Детоксикационная и антиоксидантная активность реамберина
в комплексном лечении острых инфекционных деструкций лёгких
Введение
Несмотря на внедрение за последние десятилетия в хирургическую практику высокотехнологичного оборудования, новых антибактериальных препаратов и современных методов экстракорпоральной детоксикации, частота острых инфекционных деструкций лёгких (ОИДЛ) и их осложнений остаётся на прежнем уровне, составляя при пневмониях 2-5%, а при закрытых травмах и огнестрельных ранениях груди 1,5-2% случаев. При этом летальность при острых абсцессах остаётся неизменной, варьируя от 7 до 25%, достигая при гангрене 80-90%.
Учитывая характер и локализацию патологического процесса, а также тот факт, что радикальные оперативные вмешательства показаны лишь в 10% всех случаев острых инфекционных деструкций лёгких, фармакологическая коррекция эндотоксикоза играет ключевую роль в исходе заболевания, так как его прогрессирование наряду с развитием полиорганной недостаточности обуславливает 65% от общей летальности данных больных.
Несостоятельность повреждённой паренхимы лёгких, как одного из основных компонентов детоксикационной системы организма, в конечном счёте, приводит к выраженной тканевой гипоксии снарушении функций митохондрий, истощением запасов АТФ, избыточным образованием свободных радикалов и активизацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) с последующим повреждением клеточных мембран. Это в свою очередь наряду с тяжёлым эндотоксикозом отягощает состояние больных и ухудшает прогноз исхода заболевания.
Ингаляции кислорода и гипербарическая оксигенация до недавнего времени считались чуть ли не единственным способом борьбы с гипоксией. Однако доказано, что в определённых ситуациях кислород может повреждать ткани, особенно после ишемии. Таким образом, консервативная терапия, направленная на коррекцию энергетического обмена, наряду с хирургическими методами играет важную роль в комплексном лечении больных с гнойно-деструктивными заболеваниями лёгких.
Из лекарственных препаратов – антигипоксантов/антиоксидантов с выраженными детоксицирующими свойствами хорошо себя зарекомендовал в клинической практике «Реамберин, раствор для инфузий 1,5%», производимый в лекарственной форме в виде инфузионного раствора. «Реамберин» представляет собой композицию меглюминовой соли янтарной кислоты и электролитов – натрия хлорида, магния хлорида и калия хлорида. Высокая эффективность и активность компонентов препарата доказана в экспериментальных и клинических исследованиях.
Цель исследования
Совершенствование и повышение эффективности лечения больных острыми инфекционными деструкциями лёгких путём включения в консервативную терапию сукцинатсодержащего раствора для инфузий – реамберина 1,5% с целью коррекции энергетического обмена и устранения эндотоксикоза.
Материал и методы
Проведена оценка детоксицирующей и антиоксидантной эффективности оригинального сукцинатсодержащего лекарственного препарата в виде инфузионного раствора «реамберин» у больных ОИДЛ на фоне антибактериальной и симптоматической терапии с применением по показаниям хирургических методов лечения. В ходе исследования препарат применялся у 125 больных с гнойно-деструктивными заболеваниями лёгких, находившихся в клинике госпитальной хирургии РВМедА им. С.М. Кирова и клинических базах. Среди обследованных преобладали мужчины (77,6%) наиболее трудоспособного возраста – 20-49 лет. Существенных различий между больными опытной и контрольной групп по большинству клинических и лабораторных показателей не наблюдалось. В зависимости от использованной терапии методом рандомизации сформированы 2 группы больных: из них 69 человек основной группы (ОГ) получали препарат реамберин 1,5% раствор (800 мл в сутки внутривенно капельно) и 56 пациентов группы сравнения получали стандартную инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами в течение 14 дней.
У всех больных выполнялось дренирование полостей деструкции различными способами в зависимости от размеров, локализации гнойно-деструктивного процесса и тяжести состояния больного: трансбронхиальное дренирование у 50,8% пациентов ОГ и 41,2% ГС, трансторакальное дренирование по Мональди у 30,4% пациентов ОГ и 44,6% ГС, комбинированное дренирование полостей деструкции проводилось у 18,8% больных ОГ и 14,2% ГС.
Оценку клинической картины больных ОИДЛ проводили по данным физикального обследования, показателям гемодинамики, термометрии тела, частоты дыхательных движений.
Локализацию гнойно-деструктивного процесса, его распространённость и изменения в динамике определяли с помощью лучевых методов исследования (полипозиционная рентгеноскопия и рентгенография в прямой и боковой проекции, компьютерная томография). Тяжесть состояния больных оценивалась по шкале APACHEII – системе оценки тяжести состояния больного и прогноза исхода заболевания больных, находящихся в критическом состоянии.
Уровень эндотоксикоза и синдрома системной воспалительной реакции (СВР) оценивали по клиническому анализу крови (общее количество лейкоцитов, уровень лимфоцитов, СОЭ) с подсчётом лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по Я.Я. Кальф-Калифу и содержанию молекул средней массы (МСМ) в плазме и эритроцитах по методике М.Я. Малаховой и С.В. Оболенского; рассчитывалась интегральная токсичность плазмы (ИТ плазмы, ИТ эритроцитов) по формуле:
ИТ= Σ(Е230+Е240+…Е290)?10 (усл. ед.),
где Едвс - показатель экстинкции на длине волны от 230 нм до 290 нм с шагом 10 нм.
Общую оксидантную активность (ООА) оценивали по образованию и накоплению в модельной системе конечного продукта перекисного окисления – малонового диальдегида (МДА). В качестве субстрата использовали твин-80, а в качестве инициатора - плазму крови (Галактионова Л.П. с соавт., 1998).
Расчет проводили по формуле:
ООА (%) = (Ео-Ек)/Ео ? 100,
где Ео и Ек – экстинкции (оптическая плотность) соответственно опытной и контрольной проб.
Общая антиокислительная активность (ОАА) определялась по ингибированию окисления твина-80. Метод основан на степени ингибирования аскорбат- и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА.
ОАА вычисляли в процентах по формуле:
ОАА (%)= (Ек – Ео)/Ек ? 100,
где Ек и Ео – оптическая плотность контрольного и опытного раствора соответственно.
При исследовании свободнорадикального окисления также использовался хемилюминисцентный метод. Определяли активность ПОЛ по значению максимальной интенсивности сигнала (Imax).
Результаты лечения оценивались по полному и клиническому выздоровлению, переходу заболевания в хроническую форму и летальному исходу. Первичным критерием эффективности терапии являлась динамика рентгенологической картины острого лёгочного нагноения с оценкой исхода процесса. Вторичными критериями эффективности считались лабораторные данные синдрома системной воспалительной реакции, оценка уровня эндотоксемии и состояния про- и антиоксидантных систем крови (ООА, АОС, ОАА).
Результаты и обсуждение
Основную группу составили 69 больных острыми инфекционными деструкциями легких. В результате комплексного обследования у 40 больных (58,0%) выявлен острый абсцесс легкого, у 20 (29,0%) отграниченная гангрена (гангренозный абсцесс) и у 9 (13,0%) распространенная гангрена легкого. В группе сравнения (n=56) распределение клинических форм ОИДЛ было следующим: острый гнойный абсцесс легкого диагностирован у 35 (62,5%), гангренозный у 14 (25,0%), гангрена легкого у 7 (12,5 %) больных.
При поступлении в стационар у больных обеих исследуемых групп выявлялись клинические признаки выраженной гнойной интоксикации: фебрильная лихорадка, землистый оттенок кожи и слизистых, цианоз, тахикардия, склонность к гипотонии, тахипное. Чаще всего больные откашливали гнойную мокроту серо-желтого или бурого цвета. Иногда в ней обнаруживались мелкие легочные секвестры.
У 42 (60,9%) больных основной группы температура тела при поступлении превышала 38°С, а у 7 (10,2%) пациентов достигала 40°С. Субфебрильная температура тела была отмечена у 20 (28,9%) больных. Состояние пациентов ОГ до начала интенсивного лечения было среднетяжелым – тяжелым и составляло по шкале АРАСНЕ II 13,7±0,3 балла. Часто выявлялись признаки токсической энцефалопатии (уровень сознания по шкале Glasgow 13,6±0,11 баллов). По исходным показателям выраженности эндотоксемии у пациентов исследуемых групп в стадии острой гнойной деструкции отмечалась значительная токсемия. Показатели интегральной токсичности плазмы и эритроцитов, значения общей токсичности венозной крови в 3 раза превышали нормальные показатели. Наибольшее количество токсинов определялось в плазменной составляющей гемического сектора. Анализ соотношения МСМ на длинах волн 260 и 280 нм свидетельствовал о преобладании продукционной токсемии.
Как и у больных группы сравнения, до начала лечения у больных основной группы определялась выраженная эндотоксемия. ИТ плазмы у больных ОГ составляла 27,2±0,3 усл.ед., а общая токсичность крови 50,8±0,5 усл.ед против 26,8±0,3 усл.ед. и 50,4±0,5 усл.ед. в ГС. Коэффициент распределения (1,23±0,02) свидетельствовал о значительном преобладании плазменного компонента эндотоксемии, а Е260/280 0,73±0,05 о ее продукционном характере за счет резорбции продуктов тканевого распада из гнойных очагов в системный кровоток.
В целом, анализируемые показатели эндотоксикоза у больных контрольной и основной группы при поступлении в стационар были сопоставимы (p>0,05).
Показатели прооксидантной и антиоксидантной систем у больных основной группы также были сопоставимы с данными, полученными при обследовании пациентов группы сравнения (p>0,05). Отмечалась активация свободнорадикального окисления в 1,5 – 2 раза превышающая нормальные показатели. Эти изменения находились в прямой зависимости от выраженности токсемии и СВР.
Оценка всех показателей в динамике проводилась на 1-е, 3-и и 14-е сутки. В связи с разницей по тяжести патологического процесса данные считались отдельно у пациентов с острым абсцессом и гангреной в обеих исследуемых группах.
У большинства пациентов ОГ в течение 1 – 3 суток лечения проходили признаки токсической энцефалопатии, быстрее нормализовалась температура тела, гемодинамические показатели. Выявленные изменения свидетельствовали о более высокой эффективности проводимого лечения у пациентов, получавших раствор реамберина, что особенно отмечалось при сравнении течения заболевания у пациентов с тяжелыми формами легочных нагноений обеих групп.
На протяжении 1 – 3 суток лечения определялось различное течение заболевания у больных острыми гнойными деструкциями легких и больных с гангренозными формами легочного нагноения. У больных с неосложненным течением острых абсцессов легких достаточно быстро купировались клинические признаки эндотоксикоза. Более быстро корригировалась гипо- и диспротеинемия, что можно объяснить общей активацией анаболических процессов. Положительные сдвиги показателей гомеостаза у больных с острыми гнойными абсцессами у больных основной группы наступали в целом быстрее, чем в группе сравнения. В тоже время у пациентов ОГ с тяжелыми формами острых легочных нагноений уже к 3 суткам лечения уровень лейкоцитоза был ниже, чем у пациентов ГС (р<0,05), и в отличие от них не выявлялось нарастания лимфопении. Отмечалось снижение лейкоцитоза к 14 суткам лечения у пациентов основной группы, восстановление нормальных значений лимфоцитов, что является признаком восстановления иммунной системы. У пациентов, получавших реамберин, увеличивалась концентрация белка и купировалась диспротеинемия по сравнению с контрольной группой (р<0,05), что свидетельствовало об улучшении репаративных процессов, активизации анаболических реакций у данных больных. Особенно заметными были положительные изменения у больных гангренозными формами легочных нагноений.
Лабораторные показатели эндотоксемии в процессе комплексного лечения у больных, получавших реамберин, снижались в целом быстрее, чем у пациентов контрольной группы. Наиболее значимые отличия регистрировались также между пациентами с тяжелыми легочными нагноениями обеих групп. На 3 сутки лечения у данной категории больных основной группы индекс токсичности плазмы был ниже (р<0,01), чем в группе сравнения.
Общая токсичность крови к концу второй недели у больных с тяжелыми формами острых легочных нагноений основной группы была также ниже (р<0,01), чем у пациентов группы сравнения. Данные изменения сочетались с более быстрой динамикой купирования клинических признаков эндотоксикоза. В тоже время, улучшение ряда показателей эндотоксикоза у больных с неосложненными гнойными абсцессами не было достоверным.
В процессе лечения с использованием реамберина, у больных основной группы оценивалась динамика изменений показателей прооксидантной и антиоксидантной систем.
У пациентов с тяжелыми формами легочных нагноений применение препарата позволило остановить нарастание показателей ПОЛ в течение 1 – 3 суток лечения. А к концу второй недели лечения эти показатели у больных ОГ приближались к нормальным значениям, в отличие от больных ГС. Данные изменения свидетельствовали об уменьшении в крови пациентов концентрации активных метаболитов кислорода и, следовательно, интенсивности свободнорадикальных реакций. Антиоксидантный эффект применения реамберина выражался также в более раннем восстановлении (р<0,05) антиоксидантной системы у пациентов основной группы (показатель АОС 9,43±0,3 отн. ед. против 9,26±0,3 в ГС при острых абсцессах к 14 дню лечения и 9,18±0,4 отн. ед. против 8,64±0,6 в ГС при гангрене к концу лечения).
В целом у больных основной группы отмечалось более благоприятное течение острой фазы гнойно-деструктивного процесса, наблюдалось более раннее купирование признаков эндотоксикоза и СВР по сравнению с больными контрольной группы.
Обобщённые данные показывают большую частоту (в 1,9 раза) встречаемости полного выздоровления у больных основной группы, при этом полное выздоровление больных гангреной легкого было возможно только в группе больных, получавших реамберин.
Хронизация процесса наблюдалась в 2,4 раза чаще у больных группы сравнения, при этом в ОГ случаев формирования хронических абсцессов не регистрировалось, переход заболевания в хроническую форму регистрировался только у больных гангреной легкого. Летальность была зарегистрирована у 5,3% пациентов группы сравнения. На фоне введения реамберина у пациентов основной группы достигнуто снижение средней продолжительности лечения на 3,3±10,65 дней.
Полученные данные свидетельствуют, что включение препарата «реамберин, раствор для инфузий 1,5%» в комплексную терапию больных острыми инфекционными деструкциями легких способствует более быстрому купированию синдрома системной воспалительной реакции и эндотоксинемии, при этом максимальный эффект определяется у больных с тяжелыми легочными нагноениями (распространенная и ограниченная гангрена легкого), что говорит о его выраженных дезинтоксикационных свойствах. На фоне введения исследуемого препарата наблюдается восстановление баланса про- и антиоксидантных систем, что выражается снижением ООА и повышением ОАА крови уже к 3-му дню терапии. Включение раствора реамберина в комплексную терапию больных острыми легочными нагноениями позволяет увеличить процент полного выздоровления, уменьшив частоту их перехода в хроническую форму, сокращая среднюю продолжительность пребывания больного в стационаре.