undergoing total mastectomy. Anesthesia and Analgesia 1999; 89: 444–7.
9. Kampe S, Warm M, Kaufmann J, Hundegger S, Mellinghoff H, Kiencke P. Clinical efficacy of controlled-release oxycodone 20 mg administered on a 12-h dosing schedule on the management of postoperative pain after breast surgery for cancer. Current Medical Research and Opinion 2004; 20: 199–202.
10. Klein SM, Bergh A, Steele SM, Georgiade GS, Greengrass RA. Thoracic paravertebral block for breast surgery. Anesthesia and Analgesia 2000; 90: 1402–5.
11. Gristwood RW, Greaves JL. Levobupivacaine: a new safer long acting local anaesthetic agent. Expert Opinion on Investigational Drugs 1999; 8: 861–76.
12. Polley LS, Columb MO , Naughton NN, Wagner DS, van de Ven CJM. Relative analgesic potencies of ropivacaine and bupivacaine for epidural analgesia in labour. Anesthesiology 1999; 90: 944–50.
13. Polley LS, Columb MO, Naughton NN, Wagner DS, van de Ven CJM, Goralski KH. Relative analgesic potenciesof levobupivacaine and ropivacaine for epidural analgesia in labour. Anesthesiology 2003; 99: 1354–8.
14. Stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids. New England Journal of Medicine 1995; 332: 1685–90.
15. Gissen AJ, Gugino LD, Datta S, Miller J, Covino BG. Effects of fentanyl and sufentanil on peripheral mammalian nerves. Anesthesia and Analgesia 1987; 66: 1272–6.
16. Nishikawa K, Kanaya N, Nakayama M, Igarashi M, Tsunoda K, Namiki A. Fentanyl improves analgesia but prolongs the onset of axillary brachial plexus block by peripheral mechanism. Anesthesia and Analgesia 2000; 91: 384–7.
17. Gourley GK, Kowalski SR, Plummer JL, Cousins MJ, Armstrong PJ. Fentanyl blood concentration-analgesic response relationship in the treatment of postoperative pain. Anesthesia and Analgesia 1988; 67: 329–37.
18. Singelyn FJ, Dangoisse M, Bartholomee S, Gouverneur JM. Adding clonidine to mepivacaine prolongs the duration of anesthesia and analgesia after axillary brachial plexus block. Regional Anesthesia 1992; 17: 148–50.
19. Tschernko E, Klepetko H, Gruber E, et al. Clonidine added to the anesthetic solution enhances analgesia and improves oxygenation after intercostal nerve block for thoracotomy. Anesthesia and Analgesia 1998; 87: 107–11.
20. Khasar SG, Green PG, Chou B, Levine JD. Peripheral nociceptive effects of alpha 2-adrenergic receptor agonist in the rat. Neuroscience 1995; 66: 427–32.
21. Eisenach JC, De Kock M, Klimscha W. Alpha (2)-adrenergic agonists for regional anesthesia: a clinical review of clonidine. Anesthesiology 1996; 85: 655–74.
22. Gaumann DM, Brunet PC, Jirounek P. Clonidine enhances the effects of lidocaine on C-fiber action potential. Anesthesia and Analgesia 1992; 74: 719–25.
23. Gaumann D, Forster A, Griessen M, Habre W, Poinsot O, Della Santa D. Comparison between clonidine and epinephrine admixture to lidocaine in brachial plexus block. Anesthesia and Analgesia 1992; 75: 69–74.
24. Unnerstall JR, Kopajtic TA, Kuhar MJ. Distribution of alpha 2 agonist binding sites in the rat and human central nervous system. analysis of some functional, anatomic correlates of the pharmacologic effects of clonidine and related adrenergic agents. Brain Research 1984; 319: 69–101.
25. Liu S, Chiu AA, Neal JM, Carpenter RL, Bainton BG, Gerancher JC. Oral clonidine prolongs lidocaine spinal anesthesia in human volunteers. Anesthesiology 1995; 82: 1353–9.
26. Purcell-Jones C, Pither CE, Justins DM. Paravertebral somatic nerve block: a clinical, radiographic, and computed tomographic study in chronic pain patients. Anesthesia and Analgesia 1989; 68: 32–9.

Anaesthesia, 2006, 61, pages 932–937