Проект генома человека может произвести революционный переворот в понимании многих заболеваний сердечнососудистой системы (ССС) и в сфере лекарственных препаратов, которые мы используем для лечения данной патологии. Почему существует различная тяжесть заболеваний? Что приводит к прогрессированию болезни у одних, а у других нет? На чем основывается разница в ответе организма на проводимую терапию? Вскоре проект генома человека поможет ответить нам на эти вопросы, при лечении патологии ССС от гипертонии до застойной сердечной недостаточности.

Чем больше мы узнаем о геноме человека, тем больше мы понимаем, что и превалирование определенных заболеваний, и индивидуальное их проявление у каждого человека определяется полиморфизмом одного нуклеотида ( SNP – ПОН). ПОН – это единичные изменения нуклеотида в структуре ДНК, которые отличаются от «общей» частоты и возникают более чем на 1% в популяции. ПОН могут возникать внутри генов и в несписываемых участков между генов. ПОН внутри гена, который кодирует множество аминокислот, называются несинонимичными. Разница в содержании белка, которая образуется вследствие несинонимичных ПОН, могут влиять на физиологические функции организма. Также они могут нести риск развития заболеваний или влиять на действие лекарственных препаратов.

Гаплотип – это набор ПОН, которые имеют тенденцию к общему наследованию. Гаплотипы разбивают большую часть генома в субъединицы полиморфизма, что делает каждый индивидуум уникальным. В течение двух последних десятилетий исследователи выявили множество ПОН и гаплотипов в геноме человека, включая те, которые влияют на семейство генов b-адренорецепторов. Данный обзор акцентирует внимание на тех ПОН и гаплотипах, которые оказывают значительную функцию на b-адренорецепторы.

b-адренорецепторы

b-адренорецепторы – это парные белковые трансмембранные, состоящие из семи спиралей, рецепторы, которые находятся на клетках всего организма, включая миоциты и клетки гладкой мускулатуры сосудов. Существует три подкласса данных рецепторов (b1,b2, b3). Каждый подкласс хорошо генетически изучен. b1 и b2 рецепторы влияют на физиологию ССС вследствие их расположения в сердце и на гладкой мускулатуре сосудов. Данные рецепторы действуют на гемодинамическое влияние катехоламиновых нейротрансмиттеров и гормонов, тем самым, меняя ЧСС, сократимость сердца и тонус сосудов. Хотя b3 АР найдены в сердце, их роль не ясна. Данные рецепторы обширно представлены в жировой ткани.

Полиморфизм b1 адренорецепторов

b1 АР имеют два несинонимичных ПОН в 49 кодоне (нуклеотид 145) и 389 кодоне (нуклеотид 1165) (см. рисунок 1). Кодон 49 ПОН находится в экстрацеллюлярном N -концевом домене и кодирует либо серин (Сер), либо глицин (Гли). Малый полиморфизм Гли49 возникает в 15% случаев у белой расы, 15% у китайцев, 13% афроамериканцев, в то время как Сер49 отличается значительным полиморфизмом. Кодон 389 ПОН находится в С-концевом участке цитоплазматической цепи рецептора и кодирует либо аргинин (Арг), либо глицин (Гли). Малый полиморфизм Гли389 наблюдается в 27% случаев у белых, 29% у китайцев, в 42% случаев у афроамериканцев.¹

Рисунок 1. Полиморфизм b1 АР. b1 АР имеют два несинонимичных ПОН в 49 кодоне и 389 кодоне. Кодон 49 ПОН находится в экстрацеллюлярном N -концевом домене и кодирует либо серин (Сер), либо глицин (Гли). Кодон 389 ПОН находится в С-концевом участке цитоплазматической цепи рецептора и кодирует либо аргинин (Арг), либо глицин (Гли).

Полиморфизм b1 АР: in vitro и в исследованиях на мышах

Исследования in vitro показали, как влияет ПОН b1 АР на молекулярный сигнал. При изучении культуры клеток полиморфизм Гли49 обладал высокой базальной и агонист-стимулирующей активностью аденилил циклазы. Более того, наблюдалось снижение чувствительности при стимуляции изопротеренолом в течение 20 минут, по сравнению с Сер49. Полиморфизм Гли49 также передает сильное ингибирующее действие метопролола.² В другом исследовании базальная и агонист-стимулирующая активность аденилил циклазы была одинакова для данных ПОН. Однако в этом эксперименте было подтверждено снижение чувствительности для Гли49 после стимуляции изопротеренолом.³¹

Для изучения ПОН в аминокислоте 389 выполнялось исследование культуры клеток с помощью односторонне направленного мутагенеза. Исследователи обнаружили, что клетки «зараженные» Арг389 рецепторами обладают значительным базальным уровнем активности аденилил циклазы и чрезмерным уровнем при стимуляции изопротеренолом. В другом исследовании было показано, что только рецептор Арг389 обладает и высокой, и низкой связывающей активностью. Эти данные свидетельствуют о том, что существует сильная связь между аллелем Arg 389 и G -стимулирующим протеином (Gs), по сравнению с аллелем Гли389 и Gs.⁴

Используя кардиально-специфичные трансгены на мышах, исследователи показали, что полиморфизм Арг389 связан с улучшением рецепторной функции и сократительной способностью в сердцах молодых мышей. Однако у 6-ти месячной Арг389 мыши наблюдалось снижение инотропного ответа на добутамин, уменьшение сигнала b АР и снижение сократительной способности. В данных Арг389 сердцах наблюдался фиброз и патологическая экспрессия фетальных и гипертрофических генов, что, очевидно, связано с губительным ремоделированием миокарда. Гемодинамическое влияние пропранолола было выше в генотипе Арг389.⁵

Для изучения эффекта ПОН b1 АР на восстановление миокарда были проведены исследования ex vivo (ишемия и реперфузия) на мышах «зараженными» человеческими b1 АР. Исследователи обратили внимание, что 6-ти месячные мыши с Арг389 обладали лучшей способностью к восстановлению, по сравнению с мышами Гли389. У мышей Арг389 наблюдалось снижение активности аденилил циклазы, повышение активности G - protein coupled receptor kinase ( GRK ), и повышение внеклеточной фосфориляции сигнал-регилируемой киназы 2 (ERK 2).⁶

Sandilands и коллеги исследовали разницу в функции между 4-мя гаплотипами, со следующими возможными комбинациями ПОН Сер49Гли и Арг389Гли: Сер-Арг (SR), Сер-Гли ( SG ), Гли-Арг (GR) и Гли-Гли ( GG ). Разницы в связывающей способности отмечено не было. Оба малых ПОН приводили к выраженной базальной и максимальной изопротеренол-зависимой продукции cAMP . CG и GR гаплотипы приводили к снижению чувствительности b1 АР в клетках с изопротеренолом (через 20 часов отмечалось снижение на 28,1+/-5% для GG и на 38,2 +/- 3,0 для GR ).⁷

Клинические эффекты полиморфизма b1 АР

Влияние ПОН b1 АР на физиологию человека in vivo схожи с дискордантными эффектами в исследованиях in vitro: некоторые приносят пользу, некоторые ассоциируются с риском. Проводились исследования по влиянию ПОН на застойную сердечную недостаточность (ЗСН). При исследовании 49 кодона b1 АР было сделано предположение, что Гли49 связан с идиопатической дилатирующей кардиомиопатией,⁸ а результаты другого исследования оставили эти данные под вопросом.⁹ Материалы, опубликованные в том же году, показали, что частота госпитализаций и уровень смертности у пациентов с ЗСН и Гли49 ниже, чем при наличии Сер49. Было сделано предположение, что Гли49 обладает защитным действием на миокард при ЗСН.¹⁰ В третьем исследовании в 2005 году, зависимости между полиморфизмом b1 АР и ЗНС у японцев выявлено не было.¹¹ Работа в рамках Metoprolol Controlled Release /Extended Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT-HF) показала, что полиморфизм в аминокислоте 389 не связана со значительным улучшением показателей смертности и частоты госпитализации у пациентов с ЗСН.¹² Эти данные свидетельствуют о том, что влияние ПОН b1 АР на ЗСН зависит от этиологии данной патологии (ишемическая или неишемическая). Течение ЗСН не может быть объяснено одним лишь полиморфизмом.

Вследствие того, что b1 АР являются основными регуляторами сердечного ритма, можно предположить, что специфические ПОН b1 АР оказывают клинически значимое влияние на ЧСС. В Японии и Китае полиморфизм Сер49Гли оказывал влияние на сердечный ритм в покое независимо от других факторов. У Гли49 гомозигот наблюдается ЧСС ниже на 5 ударов в минуту по сравнению с гомозиготами Сер49. ¹³

b1 АР напрямую влияют на сердечный выброс и способность переносить физическую нагрузку посредством инотропной и хронотропной регуляции. При определении способности переносить физическую нагрузку у пациентов с идиопатической или ишемической кардиомиопатией было выявлено, что пациенты гомозиготные по Гли389 были значительно слабее в этом компоненте, чем пациенты с Арг389. ¹⁴¹ У пациентов с ЗНС, которые ожидали пересадку, при наличии Арг389 наблюдалось значительное максимальное потребление кислорода и время физической активности, чем у пациентов с Гли389.¹⁵ Недавнее исследование с участием 900 пациентов с заболеванием коронарных артерий показало наличие значительного количества аэробной энергии во время физических упражнений при наличии Гли49 или комбинацией гаплотипов Гли49 и Арг389. ¹⁶

Хотя существует множество литературных данных о влиянии ПОН b2 АР на гипертензию и заболевания коронарных сосудов, некоторые исследования доказали воздействие ПОН b1 АР на данную патологию. При изучении выздоровевших пациентов после инфаркта миокарда в Японии коэффициент вероятности успешного результата гомозиготы Арг389 по сравнению с гетерозиготами или гомозигоами Гли389 составил 2,86. ¹⁷ Одно исследование в Скандинавии показало, что существует связь между гомозиготами по Арг389 и повышения риска развития гипертензии. Связи между гипертензией и Сер49Гли выявлено не было.

ПОН b1 АР и терапевтические эффекты b АБ

Проводилось множество исследований по изучению ПОН и влияния b АБ на гипертензию и ЗСН. При анализе гаплотипа Сер49 и Арг389 у пациентов с гипертензией в Китае было выявлено значительное понижение АД при приеме метопролола. Гетерозиготные или гомозиготные пациенты по Гли389 не отвечали на лечении метопрололом, даже при наличии Гли49 или Сер49.¹⁹ При наличии аллеля Арг389 пациенты лучше отвечали на терапию метопрололом. У гомозиготных пациентов по гаплотипу Сер49Арг389 наблюдалось снижение АД на 14,7 мм рт. ст., по сравнению с 0,5 мм рт. ст. в гаплотипе Гли49Арг389/Сер49Гли389.²⁰ В ходе других исследований было показано влияние гомозигот по Гли389 на атенолол²¹ и улучшение фракции выброса для гомозигот по Арг389 при приеме метопролола. 22 Арг389 и Гли49 связаны со значительным улучшением желудочкового ремоделирования после терапии метопрололом. Показатели 5-ти летней выживаемости у пациентов с ЗСН на небольших дозах b АБ выше у пациентов с Гли49 по сравнению с Сер49. Эта разница не была получена при применении больших доз b АБ, указывая, тем самым, на более агрессивную блокаду b АР у пациентов с Сер49.²³

В ходе одного исследования ПОН 389 не было выявлено значительной разницы в действии атенолола на гипертензию, хотя исходные показатели и значения АД после лечения пациентов гомозиготных по Арг389 были такими же как и в выше описанных исследованиях.²⁴ Более того, в работе MERIT генотип не оказывал влияние на снижение ЧСС при терапии метопрололом. 12 Некоторые, из описанных выше вариантов полиморфизма b1 АР, могут влиять на гетерогенность патофизиологии сердечной недостаточности, особенно в случае ишемической и неишемической этиологии.

ПОН и гаплотипы b2 АР

b2 АР имеют 9 различных ПОН в кодируемом участке, 4 из которых являются несинонимичными (см. рисунок 2). Глицин16Аргинин (Гли16Арг), Глутамин27Глутаминовая кислота (Глн27Глу), Валин34Метионин (Вал34Мет) и Треонин164Изолейцин (Тре164Иле). Гли16Арг и Глн27Глу находятся на внеклеточном N окончании рецептора, в то время как Тре164Иле на 4 трансмембранном домене, а Вал34Мет является редкой мутацией в первом трансмембранном портальном домене. Пропорция малых полиморфизмов в популяции выглядит следующим образом: Арг16, Глу27, Иле164 – 39%, 43% и менее 5% соответственно, с небольшой пропорцией Мет134 9. Существует 8 дополнительных ПОН в промоторной части выше начального кодона. В них входит полиморфизм b2 АР выше пептида ( BUP – b2 AR upstream peptide ).²⁵

Рисунок 2. Несинонимичный полиморфизм b2 АР. b2 АР имеют 9 различных ПОН в кодируемом участке, 4 из которых являются несинонимичными. Несинонимичные ПОН возникают в 16, 27, 34 и 164 кодонах. Существует 8 дополнительных ПОН в промоторной части выше начального кодона. В них входит полиморфизм b2 АР выше пептида.

Анализ связи данных ПОН выявил лишь 12 эмпирических комбинаций гаплотипов из возможных 8192. 26 Таким образом, отдельные ПОН в b2 АР наследуются вместе, не разделяются путем рекомбинации и потери связи. 4 из данных гаплотипа встречаются часто, 8 редко (менее 1% белой расы, менее 5% других рас). ²⁷

ПОН b2 АР: in vitro и в исследованиях на мышах

При исследовании культур клеток с редко встречающимися ПОН Тре164Иле было обнаружено, что рецепторы Иле164 имеют меньшую связывающую способность с эпинефрином, изопротеренолом, норэпинефрином (это не относится к добутамину или допамину). Иле164 обладает меньшей связывающей способностью с некоторыми антагонистами. При наличии и базального уровня, и при стимуляции агонистами функциональное соединение Иле164 b2 АР к Gs было значительно снижено, как и секвестрация b2 АР.²⁸

При исследовании на мышах было выявлено следующее. У трансгенных мышей с повышенной экспрессией Иле164 или Тре164 активность аденилил циклазы мембраны миоцита и максимальная изопротеренол-вызванная активность была значительно ниже, чем у мышей в контрольной группе. Показатели ЧСС в покое и dP / dT max были ниже у мышей с Иле164. Можно сделать вывод, что Иле164 оказывает пагубный эффект на сердце.²⁹

При исследовании Гли16Арг и Глн27Глу in vitro была выявлена нормальная связь агонистов и функциональное соединение с Gs . Данные мутации влияют на снижение агонист-стимулирующей чувствительности b2 АР. Гли16 обладает большим снижением чувствительности по сравнению с Арг16 рецепторами. Разницы в данном действии между Глу27 и Глн27 отмечено не было.30

Существует функциональное влияние ПОН, которое находится в регулирующей части гена b2 АР. Пептид b2 АР кодируется 5' leader cistron (5' LC ) и контролирует экспрессию b2 АР. В 1998 году McGraw и коллеги обнаружили ПОН на 19 позиции данного пептида, кодирующего либо Цис19 (major), либо Арг19 ( minor ). Количество b2 АР было выше в клетках с 5' LC -Цис19 аллелем, чем при наличии 5' LC -Арг19 аллеля.³¹

Все эти данные могут дать объяснения клинических изменений, которые наблюдаются при каждом ПОН.

ПОН и гаплотипы b2 АР при ЗСН

У пациентов с Иле164 наблюдается влияние тербуталина (агониста b АР), что выражается в повышении ЧСС и укорочении времени электромеханической систолы. Хотя материал был недостаточно объемен, исследователи выдвинули гипотезу, что эти данные могут объяснить снижение выживаемости у пациентов с ЗСН при наличии Иле164.³²

Bruck и коллеги исследовали эффект ПОН на снижение чувствительности b2 АР. Они обнаружили, что пероральный тербуталин уменьшает эффект в/в тербуталина на ЧСС и сократимость (укорочение времени электромеханической систолы). Хотя данное снижение наблюдается во всех генотипах, продолжительность была разной. Авторы сделали вывод, что при наличии гомозигот по Глу127 чувствительность снижается медленнее.³³

В 2000 году Wagoner и коллеги изучили переносимость физических нагрузок у пациентов с компенсированной ЗСН и обнаружили, что пациенты с Арг16/Глу27 обладали наибольшей выносливостью (определялся пик VO 2 ), в то время как пациенты с Гли16/Глн27 обладали наименьшей выносливостью.³⁴ Они также обратили внимание, что снижение толерантности к физическим упражнениям всегда предшествуют декомпенсации ЗСН. Авторы также заметили, что пациенты с Иле164 обладают меньшей толерантностью, по сравнению с Тре164. Ligett и коллеги исследовали пациентов с ЗНС, которая возникла вследствие ишемической или дилатационной кардиомиопатии. Они обнаружили, что у пациентов с Иле164 наблюдается значительное снижение 1-летней выживаемости по сравнению с носителями Тре164. Они также отметили, что полиморфизм аминокислот 16 и 27 не влияют на исход ЗСН.³⁵

ПОН b2 АР и их гаплотипы влияют на развитие сердечной недостаточности и ишемической, и неишемической этиологии. Forleo и коллеги изучили полиморфизм b2 АР и b2 5' LC Арг19Цис у итальянцев с идиопатической дилатирующей кардиомиопатией. В ходе одномерного анализа они обнаружили, что ПОН b1Гли49, b25' LC Цис19, b2Арг16 и b2Глн27 связаны с низким риском развития ЗСН. В ходе мультивариационного анализа они выявили, что аллели 5' LC Цис19, b2Арг16 и b2Глн27 связаны с низким риском развития ЗСН.³⁶

При дополнительном изучении гаплотипов определили, что комбинация ПОН b2 АР как и ПОН альфа2с АР (a2с АР) оказывают влияние на воздействие общих катехоламинов. В 2004 году Covolo и коллеги изучили 256 случаев ЗСН, обращая внимание на полиморфизм b1Арг389Гли, b2Арг16Гли и Глн27Глу, но не нашли значительной корреляции между ПОН и ЗСН.³⁷ В Италии было проведено исследование b1Арг389 и полиморфической делеции в a2с АР (a2cDel322-325). Полиморфизм a2с связан с повышением выработки норэпинефрина и нарушению функции данных рецепторов. В ходе данного исследования не было связи между полиморфизмом и ЗСН.³⁸ Small и коллеги изучали a2cDel 322-325 и b1Арг389 в контексте ЗСН и выявили повышенный риск развития данной патологии у афроамериканцев гомозиготных по a2cDel 322-325. Хотя b1Арг389 не повышает риск ЗСН, комбинация гомозигот по a2cDel 322-325 и b1Арг389 значительно повышает риск развития данной патологии.³⁹

Гаплотипы и ПОН b2 АР у пациентов с гипертензией

Огромное количество исследований посвящено связи между полиморфизмом b2 АР и гипертензией. В 1997 году было сделано открытие, согласно которому наблюдалось повышенное содержание Гли16 у чернокожих жителей Карибских островов.40 В рамках The Bergen Blood Pressure Study сравнивались дети пациентов, страдающих гипертензией, и здоровых людей, проживающих в Северной Европе. Исследователи обнаружили, что полиморфизм Арг16 наблюдается у детей, чьи родители страдают артериальной гипертензией. Авторы предположили, что основным отличием в данных популяциях является разница в чувствительности к соли.⁴¹ При оценки гаплотипа пациентов в Швеции было выявлено, что Арг16Гли/Глн27Глн связан с высоким систолическим давлением.⁴² В другом исследовании пациентов Северной Европы (Польша) связи между ПОН аминокислот 16, 27 или 164 и эссенциальной гипертензией найдено не было. ⁴³

Вследствие того, что результаты генетических связей зависят от численности и гомогенности популяции, полиморфизм зависимые заболевания могут наблюдаться в одном регионе и отсутствовать в другом. Особенно это касается такой патологии как гипертензия, которая возникает вследствие множества причин. Примером может послужить исследование ПОН и гаплотипов b2 АР двух небольших популяций в Китае. Оба ПОН по аминокислотам 16 и 27 были связаны с гипертензией. Однако данная зависимость наблюдалась лишь в одной из двух групп.⁴⁴

Основной целью лечения гипертензии является избежать повреждения или декомпенсации органа мишени, включая гипертрофию желудочков сердца. В 2004 году, при исследовании пациентов с гипертензией, ПОН b2 АР по аминокислотам 16, 27 и 164 не были связаны с данной патологией. Однако у пациентов с аллелем Глу27 наблюдался повышенный риск развития гипертрофии желудочков сердца в рамках гипертонической болезни.⁴⁵

ПОН b2 АР и терапевтический эффект b АБ

b АБ стали важной составляющей лечения гипертензии, инфаркта миокарда и компенсированной ЗСН. Много внимания уделяется ПОН b2 АР как причине различного ответа на терапию b АБ. Наличие Глу27, которое связано с развитием гипертрофии желудочков при наличии гипертензии, приводит к лучшему ответу на b АБ. При лечении ЗСН карведилолом показателями хорошего ответа на терапию являлись: улучшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10% или улучшение фракционного сокращения на 5%. Пациенты, у которых наблюдалось наличие одного или двух аллелей Глу27, отвечали на терапию более часто. Связи между ответом на терапию и наличие Глу16Арг отмечено не было.⁴⁶

Исходя из литературных данных, значительной связи между ответом на лечение b АБ и ПОН b2 АР отмечено не было. В 2005 году проводилась оценка действия b АБ при ЗСН у пациентов с ПОН b2 АР по b1Гли389Арг, b1Сер49Гли, b2Гли16Арг, b2Глн27Глу и b2Тре164Иле. Хотя исследователи подтвердили, что b АБ при ЗСН снижают ЧСС и повышают ФВЛЖ в целом по популяции, значительной разницы при наличии ПОН отмечено не было.⁴⁷

Полиморфизм b2 АР и инфаркт миокарда

Зависит ли исход острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти от ПОН b2 АР еще предстоит выяснить. Результаты проведенных исследований являются спорными. Например, при исследовании более 500 пациентов с ИМ и сравнении с более 2000 без данной патологии, связи между ИМ и ПОН по Арг16Гли, Глн27Глу выявлено не было. Хотя подтверждено протективное влияние на миокард Тре164Иле. Дальнейший анализ гаплотипов Арг16-Глн27-Иле164 показал, что вероятность успешного исхода по ИМ составляет 0,189 с 95% интервалом достоверности 0,045-0,785. Эти данные не сходятся с результатами исследования Wallerstedt и коллег, которые не нашли связи между ПОН Арг16Гли, Глн27Глу и ИМ. 42 С другой стороны, Heckbert и коллеги обнаружили, что аллель Глу27 связан с меньшим риском развития коронарного синдрома у пациентов старшего возраста.⁴⁸ Гли16 и Глу27 связаны с улучшением показателей смертности у пациентов после ИМ, которые получают терапию b АБ.⁴⁹

Недавно Sotoodehnia и коллеги опубликовали данные, согласно которым пациенты гомозиготные по Глн27 входят в группу повышенного риска по внезапной смерти, в то время как Гли16Арг не связан с данной патологией.⁵⁰ В ходе данного исследования сравнивались два источника информации – один из проспективного исследования, второй из популяционного контролируемого исследования. Риск по развитию внезапной смерти по гомозиготам Глн27 составил 58% и 64% соответственно. Остается неясным отражают ли эти данные влияние b АР на внезапную коронарную смерть или врожденную протекцию b2 АР по отношению к желудочковым аритмиям. Главным вопросом данного исследования остается, кодирует ли ПОН Глн27 истинно функционально отличный (различный) пептид или Глн27 является разделяющим маркером другого некодирующего полиморфизма, который влияет на процесс посредством нарушения экспрессии гена.⁵¹

Заключение

Анализ доступной информации подтверждает влияние ПОН и гаплотипов b АР в зависимости от популяционной принадлежности. Обобщающие данные по влиянию некоторых ПОН b АР на ССС приведены ниже.

Малый полиморфизм b1 АР Гли49 связан с умеренным снижением ЧСС в покое и уменьшения действия b АБ на сердечный ритм и ремоделирование желудочков. Сер49 повышает риск 5-ти летней смерти у пациентов с СН при использовании низких (но не высоких) доз b АБ.

Малый полиморфизм b1 АР Гли389 связан со снижением толерантности к физическим нагрузкам и ответа на терапию b АБ при ЗСН, так же как и с низким уровнем выживаемости у пациентов после ИМ.

Малый полиморфизм b2 АР Арг16 оказывает протективное действие. Оно проявляется снижением смертности после ИМ при терапии b АБ и положительным эффектом при наличии популяционно-зависимой гипертензии.

Малый полиморфизм b2 АР Глу27 связан с повышением частоты гипертрофии левого желудочка у пациентов с гипертензией, повышением ответа на терапию b АБ при ЗСН, снижением смертности после ИМ при терапии b АБ и снижением риска внезапной коронарной смерти.

И наконец, гаплотип b2 АР Арг16-Глн27-Иле164 связан со снижением риска возникновения ИМ, хотя данный эффект не наблюдается при наличии изолированных Арг16 и Глн27.

Выводы

Можно сказать, что b АР являются «привлекательными» для генетических исследований, основанных на их полиморфизме, так как они обладают изученными механизмами действия и играют роль в развитии общих, дорогостоящих и гетерогенно-проявляющихся заболеваний. Детальное понимание рецепторов помогают нам преодолеть следующие трудности, присущие исследованиям ПОН:

• ПОН являются просто маркерами и их связь с заболеваниями в популяции не доказывают их причастность к той или иной патологии.
• Для проведения анализа существует огромное количество ПОН человека и их комбинаций.

Вследствие того, что ПОН являются только маркерами заболевания, это позволяет исследователям установить связи, которые объяснят причастность молекулярных и клеточных механизмов. Например, наверно легче понять, почему у пациентов с Иле164 наблюдается снижение толерантности к физической нагрузке при скудной парном расположении Иле164 ниже сигнального преобразователя.

Благодаря этой статье появляются значительное количество ПОН человека и их комбинаций для анализа. Количество полиморфизмов b АР достаточно мало. Таким образом, исследования гаплотипов показали, что существует лишь небольшое их количество, которые оказывают значимое влияние в нашей популяции.

Последним моментом, о котором можно задуматься - это интерпретация клинического влияния полиморфизма в генах, которые воздействуют на пути передачи, клетки, органы и системы. Кроме воздействия на СС гомеостаз, b АР участвуют в работе дыхательной системы и метаболизма глюкозы. Будет ли один вид полиморфизма полезным в одной ситуации и вредным в другой? Можем ли совершать анализ риска, который будет влиять на здоровье пациента? На эти вопросы еще требуется ответы.

Оптимистический взгляд на ПОН и информацию, которую они несут, позволяет думать, что скоро мы сможем оценивать риску пациентов с патологией ССС. Как только технологии по изучению генотипа и гаплотипа будут становиться более распространенными и простыми, тем быстрее будет расти возможность практического применения данной информации.

Список литературы

1. Moore D, Mason D, Green S, et al: Racial differences in the frequen­ cies of cardiac beta(l)-adrenergic receptor polymorphisms: analysis of c!45A>G and cl!65G>C. Hum Mutat 14:271, 1999
2. Levin M, Marullo S, Muntaner O, et al: The myocardium-protective Gly-49 variant of the beta 1-adrenergic receptor exhibits constitutive activity and increased desensitization and down-regulation. J Biol Chem 277:30429-30435, 2002
3. Rathz D, Brown K, Kramer L, et al: Amino acid 49 polymorphisms of the human beta 1-adrenergic receptor affect agonist-promoted traffick­ ing. J Cardiovasc Pharmacol 39:155-160, 2002
4. Mason D, Moore D, Green S, et al: A gain-of-function polymorphism in a G-protein coupling domain of the human beta 1-adrenergic recep­ tor. J Biol Chem 274:12670-12674, 1999
5. Mialet-Perez J, Rathz D, Petrashevskaya N, et al: Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms confer differential function and predisposi­tion to heart failure. Nat Med 9:1300-1305, 2003
6. Akhter S, D'souza K, Petrashevskaya N, et al: Myocardial beta-1- adrenergic receptor polymorphisms affect functional recovery after ischemic injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol 290:H1427-H1432, 2006
7. andilands A, Yeo G, Brown MJ, et al: Functional responses of human [beta]l adrenoceptors with defined haplotypes for the common 389R>G and 49S>G polymorphisms. Pharmacogenetics 14:343-349, 2004
8. Podlowski S, Wenzel K, Luther H, et al: j3,-Adrenoceptor gene vari ations: a role in idiopathic dilated cardiomyopathy? J Mol Med 78: 87-93, 2000
9. Small K, Mcgraw D, Liggett S: Pharmacology and physiology of human adrenergic receptor polymorphisms. Annu Rev Pharmacol Toxicol 43:381-411, 2003
10. Borjesson M, Magnusson Y, Hjalmarson A, et al: A novel polymor­ phism in the gene coding for the beta,-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure. Eur Heart J 21:1853-1858, 2000
11. Nonen S, Okamoto H, Akino M, et al: No positive association between adrenergic receptor variants of a 2c Del322-325, b 1 Ser49, b 1 Arg389 and the risk for heart failure in the Japanese population. Br J Clin Pharmacol 60:414, 2005
12. White H, De Boer R, Maqbool A, et al: An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study. Eur J Heart Failure 5:463-468, 2003
13. Ranade K, Jorgenson E, Sheu Wh-H, et al: A polymorphism in the beta-1 adrenergic receptor is associated with resting heart rate. Am J Hum Genet 70:935-942, 2002
14. Wagoner L, Craft L, Zengel P, et al: Polymorphisms of the betal-adrenergic receptor predict exercise capacity in heart failure. Am Heart J 144:840-846, 2002
15. Sandilands AJ, Parameshwar J, Large S, et al: Confirmation of a role for the 389R>G j3-l adrenoceptor polymorphism on exercise capacity in heart failure. Heart 91:1613-1614, 2005
16. Defoor J, Martens K, Zieliska D, et al: The CAREGENE study: polymorphisms of the b1 -adrenoceptor gene and aerobic power in coronary artery disease. Eur Heart J 27:808-816, 2006
17. Iwai C, Akita H, Kanazawa K, et al: Arg389Gly polymorphism of the human beta 1-adrenergic receptor in patients with nonfatal acute myo cardial infarction. Am Heart J 146:106-109, 2003
18. Bengtsson K, Melander O, Orho-Melander M, et al: Polymorphism in the b1 -adrenergic receptor gene and hypertension. Circulation 104: 187-190, 2001
19. Liu J, Liu Z-Q, Yu B-N, et al: b1- Adrenergic receptor polymorphisms influence the response to metoprolol monotherapy in patients with essential hypertension. Clin Pharmacol Ther 80:23-32, 2006
20. Johnson JA, Zine I, Puckett BJ, et al: b1- adrenergic receptor polymor­ phisms and antihypertensive response to metoprolol. Clin Pharmacol Ther 74:44-52, 2003
21. Sofowora GG, Dishy V, Muszkat M, et al: A common b1- adrenergic receptor polymorphism (Arg389Gly) affects blood pressure response to b-blockade. Clin Pharmacol Ther 73:366-371, 2003
22. Terra S, Hamilton K, Pauly D, et al: [beta] 1-Adrenergic receptor polymorphisms and left ventricular remodeling changes in response to [beta]-blocker therapy 15:227-234, 2005
23. Magnusson Y, Levin MC, Eggertsen R, et al: Ser49Gly of b1- adrenergic receptor is associated with effective b -blocker dose in dilated cardiomyopathy. Clin Pharmacol Ther 78:221-231, 2005
24. O'Shaughnessy KM, Fu B, Dickerson C, et al: The gain-of-function G389R variant of the b1 -adrenoceptor does not influence blood pres­ sure or heart rate response to b-blockade in hypertensive subjects. Clin Sci 99:233-238, 2000
25. •  Brodde O-E, Leineweber K: [beta]2-Adrenoceptor gene polymor­ phisms. Pharmacogenet Genomics 15:267-275, 2005
26. •  Drysdale CM, Mcgraw DW, Stack CB, et al: Complex promoter and coding region 2 -adrenergic receptor haplotypes alter receptor expres­ sion and predict in vivo responsiveness. Proc Natl Acad Sci USA 97:10483-10488, 2000
27. Zaugg M, Schaub M: Genetic modulation of adrenergic activity in the heart and vasculature: implications for perioperative medicine. Anesthesiology 102:429-446, 2005
28. Green S, Cole G, Jacinto M, et al: A polymorphism of the human beta 2-adrenergic receptor within the fourth transmembrane domain alters ligand binding and functional properties of the receptor. J Biol Chem 268:23116-23121, 1993
29. Turki J, Lorenz JN, Green SA, et al: Myocardial signaling defects and impaired cardiac function of a human 2 -adrenergic receptor polymor phism expressed in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 93:10483-10488, 1996
30. Green SA, Turki J, Innis M, et al: Amino-terminal polymorphisms of the human beta2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties. Biochemistry 33:9414-9419, 1994
31. Mcgraw DW, Forbes SL, Kramer LA, et al: Polymorphisms of the 5' leader cistron of the human 2 -adrenergic receptor regulate receptor expression. J Clin Invest 102:1927-1932, 1998
32. Brodde O-E, Biischer R, Tellkamp R, et al: Blunted cardiac Responses to receptor activation in subjects with Thrl64Ile ]8 2 -adrenoceptors. Circulation 103:1051-1056, 2001
33. Bruck H, Leineweber K, Buscher R, et al: The Gln27Glu [beta]2- adrenoceptor polymorphism slows the onset of desensitization of car­ diac functional responses in vivo. Pharmacogenetics 13:59-66, 2003
34. Wagoner LE, Craft LL, Singh B, et al: Polymorphisms of the b2 - adrenergic receptor determine exercise capacity in patients with heart failure. Circ Res 86:834-840, 2000
35. Liggett SB, Wagoner LE. Craft LL. et al: The Ile164 2 -adrenergic receptor polymorphism adversely affects the outcome of congestive heart failure. J Clin Invest 102:1534-1539. 1998
36. Forleo C, Resta N. Sorrentino S. et al: Association of b -adrenergic receptor polymorphisms and progression to heart failure in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Med 117:451-458. 2004
37. Covolo L, Gelatti U. Metra M. et al: Role of b1 - and b 2 -adrenoceptor polymorphisms in heart failure: a case-control study. Eur Heart J 25:1534-1541. 2004
38. Metra M, Zani C, Covolo L. et al: Role of beta l- and alpha2c- adrenergic receptor polymorphisms and their combination in heart failure: a case-control study. Eur J Heart Failure 8:131-135. 2006
39. Small KM, Wagoner LE. Levin AM, et al: Synergistic polymorphisms of b1 - and 2C-adrenergic receptors and the risk of congestive heart failure. N Engl J Med 347:1135-1142. 2002
40. Kotanko P, Binder A, Tasker J. et al: Essential hypertension in African Caribbeans associates with a variant of the b2 -adrenoceptor. Hyper­ tension 30:773-776, 1997
41. Timmermann B, Mo R, Luft EC. et al: Beta-2 adrenoceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hyper­ tension: The Bergen Blood Pressure Study. Kidney Int 53:1461-1465, 1998
42. Wallerstedt SM, Eriksson A-L, Ohlsson C. et al: Haplotype association analysis of the polymorphisms Argl6Gly and Gln27Glu of the adren ergic 2 receptor in a Swedish hypertensive population. J Hum Hyper tens 19:705-708, 2005
43. Tomaszewski M, Brain NJR, Charchar FJ, et al: Essential hypertension and b2 -adrenergic receptor gene: linkage and association analysis. Hypertension 40:286-291, 2002
44. Wu H, Tang W, Li H. et al: Association of the [beta] 2-adrenergic receptor gene with essential hypertension in the non-Han Chinese Yi minority human population. J Hypertens 24:1041-1047, 2006
45. laccarino G, Lanni F, Cipolletta E, et al: The Glu27 allele of the [beta] 2 adrenergic receptor increases the risk of cardiac hypertrophy in hypertension. J Hypertens 22:2117-2122, 2004
46. Kaye DM, Smirk B, Williams C, et al: [beta]-Adrenoceptor genotype influences the response to carvedilol in patients with congestive heart failure. Pharmacogenetics 13:379-382, 2003
47. De Groote P, Helbecque N, Lamblin N, et al: Association between beta-1 and beta-2 adrenergic receptor gene polymorphisms and the response to beta-blockade in patients with stable congestive heart failure. Pharmacogenet Genomics 15:137-142, 2005
48. Heckbert SR, Hindorff LA, Edwards KL, et al: b2 -Adrenergic receptor polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the el­ derly. Circulation 107:2021-2024, 2003
49. Lanfear DE, Jones PG, Marsh S, et al: /32-Adrenergic receptor geno­ type and survival among patients receiving -blocker therapy after an acute coronary syndrome. J Am Med Assoc 294:1526-1533, 2005
50. Sotoodehnia N, Siscovick DS, Vatta M, et al: ? 2 -Adrenergic receptor genetic variants and risk of sudden cardiac death. Circulation 113: 1842-1848, 2006
51. Liggett S: /32-Adrenergic receptor polymorphisms and sudden cardiac death. Circulation 113:1818-1820, 2006