Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении послеоперационной боли

О.И.Карпов
Санкт-Петербургский государственный
медицинский университет им.акад.И.П.Павлова

Международная ассоциация по изучению боли определяет ее как «неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или описываемое на основе такого повреждения». Иными словами, боль это то, что пациент сообщает о своих страданиях. Вместе с тем, следует понимать, что ощущение боли формируется в результате чрезвычайно сложного взаимодействия нейрофизиологических, нейрохимических и психофизиологических процессов, которые, в свою очередь, могут существенно модифицироваться внешними факторами.

Благодаря мультидисциплинарным исследованиям получены данные о роли нервных окончаний в восприятии повреждающих стимулов, выявлена отчетливая связь между волокнами периферических нервов и ощущениями боли, выделены нейромедиаторы, опосредующие болевые реакции. Полученные данные легли в основу ряда классификаций боли. По временным параметрам выделяют острую и хроническую боль. Острая боль – это впервые возникшее ощущение, связанное с вызвавшим ее повреждением, как правило, являющееся симптомом какого-либо заболевания или травмы, в том числе операционной. Хроническая боль длительно сохраняется даже после устранения ее причины, отражение «сбоя» в функционировании систем ноцицептивной регуляции. Хроническая боль, в отличие от острой, является самостоятельным заболеванием, как правило, не имеет защитной функции и наиболее резистентна к терапии.

В клинической практике чаще применяется этиологическая классификация, позволяющая акцентировать внимание на непосредственных причинах, вызвавших боль, например: послеоперационная боль, онкологические боли, боли при артритах и т.д.

Существующие методы лечения боли можно подразделить на медикаментозные и немедикаментозные. Фармакотерапия болевого синдрома разнообразна и включает в себя следующие основные фармакологические группы [1]:

• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (чаще используются при амбулаторных хирургических операциях);
• опиатные (наркотические) анальгетики (лечение послеоперационных болей в стационаре);
• местные анестетики (амбулатория или стационар);
• общие анестетики (средства для наркоза) (стационарное левчение).

В конкретных клинических ситуациях, преимущественно при хронической боли, применяются так называемые вспомогательные средства (антагонисты NMDA– рецепторов, психотропные препараты разных групп – нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, кортикостероиды и некоторые другие). Многообразие средств борьбы с болевыми синдромами отражает отсутствие универсальной группы лекарственных препаратов (за исключением опиатных анальгетиков и общих анестетиков, которые по понятным причинам имеют ограниченное применение). Поэтому выбор болеутоляющего средства требует индивидуального подхода, учитывающего предпочтения пациента, но в первую очередь – научнообоснованное мнение врача. Это мнение, в свою очередь, должно основываться на требованиях, предъявляемых к «идеальному» болеутоляющему средству [2]:

• наличие различных лекарственных форм;
• быстрое создание пиковых концентраций в плазме крови;
• относительно короткий период полуэлиминации из плазмы крови (предупреждение кумуляции) и вместе с тем достаточно продолжительное действие;
• минимальный спектр побочных эффектов при эпизодическом и повторном приемах;
• отсутствие медицинских и социальных ограничений к широкому применению.

Анальгетические свойства НПВП объясняются сочетанием периферического и центрального компонентов действия. Центральный эффект, особенно выраженный у парацетамола, обусловлен их непосредственным влиянием на синтез простагландинов в головном и спинном мозге. Периферическое действие связано, в основном, с влиянием на циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты. Они угнетают синтез простагландинов в периферических тканях, уменьшая боль при их повреждении или воспалении [3].

Существуют две формы циклооксигеназы (ЦОГ) – конституциональная (ЦОГ-1), в результате деятельности которой образуются «гомеостатические» простагландины (I2, Е2, тромбоксан А2), и индуцированная (ЦОГ-2), появляющаяся только при воспалении и также контролирующая синтез простагландинов, но «провоспалительных». Активность отдельных представителей НПВП в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 различна, причем специфичность к ЦОГ зависит от концентрации препарата в рецепторных зонах и в определенном диапазоне может вариировать. Примечательно также, что угнетение ЦОГ-1 быстрое и необратимое, а торможение ЦОГ-2 формируется в течение 15-20 мин и приобретает необратимый характер.

Ингибированием ЦОГ-2 объясняется противовоспалительный эффект препаратов, в то время как при блокаде ЦОГ-1 возникает их побочное действие и в первую очередь – «НПВП-гастропатия». Полезные свойства гомеостатических простагландинов:

• сохранение кровотока желудка, обеспечение его функции и репаративных процессов;
• стабилизация и увеличение толщины слизистого барьера, защищающего желудок от агрессивных воздействий;
• стимуляция секреции бикарбонатов за счет активации натриевого насоса слизистой желудка, что способствует нейтрализации ионов водорода и предупреждает их обратную диффузию;
• стабилизация микроциркуляции в слизистой оболочке желудка;
• ингибирование секреции соляной кислоты;
• стимуляция ростковых факторов эпителия слизистой оболочки желудка;
• стабилизация почечной гемодинамики за счет регулирования почечного кровотока.

В настоящее время НПВП подразделяются на три группы в зависимости от их специфичности к ЦОГ и преимущественного места действия (табл. 1).

Таблица 1
Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов

Следует отметить, что парацетамол (ацетаминофен) и ацетилсалициловая кислота (аспирин) хотя и оказывают анальгетическое и жаропонижающее действие, не могут быть широко использованы в послеоперационном периоде, поскольку в терапевтических дозах мало активны в периферических тканях. Определенные перспективы появились в связи с внедрением в клиническую практику комбинации парацетамола с трамадолом (Залдиар). Препарат начинает действовать в течение 10-15 минут после приема и продолжительность действия не менее 6 ч.

Сравнительная клинико-фармакологическая характеристика наиболее распространенных НПВП представлена в таблице 2.

Таблица 2
Сравнительная характеристика наиболее клинически значимых НПВП для приема внутрь

Как болеутоляющие средства неспецифические НПВП показаны:

• легкая (дискомфорт) или умеренная боль при воспалении или повреждении тканей (артриты, включая подагру, травмы и пр.);
• послеоперационная боль;
• головная боль;
• зубная боль;
• боли в горле при инфекциях дыхательных путей;
• периодические боли у женщин (дисменорея);
• печеночная и почечная колики.

Наиболее широкие возможности для применения имеют НПВП, выпускающиеся в энтеральной и парентеральной лекарственных формах – диклофенак, кетопрофен, кеторолак. Кеторолак (наиболее часто используется под названием Кеторол) заметно выделяется в группе НПВП. Его анальгетический эффект сопоставим с опиоидами. Именно кеторолак показан при послеоперационном болевом синдроме, при почечной колике, при метастатических болях в онкологии. В послеоперационном периоде введение препарата целесообразно начинать как можно раньше на фоне еще слабой боли («упреждающая» анальгезия), т.к. противоболевая терапия на
«пике интенсивности» требует более
высоких доз анальгетиков [4].

Потенциально все неспецифические НПВП могут вызвать гастропатию. Причем повреждения слизистой желудка возникают уже через несколько минут, а определяемые эндоскопически гастродуоденальные субэпителиальные кровоизлияния и эрозии – через несколько часов после приема препаратов. Вероятность возникновения и тяжесть гастро-интестинальных осложнений НПВП в значительной степени зависит от факторов риска (табл. 3).

Таблица 3.
Факторы риска желудочно-кишечных осложнений при использовании НПВП

Все вышеназванные факторы риска не следует рассматривать в качестве абсолютных или относительных противопоказаний при выборе НПВП, хотя, конечно, язвенная болезнь желудка, особенно осложненная и у лиц пожилого возраста, может являться таковым даже для кратковременного купирования боли при назначении НПВП. При хронической застойной сердечной недостаточности и заболевании почек НПВП вызывают задержку жидкости.

Вообще же следует четко различать реальную и хорошо изученную опасность применения НПВП для лечения лихорадки и воспалительных процессов (курсовое, периодически повторяющееся применение), и однократного купирования боли, в том числе, в амбулаторных условиях. Их «анальгетические» дозы ниже, чем «противовоспалительные» и, безусловно, менее опасны для пациента.

Профиль безопасности у ингибиторов ЦОГ-2 выше, чем у неспецифических НПВП – они реже вызывают гастропатии и поражения почек. Основные параметры препаратов, ориентированных на ЦОГ-2, представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Сравнительная характеристика НПВП, ориентированных на ЦОГ-2

Как болеутоляющие средства специфические ЦОГ-2 НПВП показаны [5]:

• – при переводе больных в послеоперационном периоде (амбулаторные операции) с кеторолака, вводимого парентерально, на поддерживающее аналгетическое лечение, особенно у пациентов с высоким риском желудочно-кишечных осложнений, лиц пожилого возраста;
• при неэффективности “обычных”
  НПВП.

Первоначальное мнение о том, что, имея преимущества по переносимости, по анальгетическому эффекту
специфические ЦОГ-2 препараты могут уступать неселективным ингибиторам ЦОГ, не подтверждается [6]. Напомним, что при развитии болевого синдрома наблюдается гиперпродукция ЦОГ-2, индуцирующая все звенья прохождения болевого стимула – локальный, спинальный и супраспинальный. Поэтому неудивительно, что специфические НПВП обладают отчетливой анальгетической активностью. Исследования болеутоляющих свойств специфических ЦОГ-2 НПВП продолжаются. Но уже не вызывает сомнений их более высокий профиль гастро-интестинальной безопасности у разных категорий пациентов, их улучшенные фармакокинетические характеристики (например, биодоступность свыше 90%) и удобный режим дозирования (в большинстве случаев – 1 раз в сутки).

При использовании селективных НПВС риск поражения слизистой желудка и кишечника существенно меньше. Хорошо изучен нимесулид (Найз), фармакоэпидемиологические наблюдения за которым, свидетельствуют о его неоспоримых преимуществах по безопасности перед неселективными НПВП. Его высокая селективность в отношении ЦОГ-2 по сравнению с другими препаратами была подтверждена при использовании различных методов in vitro и in vivo [7]. По данным экспериментальных исследований, основной особенностью препарата является сочетание высокой противовоспалительной активности с умеренным влиянием на синтез простагландинов, что обусловливает высокий терапевтический индекс нимесулида. (табл. 5).

Таблица 5.
Безопасность нимесулида в сравнении с другими НПВП.

Нимесулид в стандартных дозах, в отличие от индометацина, не влияет на агрегацию тромбоцитов (что важно в послеоперационном периоде), почечный кровоток даже у больных с нарушением функции почек. В целом частота почечных побочных эффектов на фоне лечения нимесулидом ниже, чем при лечении пироксикамом.

На этом фоне вызывает удивление сохраняющаяся в нашей стране практика предпочтения врачами метамизола (анальгина) и комбинированных анальгетиков на его основе. Естественно, что предпочтение профессионалов решающим образом сказывается и на психологии пациентов. Между тем, негативное заключение экспертов ВОЗ об анальгине давно известно, и основано оно на данных о потенциальной миело-, гепато– и нефротоксичности пиразолоновых производных, даже при их кратковременном применении. Недаром на начало 2003 г. различного рода запреты и ограничения на метамизолсодержащие препараты действовали в 40 странах.

Доказательствами высокой безопасности применения Найза в качестве аналгетического и противовоспалительного средства являются результаты исследования у больных, имеющих гастропатии (язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический гастрит, бульбит и др.). Исследование проведено у 60 больных, Найз применялся в дозе 200 мг в сутки в течение нескольких недель. Купирование болевого синдрома достигнуто у 85% больных, переносимость препарата оценена как отличная у 83% больных. Ни в одном случае не зарегистрировано тяжелых побочных явлений или обострения хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта.

При моделировании стоимостных аспектов лечения Найзом и другими НПВП при аналогичных ситуациях, установлено, что за счет более высокого числа НПВП-гастропатий и связанного с этим дополнительного расходования средств, стоимость лечения пироксикамом в среднем в 1,8 раза выше, а диклофенаком – в 3,5 раза выше, чем Найзом.

Выраженное противовоспалительное и аналгетическое действие нимесулида продемонстрировано в различных возрастных группах – у молодых лиц и у пациентов старших возрастных групп. При этом анальгетическое действие развивается исключительно быстро (по данным визуальноаналоговой шкалы и инструментальных методов диагностики).

НПВП как болеутоляющие средства лишь эпизодически применяются на предоперационном и интраоперационном этапах анестезиологического пособия, но имеют большое значение в обеспечении адекватного послеоперационного периода. Понятно, что оптимальная послеоперационная анальгезия необходима не только из гуманных соображений, но и с целью снижения осложнений хирургической агрессии, скорейшего восстановления пациента, сокращения срока его госпитализации. Выбор анальгетиков и их дозировок зависит от многих факторов, прежде всего характера произведенного вмешательства, состояния и психологических особенностей пациента.

После травматичных операций, сопровождающихся интенсивным болевым синдромом, нередко приходится прибегать к парентеральному назначению опиатных анальгетиков. Однако их применение более 2-3 суток после операции чревато формированием лекарственной зависимости, кроме того, они могут ограничивать двигательную активность пациента, вызывать депрессию дыхания, задержку мочи, тошноту и рвоту. В связи с этим необходим своевременный переход на НПВП (или сразу применение НПВП в комбинации с опиатным препаратом для уменьшения дозы последнего).

В то же время, НПВП являются препаратами выбора с первого дня после операций, в том числе проводимых амбулаторно (в «стационаре одного дня») и стационаре. Важно, чтобы помимо болеутоляющего эффекта, они оказывали бы отчетливое противовоспалительное действие. В этом плане одним из рекомендуемых в послеоперационном периоде НПВП является кетопрофен (внутримышечно по 100 мг, до суточной дозы не более 300 мг).

Более гибкий и отчетливый контроль боли достигается с помощью внутривенного или внутримышечного введения кеторолака (Кеторол) по 15-30 мг каждые (через) 4-6 ч, до суточной дозы 90 мг (иногда вводят до 120 мг). Этот препарат считается эталонным из всех НПВП по выраженности создаваемой аналгезии. Аналгетическое действие кеторолака в дозе 30 мг сопоставимо с 12 мг морфина, при этом нежелательных эффектов, свойственных опиатам – угнетения дыхания, тошноты, рвоты, задержки мочеиспускания – не возникает. У пожилых рекомендуются более низкие дозы. Достоверное снижение интенсивности болевого синдрома отмечается к 30 мин после введения. При болях средней интенсивности эффективность препарата достигает 90%, и даже при выраженной послеоперационной боли – 75%. Кеторол хорошо сочетается с опиатными анальгетиками и при их совместном применении выражен опиоид-сберегающий эффект: возможно уменьшить дозы опиатов и опиоидов на 50%. Это не столько имеет экономическую подоплеку, сколько направлено прежде всего на уменьшение нежелательных эффектов наркотических средств и предупреждает формирование патологического привыкания и пристрастия (наркомании). Во избежание осложнений, кеторолак нежелательно назначать более 5 суток. С целью «упреждающей» анальгезии кеторолак (30-60 мг) включается в схему премедикации и вводится вместе с ее другими компонентами за час до операции.

Кеторолак считается базовым средством для купирования болей, возникающих в оперативной стоматологии. В амбулаторных условиях после экстирпации зуба его чаще назначают внутрь в дозе 10-20 мг. Повторные приемы осуществляют в этой же дозе при сохраняющихся болях. Реже его вводят внутримышечно в дозе 30 мг. При приеме внутрь хорошо всасывается, бидоступность 80-100%, а максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови (0,7-1,1 мкг/мл) достигается через 40 мин после приема натощак дозы 10 мг. Временная характеристика развивающегося эффекта позволяет «подхватить» угасающий эффект местного анестетика, введенного непосредственного перед удалением зуба. Если больной пришел на экстирпацию, предварительно поев, следует учесть, что богатая жирами пища снижает Cmax и задерживает ее достижение на 1 ч. Кеторолак связывается с белками плазмы крови на 99% и при гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови может увеличиваться. Абсорбция при внутримышечном введении – полная и быстрая, начало эффекта – в течение 15 минут, время достижения равновесной концентрации (а, следовательно, стабильного анальгетического эффекта) при парентеральном и пероральном введении одинаково – 24 ч при назначении 4 раза в сутки.

В целом анальгетическая активность различных лекарственных форм кеторолака оценивается как выраженная. Он превосходит другие НПВП по анальгетическому действию. Так, сопоставление анальгетической и противовоспалительной активности демонстрирует при практически равной между собой, но меньшей, чем у кеторолака, анальгезии, у разных препаратов наличие выраженного противовоспалительного действия у ибупрофена и нимесулида, но не у парацетамола, спектр действия которого смещен в сторону анальгетического и жаропонижающего эффектов. Поэтому при болях после операции предпочтительнее после купирования острого болевого синдрома кеторолаком назначение нимесулида (безопаснее с точки зрения возможных поражений желудка). С другой стороны, при кратковременных послеоперационных болях, как правило, достаточно одного кеторолака, назначаемого непродолжительное время.

Кеторолак эффективен и для лечения послеоперационной боли у пациентов, перенесших тяжелые, травматичные операции. Так, имеются убедительные доказательства, полученные в сравнительных исследованиях, обезболивающего действия препарата после операций на сердце у детей, после кесарева сечения, миомэктомии, ортопедических операций. В последнем случае оправдано после купирования острых болей перевести больного на прием НПВП внутрь. Очевидной связкой является – кеторолак – нимесулид, поскольку планируется длительный прием и необходимо назначение препарата с наименьшим риском развития гастропатии.

Важно соблюдать особую осторожность при назначении НПВП пациентам с геморрагическим диатезом, язвенной болезнью, аспириновой астмой, а также при диарее, нарушении функции почек, гиповолемии. Риск развития почечной недостаточности возрастает при одновременном применении НПВП с ингибиторами АПФ и диуретиками.

В ряде клинических ситуаций, при которых имеется повреждение или дисфункция периферической и/или центральной нервной систем (невралгия тройничного нерва, постгерпетическая невралгия, повреждение плечевого сплетения, фантомные боли после ампутации) предложено много фармакологических методик лечения. Однако нередко неэффективными могут оказаться не только НПВП, но и опиатные анальгетики. Тем не менее, рекомендуется начинать «пробную» противоболевую терапию с энтерального приема тех же препаратов, что и при костно-мышечной боли – ибупрофен либо другой НПВП в полных суточных дозах, у пожилых – предпочтительнее специфические ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид).

У некоторых пациентов этого может быть достаточно, и у них целесообразно продолжить такое лечение в течение нескольких дней до купирования максимальных проявлений боли. В большинстве же случаев возникает необходимость использования НПВП вместе со вспомогательными средствами в малых дозах, прежде всего трициклическими антидепрессантами (амитриптилин и другие) и противоэпилептическими средствами (карбамазепин и другие).

Считается, что антидепрессанты облегчают боль не только за счет влияния на настроение пациента, но и за счет собственного адрено– и серотонинопозитивных эффектов. «Болеутоляющее» действие противоэпилептических препаратов объясняется уменьшением возбудимости супра– и сегментарных нейронов, усилением тормозного влияния ГАМК-ергической системы. Для потенцирования эффекта допускается комбинирование препаратов этих двух групп, что неизбежно ухудшает переносимость лечения. При отсутствии эффекта рекомендуется переход к вспомогательным препаратам «второго ряда» – кетамину, клофелину. В итоге нередко приходится прибегать и к опиатным анальгетикам.

Таким образом, современные НПВП позволяют обеспечить активную анальгезию как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде при проведении амбулаторных хирургических операций. Средствами выбора следует считать инъекционные формы кеторолака (Кеторол) с последующим переходом на применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 – нимесулида (Найз).

Литература:

1. 1. Reuben S.S. Preventing the development of complex regional pain syndrome after surgery // Anesthesiology. – 2004. – Vol.101. – No.5. – P.1215-1224.
2. Grond S., Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol // Clin. Pharmacokinet. – 2004. – Vol.43. – No.13. – P.879-923.
3. Stephens J.M., Pashos C.L., Haider S., Wong J.M. Making progress in the management of postoperative pain: a review of the cyclooxygenase 2-specific inhibitors // Pharmacotherapy. – 2004. – Vol.24. – No.12. – P.1714-1731.
4. 4. Brown A.K, Christo P.J., Wu C.L. Strategies for postoperative pain
   management // Best. Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. – 2004.– Vol.18. –
   No.4. – P.703-717.
5. Gunes Y., Isik G. Cyclooxygenase-2 inhibitors in postoperative pain management // Agri. – 2004. – Vol.16. – No.3. – P.7-16.
6. Levin M. Changing the face of pain management. Mechanism-based treatment most likely to succeed // Postgrad. Med. – 2004. – Vol.116. – No.3. – P.45-48.
7. Ceschel G., Maffei P., Dragani M.C. A factor analysis for complex systems containing nimesulide // J. Pharm. Sci. – 2005. – Vol.94. – No.3. – P.639-650.

По материалам журнала «Стационарозамещающие технологии» №1 (17) март 2005 (Амбулаторная хирургия)