Медицина критических состояний:
роль нейропротекторов в современной клинической практике
Комментарии эксперта: д.м.н., проф. Афанасьева В.В.
(кафедра неотложной медицины СПб МАПО, Федеральный Центр СКЭ имени В.А. Алмазова)
Как широко используют препараты нейропротективного действия в своей практике врачи?
В отношении этой группы нейропротекторов до сих пор есть сомнения и споры, есть приверженцы, есть противники назначения этих веществ, подчас их назначают без особых на то показаний... Вы это прекрасно знаете.
К применению нейропротекторов, как и других лекарственных средств, надо подходить обосновано, панацеи не бывает.
Объем информации о механизмах действия препаратов, влияющих на метаболические процессы в головном мозге (к ним и относятся нейропротекторы), удваивается примерно каждые 7-10 лет. Проводится поиск не только новых препаратов к известным рецептором, но и новых рецепторов к хорошо изученным веществам. И если сопоставить результаты доклинического скрининга нейроцитопротекторов с результатами, полученными при клинических испытаниях, то мы увидим, что реальных препаратов, представителей этой группы, не так уж и много. Я хочу подчеркнуть, что за последние годы число зарубежных публикаций о клинической эффективности нейроцитопротекторов выросло в геометрической прогрессии и если мы не будем изучать эту проблему, то опять надолго отстанем от мирового научного сообщества.
Какие основные «точки воздействия» в организме пациентов имеют лекарственные препараты из группы о нейропротекторов?
В первую очередь, они должны воздействовать на известные нам патохимические реакции, возникающие при гипоксии.
Гипоксия универсальное состояние, я бы сказал эволюционно закрепленный патологический процесс. Это слово, - "гипоксия", всем привычно и знакомо, но как лечить больного в состоянии гипоксии – большая проблема. Спросите у любого доктора, видел ли он толк от применения препаратов, которые называют антигипоксантами (иногда, антиоксидантами) - никто убедительно не ответит. Почему? Потому, что толковых препаратов нет или не много, а самое главное, не до конца расшифрованы механизмы патохимических реакций, возникающих при гипоксии. Антигипоксанты это средства, обеспечивающие фармакологическую защиту клеточного кластера от гипоксического повреждения, поэтому иногда эти препараты называют цитопротекторами.
(нейро, - гепато-, и т.д). Применительно к ЦНС, следует четко различать нейропротекцию (систему мероприятий по своевременному и направленному воздействию на системном и церебральном уровнях, на факторы патогенеза, нарушающие нейрональный гомеостаз (это определение проф. Румянцевой Софьи Алексеевны) и нейроцитопротекторы, - рецепторотропные средства с метаболотропным компонентом действия, способные снижать интенсивность патохимических реакций гипоксии При оценке гипоксического состояния в клинической практике мы должны «отталкиваться» от каких-то исходных, я бы сказал, реальных клинических «точек», иными словами патогенетических событий, которыми можно хоть как то управлять. На мой взгляд необходимо понять клинически значимые дисбалансы, которые возникают при гипоксии и ишемии. Здесь вот в чем суть дела. Все критические состояния снижают скорость гликолиза, тем самым вызывают дефицит энергии. Это первичный и может быть самый главный фактор, возникающий при гипоксии, точнее ее главное следствие – метаболический дисбаланс или аутокоидоз, как его определил акад. Наточин Юрий Викторович. Воздействие на промежуточный обмен веществ, мне представляется одной из наиболее важных «точек отсчета» при медикаментозном лечении критических состояний, возникающих при гипоксии и ишемии.
В чем значимость воздействия на промежуточный обмен веществ?
Напомню, что на промежуточный обмен веществ «замыкаются» многие метаболические шунты, потому что это самый древний, структурообразующий метаболический режим, наиболее надёжный и рентабельный в онтогенезе, который работает при всех условиях, даже при ишемии. Обмен белков аминокислот и жиров у больных, находящихся в критическом состоянии затруднительны без минимально достаточного промежуточного обмена. Но для того чтобы, например, аминокислоты «вошли» в промежуточный обмен, необходимы - специальные условия, кислород, сохранность мембран клеток и органелл, переносчики радикалов в биохимических реакциях, которые утрачиваются или становятся не активными при снижении кислорода в артериальной крови, то есть при любом мало-мальски гипоксическом поражении (например, при усталости после работы), даже у относительно здорового человека возникает блокада «входа» аминокислот, жиров в промежуточный обмен. Как это проявляется – чувством тяжести, усталости, разбитости...
Все другие энергодающее циклы, (кстати не сопоставимые с гликолизом по калоражу «на выходе», например, β-окисление, которое даёт колоссальное количество энергии), - не работают без гликолиза, т.к. каждая биохимическая реакция имеет свое место, осуществляется в определенном месте и в определенной очередности. Таким образом, гликолиз, - эта биохимическая система, которая, по мнению проф. В.М. Виноградова, обеспечивает надёжность жизнеобеспечения организма человека в экстремальных условиях... Кстати сказать, это большая ошибка думать так, что анаэробный гликолиз ничего из себя не представляет, в качестве метаболического буфера. Все спортсмены свои прыжки, штанги выполняют только на анаэробном гликолизе, на «метаболическом рывке».
Для осуществления многих биохимических реакций необходимы ферменты, в частности оксидоредуктазы, трансферазы и другие энзимы, которые ускоряют ход этих реакций, но активность, которых резко снижается при патологических условиях.
Есть ли какое-то определение антигипоксанта?
В своё время, в семидесятых годах, антигипоксантами считали препараты, которые снижает уровень лактата в плазме крови, первыми из них были препараты, стимуляторы цикла Кори (обеспечивающего ресинтез глюкозы из молочной кислоты), Впоследствии, Василий Михайлович, профессор Виноградов называл антигипоксантами любые препараты, повышающие производительность энергии в ходе биохимических реакций.
Антигипоксант должен быть антиоксидантом, по крайней мере, если не блокировать, то связывать активные формы кислорода на себя или на другие субстраты, компоненты антиоксидантных систем организма человека.
Наконец, при гипоксии, возникающей при ишемическом, геморрагическом инсультах, ЧМТ и других заболеваниях, возникает явление эксайтотоксичности, - т.е. избыточной деполяризации мембран нейронов и глии, направленной на восстановление полярности этих мембран.
Выходит, нам нужно одновременно использовать, по крайней мере, три препарата, либо один, содержащий компоненты, действующие на перечисленные патохимические реакции, только тогда мы сможем сдвинуть процесс с «мёртвой точки».
Какие же нейропротекторы Вы можете отметить в связи с отмеченными особенностями «оптимальной рецептуры»?
Вы хотите услышать комплимент. Ну, так слушайте! Когда с Ириной Валерьевной, профессором Марковой, мы писали руководство по клинической токсикологии, главу об антигипоксантах, она написала сама. В качестве доступных препаратов представила никотинамид и рибофлавин (как препараты, наиболее часто используемые в клинических условиях). Многие годы назад японцы предложили препарат инозие-Ф (рибоксин, по нашему) и позиционировали его в качестве антигипоксанта. Выходит, что Цитофлавин, в состав, которого входят перечисленные вещества, может служить примером такой рецептуры. К тому же сукцинат, находящийся в растворе Цитофлавина, играет особую роль в окислительном фосфорилировании – может сам переносить электроны в дыхательной цепи. Вот и выходит, что в одной ампуле содержится «коктейль» веществ, протезирующих основные реакции промежуточного обмена. Конечно, Цитофлавин это не «золотая пуля» Эрлиха и на некоторые аутокоидозы гипоксии он не оказывает действия, например, на эксайтотоксичность, так, как это делает глиатилин, например, для этого мы и комбинируем препараты друг с другом.
Почему Вы выделяете именно этот препарат из числа российских разработок?
Вы знаете, как появился в фармакологических классификациях класс антигипоксантов? Нет? Тогда позвольте рассказать еще одну историю. Это интересно, т.к. напоминает некоторым людям о роли советской науки в мировом научном сообществе. В 70 годах, Госкомитетом по Науке и Технике при Совмине СССР, была поставлена задача изыскать рецептуру для предотвращения необратимых изменений при травматическом шоке во время эвакуации пострадавших с поля боя, причем в виде САМОПОМОЩИ и взаимопомощи, иными словами удлинить плечо эвакуации. Задача была архисложная! Около 17 НИИ и различных кафедр совместно работали над этой проблемой. Оказалось, что без энергообеспечивающих соединений проблему не решить, вот так и появились первые отечественные антигипоксанты. Они были разработаны и первично изучены на кафедре фармакологии ВМедА, под руководством профессора В.М. Виноградова, и, если бы было еще немного времени, несомненно, Василий Михайлович подобрался бы к сукцинатам или фосфорилированным углеводам и сделал бы рецептуру, подобную (или такую же) как в Цитофлавине.
В этом препарате все очень гармонично, с фармакологической и биохимической точек зрения. Клиническая эффективность Цитофлавина признается сегодня всеми врачами, - энергообеспечение «включается» через несколько часов после его назначения а видеть эффект от своего «рукодействия» всегда приятно.
Повторю, что компоненты Цитофлавина хорошо известны. Каждый из нас работал с никотинамидом, рибофлавином, рибоксином. Последний, - вообще препарат особого рода. Если правильно понимать механизм действия рибоксина, то его можно использовать даже в качестве антидота (будет время - расскажу). А в комбинации с янтарной кислотой получился принципиально новый препарат, с иным «фармакологическим лицом», если цитировать И.П. Павлова.
Какое же «фармакологическое лицо» у Цитофлавина?
Хорошее, особенно в профиль. Полное фармакологическое определение Цитофлавина, вероятно, такое: это энергопродуцирующий аденозиномиметик (за счет рибоксина, который является синаптотропным средством) с антиоксидантной активностью. А кратное, обиходное название – антигипоксант. Сущность метаболотропных антигипоксантов - это фармакологическое протезирование субстратов. Как унитиол донирует SH-группы, так Цитофлавин протезирует недостающие субстраты гликолиза и цикла Кребса.
Идея фармакологического протезирования принадлежит немецким фармакологам. Первыми были попытки замещать субстраты гликолиза фосфорилированными углеводами – эти исследования проходили в 40 - 80-х годах. Однако, в то время, вероятно, не хватало технологической базы для создания таких веществ. Впоследствии проблема была решена и появились такие средства как Езофосфина и другие вещества.
Заметьте, развитие понимание происходило проследовательно. Один из этапов биохимических исследований жизнеобеспечения клетки был обращён на стержневую реакцию дикарбоновой части цикла Кребса - янтарную кислоту.
Почему Вы так выделяете именно янтарную кислоту?
Это не я выделяю, это сделал задолго до меня Ханс Кребс, Нобелевский лауреат, ученик Отто Варбурга. Если рассказать кратно, у сукцината есть такие особенности биотрансформации, каких нет ни у какой другой кислоты цикла. Поэтому сейчас янтарная кислота внедряется в клиническую практику в виде разнообразных комбинированных препаратов, кстати, не всегда удачных! Янтарная кислота может обеспечивать кругооборот реакций цикла Кребса по крайней мере в трех направлениях (через малат, янтарный полуальдегид и непосредственно участвовать в переносе электронов, т.е в окислительном фосфорилировании). При любом пути биотрансформации может образовываться либо энергия, либо полезные субстраты (например, ГАМК). Какая реакция будет доминировать после назначения больному Цитофлавина, - решает врач, ведь для каждой из них есть свои условия «протекания», которые можно создать, изменяя рН, рС02, р02 количество коферментов, комбинируя Цитофлавин с другими средствами, например, с рибоксином, дегидрогеназами, что и составляет сущность рецептуры Цитофлавина. Кстати, с доцентом кафедры неотложной медицины МАПО Ириной Юрьевной Лукьяновой, мы подробно описали эти положения в новой брошюре, посвященной клиническому применению препарата.
А какой механизм проникновения «комплексного препарата» из сосудистого русла внутрь клеток?
Что Вы имеете в виду - перенос компонентов Цитофлавина в клетки? В состав Цитофлавина входит метилглюкамин. Это трансмембранный носитель, работающий, вероятно, по механизму вторично активного транспорта, но точно не помню. Факт в том, что это вещество обладает способностью трансмембранно переносить связанные с ним соединения, включая перенос через мембраны митохондрий. Именно в этом и заключается высокая технологичность изготовления (high-tech) Цитофлавина – нужно увязать ингредиенты раствора с метилглюкамином таким образом, чтобы они не потеряли активность. Как это сделали я толком не знаю – это вопросы фармацевтики и технологического дизайна, но исследования, проведенные на животных, выполненные в Институте Токсикологии (это марка!) показали это свойство., Таким образом в/в введение Цитофлавина, в отличии от других препаратов, сопровождается накопление его внутриклеточной концентрации, где и разворачивается патохимическая драма при гипоксии.
В начале беседы Вы говорили, что одно из инновационных направлений в фармакологии это поиск новых рецепторов и новых механизмов действия «старых» препаратов…
Это не инновационное направление, оно скорее традиционное для Ленинградской и Петербургской школе фармакологов и токсикологов. Вы знаете о том, что 40 – 50 лет назад, мы были «впереди планеты всей» в «рецепторной фармакологии», в частности, по разделу, посвященному изучению роли холинореактивных систем в регуляторных процессах (с которого, собственно и началось мировое развитие этого направления). Это всемирное признание! Теперь мы конечно отстали. Тем не менее, рецепторотропный подход в фармакологии и фармакотерапии прочно укрепился в мировой науке и находит все больше единомышленников среди врачей у нас.
Если рассматривать Цитофлавин с этих позиций, то рибоксин мы можем обозначить как тотальный аденозиномиметик, со всеми вытекающими последствиями, например, для фармакотерапии инсульта, да и самой янтарной кислоте свойственно пострецепторное действие, открытое сравнительно недавно. Оно заключается в стимуляции активности ингибиторных G-белков. То дает такой подход практическому врачу? Очень многое, по крайней мере, мы знаем, с чем можно комбинировать Цитофлавин, а с чем нельзя, или «можно - но осторожно», чтобы избежать ожидаемых побочных эффектов. Второе положение, вытекающее из рецепторотропного подхода – это последовательность назначения препаратов больному, о которой практически никто не задумывается. Если соблюдать эту последовательность, а вместе с ней режим введения лекарственных веществ, то получается иной клинический эффект, от казалось бы известных прежде средств. Но это особый разговор. Это целое направление в клинической фармакологии, которое мы отчасти представляем слушателям на циклах усовершенствования, что проводит кафедра.
Насколько необходимо это все повседневной работе врача?
В первую очередь то, что от назначенного лечения виден толк. Во вторых – расчет ожидаемых побочных эффектов (все наши пациенты получают Цитофлавин или иной цитопротектор на фоне предшествовавшей назначению терапии). Это очень важно и для определения дозы и для выбора режима назначения! В третьих, в зависимости от свойств препарата, мы изменяем состав инфузионной терапии, которую получает больной, тем самым увеличиваем эффективность его действия. В последней брошюре «Цитофлавин в клинической практике» - кажется так мы описали особенности дозового режима и скорости введения препарат при сдвигах КОС, водно-электролитного баланса и т.д. А это и есть повседневная работа интенсивиста – корригировать дозы, программы, словом, постоянно, быть готовым к изменению назначений.
Расскажите подробнее о своем опыте применения Цитофлавина. Чем Вы, кстати, пользовались, когда его не было?
Пользовались тем, что было в наличии, как и все люди! Лично я много и часто комбинировал рибоксин с коферментами и никак не могу согласиться с мнением некоторых клинических фармакологов, о том рибоксин - вода! Это очень серьезная вода, если понимать, как ее нужно пить! Замечу возражателям, что в настоящее время во многих лабораториях мира идут исследования, посвященные поиску как тотальных, так и селективных аденозиномиметиков, а это о чем то говорит! Возьмите любой журнал «Trends»… neurology-, pharmacology-, psychiatry- и вы в этом убедитесь. Мой опыт невелик, по сравнению с «мировой революцией», но все таки за 15 лет использования Цитофлавина, я могу сказать, что мое мнение положительное. Сейчас уже можно об этом говорить – на протяжении 8 лет, всегда с собой я брал Цитофлавин, в госпиталь на борт ракетодрома, в Лос-Анжежлес и далее, на Экватор, и применял его там. Замечу, вопреки распространенному мнению, что по американским законам, это абсолютно легитимно!
Есть особенности по применению Цитофлавина?
Да есть. Наверное, можно сказать, что мы разработали алгоритм введения этого препарата. Скажу так. Для раскрытия действия Цитофлавина необходимы: - растворы глюкозы (минимально достаточные 5% - 100- 200 мл); - панангин (10 мл) - коферменты пируваддекарбоксилазы (тиамин 100 мг, пиридоксин 100 мг, липоевая к-та 100 мг) -назначение препарата в насыщающих и поддерживающих дозах.
Иными словами: разводим 1 ампулу (10 мл) на 5% глюкозе, назначаем 90 капель/мин, после 5 - 10 минут введения, число капель убираем до 20 – 30/мин, т.е. «капаем» как можно медленнее.
Как оцениваете Цитофлавин в комбинации с другими препаратами?
Действие Цитофлавина (по разным векторам) усиливают: цитиколин;, актовегин; мексидол; цитохром С; токоферол. Реамберин, аскорбиновая к-та, фумаровая к-та, глиатилин, липоевая к-та, никотинамид, соли калия, магния, пиридоксин, натрия оксибутират, тиамин, оротовая к-та, Эти комбинации безопасны в плане нарушений ритма, гемодинамики, сахара крови.
Совместные назначения с гипогликемическими, антиаритмическими, некоторыми противоопухолевыми средствами; а также левомицетином, кофеином, карбамазепином требуют контроля сахара крови, гемодинамики и т.д. Но в целом Цитофлавин безопасен!
Нейропротекция нужна не только при алкогольном абстинентном синдроме?
Базисные процессы одни и те же, что при инсульте, энцефалопатии или болезни Альцгеймера. Уместно напомнить о двойном слепом исследовании, проведенном в 9 центрах России под руководством профессора Федина - раннее введение Цитофлавина при остром ишемическом инсульте обеспечило снижение летальности, чуть ли не 7%, что очень существенно.
Есть какие-то еще перспективы применения Цитофлавина, где идут исследования?
Цитофлавин хорошо изучен. Несколько институтов участвовали в доказательных клин исследованиях: ВМедА, 1ЛМИ, РГМУ, МАПО, Федеральный центр Алмазова, Многие исследования проведены кооперативно, с очень качественным подтверждением (оценкой субстратов мозговой ткани, ПОЛ, нейровизуализация и т.д.). Препарат изучен при инсультах (в т.ч. геморрагическом), черепно-мозговой травме, при депрессии. Очень важным аспектом роли Цитофлавина является успешное исследование при ХСН тяжелых функциональных классов, которое провела доцент Лукьянова И.Ю.. В анестезиологии Цитофлавин уже обозначен в качестве препарата препятствующего нарушению когнитивных функций, которые всегда изменяются в ходе общего наркоза. Цитофлавин избран мерой фармакологической противогипоксической защиты при АКШ, в неонетанологии и педиатрии препарат также получил разрешение на применение, словом, очень многие области клинической медицины.
Как бы обобщили Ваше впечатление от Цитофлавина и его перспективу в клинике?
Я специально уделил внимание элементам механизма действия Цитофлавина, потому что глубоко убеждён, что с одной стороны это эффективный и перспективный нейропротектор, в тоже время он один из немногих препаратов, который проверен с позиций доказательной медицины, такие лекарства и имеют право на широкое использование. Подчеркну, что Цитофлавин это очень интересная комбинация, которая, как я думаю, еще таит не мало неожиданных показаний к назначению, особенно, в сочетании с препаратами других фармакологических групп.