Влияние повышения церебрального перфузионного давления допамином
и норэпинефрином на общую и локальную оксигенацию
тканей головного мозга после травмы головы

Аннотация.

Цель: Сравнение эффекта изменения церебрального перфузионного давления (ЦПД), достигаемого при воздействии допамина и норэпинефрина после тяжелой травмы головы
Проект исследования: расширенное исследование с контролем результатов

Место исследования: отделение интенсивной терапии научно-исследовательского центра неврологии.

Пациенты: в исследование было включено 11 пациентов в состоянии после травмы головы, которым для поддержания ЦПД требовались вливания допамина или норэпинефрина

Терапевтическое вмешательство: Результаты измерений содержания газа в тканях головного мозга регистрировали с помощью многомодального датчика, а химические показатели региональных участков головного мозга определяли путем микродиализа. Пациентам назначали или допамин, или норэпинефрин по рандомизированной схеме для достижения и поддержания ЦПД на уровне 65 мм рт. ст., а затем, после 30-минутного периода стабильной гемодинамики, ЦПД на уровне 85 мм рт. ст. Затем регистрировали данные при воздействии 2-го препарата. В каждый период выполнялись измерения гемодинамики и физиологических показателей головного мозга.

Измерения и результаты: при введении норэпинефрина отмечали повышение ЦПД, что приводило к значительному уменьшению артериовенозной разницы по кислороду (37±11 мл/мин по сравнению с 33±12 мл/мин) и значительному повышению оксигенации мозговой ткани (2,6±1,1 по сравнению с 3,0±1,1 кПа), но этот эффект отсутствовал при введении допамина. При воздействии на ЦПД не отмечено значительного влияния на внутричерепное давление. Не было значительных различий по воздействию норэпинефрина и допамина на оксигенацию мозговой ткани ни по базовым уровням в начале исследования, ни после воздействия на ЦПД. Однако реакция на воздействия на ЦПД допамином варьировала больше, по сравнению с реакцией на норэпинефрин.

Заключение: Если есть необходимость в повышении ЦПД до уровня выше 65-70 мм рт. ст., важно иметь в виду, что реакция на воздействие может быть непредсказуемой, и принимать во внимание, какие именно вазоактивные агенты используются.

Ключевые слова: норэпинефрин - допамин - оксигенация тканей головного мозга - микродиализ головного мозга – травма головы – оксигенация тканей головного мозга.

Введение

Поддержание ЦПД является общепринятой терапевтической задачей после травматического повреждения головного мозга, и поддержание ЦПД на уровне > 60-70 мм рт.ст. считается адекватным методом улучшения насыщения головного мозга кислородом (оксигенации), ауторегуляции и общего результата лечения; однако в литературе предлагались методы повышения ЦПД и понижения ЦПД.

Несмотря на тот факт, что такие вазоактивные агенты, как норэпинефрин и допамин, обычно используются для достижения обсуждаемых целей для ЦПД, в литературе на удивление мало данных об эффектах фармакологических дозировок на кровоток и метаболизм в тканях головного мозга. В исследованиях на животных было показано, что катехоламины оказывают разное воздействие (неравномерные эффекты) на мозговое кровообращение, при этом на реакцию может влиять все - от гематоэнцефалитического барьера, типа катехоламина и до дозы катехоламина; в этих условиях продемонстрировано как увеличение, так и снижение кровотока в тканях головного мозга. В прямом сравнении эффективности норэпинефрина и допамина на подопытных крысах после контролируемого воздействия на кору головного мозга (cortical impact) обнаружено, что норэпинефрин в большей степени вызывает увеличение кровотока в пери-контузионной области, чем допамин. Напротив, в работе Myburg и соавт. на овцах без черепных патологий обнаружено существенное увеличение кровотока в головном мозге (КГМ) и внутричерепного давления (ВЧД) под действием допамина, но после норэпинефрина этого не наблюдалось.

Существует очень мало исследований о значении экзогенных катехоламинов в терапии после травматического повреждения головного мозга человека. В единственном релевантном исследовании содержится вывод о том, что в условиях одинакового артериального давления при приеме допамина внутричерепное давление значительно повышалось, в отличие от приема норэпинефрина, несмотря на отсутствие явного повышения кровотока в головном мозге. До настоящего времени не достигнут консенсус в вопросе, имеет ли один катехоламин преимущества по сравнению с другими катехоламинами.

При обследовании и лечении пациентов с травмами головы все шире используются сенсоры (датчики) кислорода тканей головного мозга (brain tissue oxyg.sensors) и микродиализ тканей головного мозга как вспомогательные средства для диагностики вторичных повреждений и как основание для назначения терапии. И то, и другое средство обеспечивает возможность непрерывного мониторинга физиологии головного мозга, что имеет потенциальное значение для оценки патофизиологии в данном участке. Датчики насыщения кислородом тканей головного мозга (ДКТМ) позволяют измерять парциальное давление кислорода во внеклеточном пространстве головного мозга. Уровень кислорода в тканях головного мозга (PbO₂) в классической медицине считается эквивалентным кислороду в окончаниях капилляров (end-capillary oxygen) и таким образом отражает местный баланс между обеспечением кислородом и потребностью в кислороде, при этом PbO₂ служит показателем либо уменьшения поступления кислорода в кровоток в ГМ или содержания кислорода в артериях), либо увеличения потребности в кислороде (уровень метаболизма кислорода в тканях мозга).

Микродиализ сам по себе не является средством мониторинга, но предоставляет методику отбора образцов внеклеточной жидкости. Затем появляется возможность анализировать субстрат и молекулы метаболита (например, глюкозу, лактат, пируват, глицерин). Уровни лактата и пирувата в классической медицине являются показателями соответственно анаэробного и аэробного метаболизма, причем соотношение лактата\пирувата считается важным маркером окислительно-восстановительного статуса тканей. Глицерин (glycerol) рассматривают как маркер разрыва клеточных мембран. Уровни глюкозы представляют сложный баланс между содержанием в местном кротовоке, концентрациями в периферической крови и клеточным поглощением.

Настоящее исследование было спроектировано для проверки гипотезы о том, что церебрально-васкулярный и церебральный метаболический ответ на повышение ЦПД различаются в зависимости от того, воздействуют ли на ЦПД норэпинефрином или допамином. Поскольку сравнение реакции разных пациентов на лечение препаратами затруднено возможными значительными вариациями в зависимости от индивидуальных особенностей, мы использовали рандомизированную кроссовер-схему (с перекрестным сравнением), в которой каждый пациент представляет собой контрольный объект для своих данных.

Материалы и методы

Подбор пациентов

После получения одобрения от местного Комитета по исследованиям и этике и получения письменного информированного согласия от ближайших родственников пациентов, в исследование были включены 11 пациентов. Критериями отбора для исследования были возраст пациентов старше 16 лет, наличие от умеренной до тяжелой травмы головы, для лечения которой требовалось введение успокоительных, механическая вентиляция, контроль внутричерепного давления и вливания норэпинефрина и\или допамина для поддержания ЦПД. Исследование продолжалось в период с декабря 2001 по ноябрь 2002 г. В этот период все пациенты, поступавшие с травмами головы в отделение экстренной неврологии клиники Адденбрук, проверялись на соответствие критериям исследования. Не включали пациентов с нарушениями свертываемости крови или нестабильным физиологическим состоянием, либо с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Пациенты проходили лечение согласно протоколам отделения экстренной неврологии клиники Адденбрук, что предусматривало введение седативных средств – пропофола и фентанила, снижение чувствительности (paralysis) с помощью препарата атракурия, и поддержание ЦПД на уровне ок. 70 мм рт. ст. Контролировали таким параметры, как ЭКГ, насыщение периферической крови кислородом (peripheral ox.saturat.), парциальное давление диоксида углерода в выдыхаемом воздухе в конце выдоха (end-tidal carbon dioxide) (Marquette Solar 8000 M, GE Medical systems, Великобритания), насыщение кислородом в правых шейных венах, температура тела, инвазивное артериальное давление, измеряемое через корневые артерии (radical artery) (Edwards Lifesciences, Irwine, Calif.), контроль внутричерепного давления с использованием интрапаренхиматозного зонда (Codman Microsensors ICP Transducer, Codman&Shurtleff, Raynham, Mass.) и давление в легочной артерии (Swann-Ganz CCO thermodilution catheter, Edwards Lifesciences, Irwine, Calif.). Помимо воздействия на ЦПД все остальные аспекты физиологии поддерживались на протяжении исследования в максимально возможном стабильном состоянии.

Мониторинг внутричерепного давления

Каждый пациент имел катетер для микродиализа (с золотым наконечником, СМА 70 10 мм мембраной, Стокгольм, Швеция) и датчик «нейротренд» (Codman&Shurtleff, Raynham, Mass.), вставленный через черепно-мозговую лобную паренхиму, соединенный с датчиком внутричерепного давления с помощью трехпросветного устройства доступа во внутричерепное пространство (triple-lumen cranial access device - TechniCan, Великобритания). Катетер для микродиализа вставляли на глубину до 30 мм, а датчик «нейротренд» - до 45 мм. Эти глубины были рассчитаны таким образом, чтобы контроль охватывал преимущественно белое вещество, и чтобы кислородный датчик на «нейротренде» контролировал приблизительно ту же область, что и катетер для микродиализа. Катетеры вводили минимум за 4 часа до исследований, и положение датчиков определяли по компьютерной томографии головы (КТ).

Микродиализ

Катетер для микродиализа наполняли раствором Рингера (К+ 4 ммоль\л, Na⁺ 147 ммоль\л, Са²⁺ 2 ммоль\л, Cl- 155 ммоль\л) со скоростью 0,3 мкл\мин. С использованием насоса СМА 106 (СМА, Стокгольм, Швеция) Ампулы меняли с интервалом примерно в 30 мин. и помещали на сухой лед. Задержка по времени между контактом с мембраной для микродиализа и поступлением в сборную ампулу составляла 17 мин., что учитывали в плане исследования.
Образцы, полученные при микродиализе хранили при -70°С для последующего анализа глюкозы, лактата, пирувата и глицерина с помощью палатного анализатора для микродиализа СМА600 (СМА Стокгольм, Швеция).

Воздействия на ЦПД

Пациентов распределяли по лечебным группам, где программа лечения начиналась либо с допамина (ДА), либо с норэпинефрина (НЭ). Производили титрование вазоактивного агента таким образом, чтобы достичь целевого ЦПД – 60 - 70 мм рт. ст., после чего пациентов стабилизировали на таком уровне ЦПД. Кроме небольших корректировок скорости вливания катехоламинов для обеспечения стабильного ЦПД, и небольших корректировок вентиляции, чтобы обеспечить стабильное парциальное давление диоксида углерода в выдыхаемом воздухе в конце выдоха (ПДДУВВ), другого вмешательства не было в базовый период или в период повышения ЦПД. Базовый уровень ЦПД поддерживался в течение как минимум 47 мин., в течение этого времени собирали диализат от микродиализа, при этом диализат за первые 17 мин. (мертвое время) удаляли. За последние 12 мин. собирали данные о PbO₂ , усредняли, и отбирали попарно (paired) образцы артериальной и венозной крови для расчета градиента кислорода в артериальной и венозной крови (AVDO₂). На этом этапе также регистрировали гемодинамические данные отбора с плавающего катетера легочной артерии. Все прочие данные усредняли за весь период стабильности.

Затем повышали церебральное перфузионное давление примерно на 20 мм рт. ст. с помощью того же вазоактивного агента, и после периода стабильности примерно в 15 мин. этот протокол повторяли.

Далее пациенту вводили альтернативный вазоактивный агент, и давали ЦПД снизиться до базовой величины. Затем весь протокол повторяли с использованием нового вазоактивного агента. Таким образом, исследование состояло из 4-х отдельных периодов – установление ЦПД на базовом уровне с использованием допамина – DL, повышенное ЦПД с помощью допамина – DH, ЦПД на базовом уровне с помощью норэпинефрина – NL, и ЦПД, повышенное под действием норэпинефрина – NH.

При анализе влияния воздействий на ЦПД для PbO₂ мы хотели сделать поправку на любые изменения в PbO₂, возникающие в результате изменений парциального давления кислорода в артериях (PаO₂). Для этого мы выполняли тест кислородной реактивности в начале и в конце протокола исследований (см.ниже), и это позволило нам скорректировать изменения в PbO₂, связанные с изменениями PаO₂.

Тест кислородной реактивности

Мы разработали этот метод коррекции PbO₂ на основе линейного соотношения, существующего между PbO₂ и PаO₂ в условиях, когда PbO₂ находится в пределах нормы или гипер-оксидном диапазоне.

В период поддержания ЦПД на верхнем уровне регистрировали базовый уровень PbO₂ и PаO₂. Затем вдыхаемую фракцию кислорода (FiO₂) увеличивали на 1 или 2 ступени. После каждой ступени и 15-мин. периода уравновешивания снова регистрировали PbO₂ и PаO₂ . Величины PbO₂ и PаO₂ при разных уровнях FiO₂ использовались для расчета уравнения линейной регрессии, относящееся к PbO₂ и PаO₂ - при помощи этого уравнения можно корректировать изменения в PbO₂ , вызванные изменениями в PаO₂ ; они называются «скорректированный PbO₂ .»

Анализ данных

Такие данные, как внутричерепное давление, среднее артериальное давление, ЦПД и содержание кислорода в тканях головного мозга загружали в персональный компьютер с помощью адаптированного ПО. Регистрировали средние PbO₂ за 4-мин. периоды.

Анализ данных выполняли с использованием StarView 4 (SAS). Производили тест данных на нормальное распределение по методике Колмогорова-Смирнова; тесты показали, что распределение данных было нормальным. Производили сравнения по методу парного t-критерия; корреляции определяли с помощью линейного регрессионного анализа. Сравнение между нормальными и отклоняющимися участками тканей. Данные представлены как средние величины ± стандартное отклонение (p<0,05% считалось статистически значимым).

Результаты

Обследованы 11 пациентов (8 муж., 3 жен., в возрасте 38 ±16 лет; средний уровень по шкале глубины комы Глазго у включенных в исследование составлял 6 (диапазон от 3 до 9). Регистрации данных проводились в период с 3,3 ±1,5 дней после включения в исследование. На разных этапах исследования не было статистически значимых различий PaCO₂. Данные пациентов приведены в Таблице 1.

У одного пациента, которому нам не удалось установить катетер в легочной артерии, после начала введения допамина развились признаки ишемии миокарда, что потребовало вывести его из программы исследования. Для этого пациента представлены данные только по НЭ. У трех пациентов было получено недостаточное количество диализата для выполнения микродиализа.

У 2-х пациентов датчики разместили в ткани, в которых впоследствии рентгено-КТ показала эдематозные поражения. У остальных пациентов датчики разместили в локализации, которые по данным Р-КТ были в норме.

Таблица 1
Данные пациентов. GSC – Шкала глубины комы Глазго

РТА – дорожная авария

Данные по сердечно-сосудистой системе

Данные ССС и внутричерепного давления представлены в Табл.2.

Таблица 2.
Параметры гемодинамики и данные внутричерепного давления.

Церебральное перфузионное давление - ЦПД, внутричерепной давление - ВЧД, сердечный индекс - СИ, показатель системного сосудистого сопротивления ПССС (SVRI), DL, DH, NL, NH: установление ЦПД на базовом уровне допамином – DL, повышение ЦПД допамином – DH, ЦПД на базовом уровне норэпинефрином – NL, и ЦПД, повышенное под действием норэпинефрина – NH.

При обоих уровнях ЦПД сердечный индекс под действием допамина был во всех случаях выше по сравнению с действием норэпинефрина (DL по сравнению с NL – р = 0,002; DH по сравнению с NH – р = 0,002) при введении допамина сердечный индекс был значительно выше, когда воздействие производилось по высокому ЦПД, чем при воздействии по низкому ЦПД (DL в сравн. с DH – р = 0,006). Не отмечено значительных различий по ВЧД между любыми стадиями, отсутствовали значительные различия по артериальному давлению между допамином и норэпинефрином.

При обоих уровнях ЦПД показатель системного сосудистого сопротивления был значительно выше при введении норэпинефрина, по сравнению с допамином (NL в сравн. с DL – р < 0,001; NH по сравн. с DH – р < 0,001). При введении НЭ для повышения ЦПД значительно повышался индекс ПССС - SVRI (р < 0,001), но не повышался СИ. Значительно варьировали индивидуальные дозы катехоламинов, которые требовались для достижения заданного ЦПД. Доза катехоламина, необходимая для достижения низкого ЦПД, не могла служить основой для прогностического расчета дозы, требуемой для достижения заданного высокого ЦПД.

Нейрохимия

Показатели датчика «нейротренд» и AVDO2 - артериовенозная разница по кислороду на разных этапах показаны в Таблице 3. Результаты микродиализа – в Табл. 4.

Таблица 3.
Показатели датчика «нейротренд» и AVDO₂ содержание кислорода в тканях головного мозга PbO₂, скорректированный PbO₂ по изменениям, возникшим в связи с изменениями PаO₂,
PbСO₂ - содержание двуокиси углерода в тканях головного мозга,
AVDO₂ - артериовенозная разница по кислороду (по яремной вене)

Таблица 4.
Данные микродиализа

Оксигенация

Показатель AVDO₂ был значительно ниже при NH, чем при NL (p<0.001); как скорректированный показатель PbO₂ (p<0.001) , так и некорректированный показатель PbO₂ (p<0.05) были значительно выше при NH по сравнению с NL; при этом по оксигенации тканей головного мозга не было глобальных различий между воздействием допамина и норэпинефрина.

Не отмечено значительной разницы в регионарной оксигенации между тканями в норме и патологии, также не было значительных различий между ними в реакции на воздействия на ЦПД.

Не найдено корреляций между абсолютными величинами AVDO₂ и абсолютными величинами PbO₂ ; однако, когда были исключены патологические участки на сканограммах КТ, была получена статистически значимая корреляция с процентным изменением AVDO₂ (r² = 0.44, p<0.001). Эта корреляция улучшилась, когда были использованы скорректированные величины PbO₂ (r² = 0.70, p<0.001). Изменения AVDO₂ в процентах при воздействии на ЦПД под действием допамина варьировали значительно шире (3 ± 26%), чем при норэпинефрине (-11 ± 8%).

Микродиализ

В параметрах микродиализа не было значительных различий между НЭ и ДА; но в условиях DH уровни лактата (p<0.05) и глюкозы (p<0.05) были значительно выше, чем при DL. Величина этих изменений не коррелировала с изменениями уровнях местной оксигенации.

Когда были усреднены уровни, полученные на всех этапах исследования, показатели лактата и пирувата получились значительно выше в тех областях головного мозга, которые на сканограммах КТ имели патологии, по сравнению с нормальными участками (лактат – 3.2 ± 0.7 vs 1.8 ± 0.9 mmol/l, p<0/01; пируват – 124 ± 49 vs 69 ± 23 mmol/l, p<0/01); но по другим параметрам значимых различий не отмечено.

Обсуждение

В нашей работе использована разница между результатами воздействия норэпинефрина и допамина у пациентов с травмами головы при базовом уровне ЦПД ок. 70 мм рт. ст. и в период воздействия на ЦПД при уровнях ок. 20 мм рт. ст.

Полученные результаты сводились в основном к следующему:

1. Имели место значительные различия между допамином и норэпинефрином в аспекте системной гемодинамики. С точки зрения клиники, наиболее очевидным были различия в СИ.
2. Существовали значительные индивидуальные различия в дозах катехоламинов, которые требовались для достижения целевых уровней ЦПД. Эта изменчивость дает основания предполагать значительно варьирующую фармакодинамику, а также то, что лечебные программы и дозировки, основанные на весе пациента, в критических случаях не будут полезны.
3. Не обнаружено существенных различий ДА и НЭ по внутричерепному давлению.
4. Не отмечено значительной разницы между ДА и НЭ с точки зрения регионарной и глобальной оксигенации тканей головного мозга при всех уровнях ЦПД. Однако повышение ЦПД с помощью ДА оказывало существенно изменяющийся эффект на AVDO₂ по сравнению с норэпинефрином.
5. Повышение ЦПД допамином значительно увеличивало уровни микродиализа для лактата, пирувата и глюкозы; но при этом не было существенного изменения в соотношении лактата и пирувата.
6. На КТ-сканограммах участков головного мозга с патологиями прослеживается иная физиология, по сравнению со сканограммами нормальных участков.

Внутричерепное давление

Наши данные не соответствуют результатам предшествующего исследования по схеме кросс-овер (с перекрестным сравнением), где было показано, что при воздействии ДА внутричерепное давление было выше, чем при НЭ; но в той работе основная задача состояла в оценке среднего артериального давления, а не ЦПД, и обследованная группа включала пациентов с заметно более высоким ВЧД, по сравнению с нашими пациентами. Следовательно, сравнение эффекта двух препаратов проводилось в условиях значительно отличающегося ЦПД, что указывает на возможность связи обмеченной разницы не с действием определенного препарата, а с процессом ауторегуляции. Возможно, если бы авторы указанного исследования ставили во граву угла ЦПД, как это сделано в нашей работе, их результаты были бы совсем иными.

AVDO₂.

Тот факт, что мы не обнаружили существенных различий по AVDO₂. между допамином и норэпинефрином, указывает на отсутствие большой разницы между вазоактивными агентами в плане их влияния на кровоток в тканях головного мозга CBF или на CMRO₂; однако воздействие на ЦПД с помощью норэпинефрина приводило к значительному понижению AVDO₂. Это может указывать на наличие либо повышенного кровотока в тканях головного мозга, либо на пониженный CMRO₂, при ухудшении совместного действия мозгового кровотока и метаболизма.

В опубликованных ранее отчетах сообщалось, что по крайней мере у животных допамин способен повышать мозговой кровоток и понижать AVDO₂ в большей степени, чем эпинефрин; но по данным, у крыс с травмами головы НЭ приводил к повышению регионарной перфузии в большей степени, чем допамин, возможно, в связи с повышенным метаболизмом.

Данные нейротренда

Существенных различий в данных Нейротренда (датчика «нейротренд») по НЭ и ДА не отмечено; понижение AVDO₂. при воздействии на ЦПД норэпинефрином сопровождалось значительным повышением содержания кислорода в тканях мозга. Изменения в PbO₂ в здоровых тканях отражали изменения в общем уровне оксигенации; но в тканях с патологиями не было такого соотношения, что соответствует данным, полученным ранее. Датчики были установлены в патологических участках тканей только у 2-х пациентов, поэтому какие-либо заключения делать затруднительно; но у одного пациента, у которого мы смогли достичь повышения ЦПД только с помощью норэпинефрина, этот препарат дал большое увеличение PbO₂ - от очень низких значений до нормального уровня. У другого пациента повышение ЦПД привело к снижению PbO₂ при введении и НЭ, и допамина. Считается, что поведение тканей с патологиями отличается от поведения здоровых тканей, и наши данные безусловно подтверждают это.

Данные микродиализа

Наши данные не показали каких-либо глобальных различий в метаболизме между ДА и НЭ; но мы и не обнаружили различий между реакцией здоровых и патологических тканей, которые бы соответствовали данным, опубликованным ранее.

Уменьшение AVDO₂. и повышение PbO₂ во время воздействия на ЦПД с помощью НЭ не сопровождалось существенным изменением параметров микродиализа. Это могло быть связано с ишемической нагрузкой, не уменьшившейся реально, либо с тем, что динамика микродиализа может быть отслежена лишь за более длительные периоды времени.

Нам не удалось найти простое объяснение различиям в химии тканей между воздействием DL и DH. Обнаруженные изменения скорее всего были связаны с изменениями химической среды артерий, изменениями в кровотоке или в метаболизме. Тот факт, что не изменилось соотношение лактата\пирувата, позволяет предполагать, что не было значительного изменения окислительно-восстановительных условий в тканях.

Заключение

Не обнаружено значительных различий между влиянием допамина или норэпинефрина на оксигенацию тканей головного мозга или на метаболизм как на исходном уровне, так и после введения препаратов для воздействия на ЦПД; при этом реакция на воздействие на ЦПД с помощью допамина варьировала в более широком диапазоне, чем реакция на НЭ. Если есть необходимость повысить ЦПД до уровня выше 65-70 мм рт. ст., важно иметь в виду, что реакция на препараты может быть непредсказуемой.