Сравнение допамина и норэпинефрина при лечении шока

Де Бакер Д., Бистон П., Девриендт Ж., и др. участники программы SOAP II.*

Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock
DeBacker D., Biston P., Deviendt J., Madl Ch., Chochrad D., Aldecoa C., et al.

Статья опубликована в The New England Journal of Medicine (N Engl J Med) 2010, т. 362, № 9, стр 779-789.

---

Реферат

Обоснование

Как допамин, так и норэпинефрин рекомендованы в качестве приоритетных сосудосуживающих препаратов (ССП) при лечении шока, но надежные данные о превосходстве одного препарата над другим отсутствуют.

Методы

В выполненном многоцентровом рандомизированном исследовании мы назначали пациентам в состоянии шока либо допамин, либо норэпинефрин в качестве приоритетных сосудосуживающих препаратов для восстановления и поддержания кровяного давления. Когда давление невозможно было поддерживать дозой допамина в 20 мкг на 1 кг веса тела пациента в минуту или дозой норэпинефрина 0,19 мкг на 1 кг веса тела пациента в минуту, разрешалось добавлять немаскированные (open-label) норэпинефрин, эпинефрин или вазопрессин. Первым ключевым показателем была смертность в течение 28 дней после рандомизации; вторичные оценки включали число дней, когда не было необходимости поддерживать работу органов, и не возникали нежелательные явления.

Результаты

В исследование были включены 1679 пациентов, из которых 828 получали допамин и 821 – норэпинефрин. Исходные характеристики этих групп были одинаковы. Значительных различий между группами по смертности за 28 дней не было (52,5% в группе допамина и 48,5% в группе норэпинефрина; вероятность успешного исхода с допамином 1,17; доверительный интервал 95%, 0,97 к 1,42; Р=0,10). Однако, больше случаев аритмии было среди пациентов, получавших допамин, чем среди получавших норэпинефрин (207 случаев (24,1%) по сравнению со 102 (12,4%), Р?0,001). Анализ по подгруппам показал, что допамин по сравнению с норэпинефрином ассоциировался с более высокой смертностью в течение 28 дней у 280 пациентов с кардиогенным шоком, но не среди 1044 пациентов с септическим шоком или среди 263 пациентов с гиповолемическим шоком (Р=0,03 для кардиогенного шока и Р=0,84 для септического шока по анализу Каплана-Майера).

Заключение

При отсутствии значительных различий по смертности между пациентами в состоянии шока, получавшими допамин в качестве приоритетного препарата и теми, кто получал норэпинефрин, применение допамина связывалось с более высоким числом нежелательных явлений. (Официальный номер в гос.регистре клинических исследований NCT00314704.)

---

Циркуляторный шок является опасным для жизни состоянием, связанным с высокой смертностью (1,2). Введение жидкостей, как первоочередная терапевтическая стратегия, часто недостаточно для стабилизации состояния пациента и во многих случаях для коррекции гипотензии требуются адренергические препараты. Среди этих препаратов наиболее часто используются допамин и норэпинефрин (3). Оба эти препарата влияют на альфа-адренергические и бета-адренергические рецепторы, но в разной степени. Воздействия на альфа-адренергические рецепторы увеличивают сосудистый тонус, но могут уменьшать сердечный выброс и региональный кровоток, особенно в кожных, висцеральных и почечных слоях. Влияние на бета-адренергические рецепторы помогает контролировать кровоток посредством инотропных и хронотропных воздействий и увеличивает висцеральную перфузию. В то же время такая бета-адренергическая стимуляция может вызвать нежелательные последствия, включая усиленный клеточный метаболизм и иммуно-подавляющие эффекты. Допамин также стимулирует допаминергические рецепторы, приводя к пропорционально большему увеличению висцеральной и почечной перфузии и может облегчить отек языка (4). Однако, допаминергическая стимуляция может иметь вредные иммунологические эффекты, изменяя гипотоламусно-гипофизарную функцию и приводя к заметному уменьшению пролактина и увеличению уровня гормонов (5).

Таким образом, допамин и норэпинефрин могут оказывать различное воздействие на почки, висцеральную область и гипофизную ось, но клинические наблюдения за этими различиями все еще неопределенны. Согласованные руководства и рекомендации экспертов предполагают, что какой-либо препарат может быть использован в качестве приоритетного ССП для пациентов в состоянии шока (6-8). Однако, наблюдения показали, что применение допамина могут быть связаны с большей смертностью, чем применение норэпинефрина (3,9,10). Изучение явлений сепсиса в программе SOAP (sepsis occurrence in acutely III patient), которое включало 1058 пациентов в состоянии шока (3), показало, что применение допамина являлось независимым фактором риска для смертности в отделении интенсивной терапии (ОИТ). При мета-анализе (11) только в трех рандомизированных исследованиях, включающих 62 пациента, было отмечено сравнительное влияние допамина и норэпинефрина на пациентов в состоянии септического шока. Недостаток данных клинических исследований и увеличение наблюдаемых случаев возможного влияния норэпинефрина на улучшение результатов говорят в пользу необходимости рандомизированного контролируемого исследования. Программа нашего исследования была составлена с целью определить, имеет ли норэпинефрин преимущество перед допамином в качестве приоритетного ССП и может ли он уменьшить смертность среди пациентов в состоянии шока.

Методы

Пациенты, включенные в исследование

Мы проводили это многоцентровое исследование в период с 19 декабря 2003 года до 6 октября 2007 года в восьми центрах Бельгии, Австрии и Испании. Все пациенты, включенные в данное исследование, были в возрасте 18 лет и старше, им были назначены сосудосуживающие препараты для лечения шока. Пациент считался находящимся в состоянии шока, если среднее артериальное давление было ниже 70 мм рт. ст. или систолическое кровяное давление было ниже 100 мм рт. ст., несмотря на введение соответствующих объемов жидкостей (по меньшей мере, 1000 мл кристаллоидов или 500 мл коллоидов) (если только не происходило повышение центрального венозного давления свыше 12 мм рт. ст. или давления в легочной артерии свыше 14 мм рт. ст.) и если имелись признаки гипоперфузии тканей (например, изменение психического состояния, мраморность кожных покровов, выход мочи менее 0,5 мл на 1 кг веса тела в час или уровень лактата сыворотки свыше 2 ммол на литр). Пациенты не включались в исследование, если они были моложе 18 лет, уже получали сосудосуживающие препараты (допамин, норэпинефрин, эпинефрин или пленилэфрин) в течение более 4 часов в текущем состояния шока, имели серьезную аритмию, такую как быстрая артериальная фибрилляция (>160 ударов в минуту), или вентрикулярную тахикардию, или если была констатирована смерть мозга.

Протокол

Рандомизация проводилась в генерированных компьютером подстановочных блоках от 6 до 10, стратифицированных в соответствии с участвующим отделением интенсивной терапии (ОИТ, ICU). Назначения для лечения и пятизначный ссылочный код были помещены в запечатанные непроницаемые конверты, которые открывались лицом, ответственным за подготовку растворов для исследований. Растворы норэпинефрина или допамина приготавливались в пробирках или шприцах, в зависимости от предпочтений данного ОИТ. Затем каждой пробирке или шприцу присваивался случайно выбранный код. Врачи и медсестры, вводившие лекарство, а также местные исследователи и научный персонал, занимающийся сбором данных, не были осведомлены о назначениях для лечения. Исследование было утверждено Комитетом по этике каждого медцентра, принимающего участие в исследовании. Было получено письменное информированное согласие от всех пациентов или их ближайших родственников.

Доза определялась в зависимости от веса тела пациента. Дозы допамина могли быть увеличены или уменьшены на 2 мкг на кг в минуту, а дозы норэпинефрина – на 0,02 мкг на кг в минуту (или больше в случаях непосредственной опасности) (см. рис. 1 и 2 в дополнительном Приложении, доступном в полном тексте этой статьи на сайте NEJM.org). Целевой уровень артериального давления определялся врачом, ответственным за каждого отдельного пациента. Если пациент после максимальной дозы какого-либо применявшегося препарата все еще находился в состоянии гипотензии (20 мкг на кг в минуту допамина или 0,19 мкг на 1 кг в минуту норэпинефрина – эти дозы, как показали исследования, одинаково влияют на среднее артериальное давление (12, 13)), добавлялся немаскированный норэпинефрин (открытый). Доза допамина 20 мкг на кг в минуту была выбрана как максимальная, потому что этот верхний предел является стандартным для участвующего ОИТ в соответствии с рекомендациями экспертов (14) и международными руководствами (15).

Если пациента в исходном состоянии уже лечили каким-либо сосудосуживающим препаратом, то этот препарат как можно быстрее заменяли на раствор препарата, участвующего в исследовании. Если пациент уже получал допамин, и курс этого препарата нельзя было прерывать после введения раствора, участвующего в исследовании, допамин заменялся на вливания немаскированного норэпинефрина. Применение немаскированного допамина не разрешалось. Эпинефрин и вазопрессин использовались только для неотложной терапии. Инотропные препараты могли быть использованы в случаях необходимости для увеличения сердечного выброса.

Когда пациентам отменяли сосудосуживающие препараты, первыми отменяли любые виды введения немаскированного норэпинефрина, после чего отменяли раствор исследуемого препарата. Если гипотензия возобновлялась, снова применялся исследуемый раствор (в той же самой максимальной дозе) и добавляли раствор немаскированного норэпинефрина, если это было необходимо.

Период исследования продолжался максимум 28 дней. При необходимости исследование продолжалось на пациентах, выписанных из отделения интенсивной терапии, но по показаниям вновь поступивших в отделение в течение 28 дней после рандомизации, если это допускало максимальный прием исследуемого препарата. После 28 дней выбор сосудосуживающего препарата предоставлялся на усмотрение лечащего врача.

Если во время курса лечения возникали нежелательные явления, лечащий врач мог вывести пациента из исследования и перевести его на курс немаскированного ССП. Все остальные решения по лечению предоставлялись на усмотрение лечащих врачей.

Ключевые показатели

Первым ключевым показателем исследования была смертность за 28 дней. вторичные оценки включали смертность в ОИТ, в клинике в целом, за 6 месяцев, за 12 месяцев; длительность пребывания в ОИТ; число дней, когда не было необходимости поддерживать работу органов, (т.е. без введения ССП, вентиляционной терапии и пересадки почек); время достижения гемодинамической стабильности (т.е. время, когда достигается среднее артериальное давление 65 мм рт. ст.) (16); изменения гемодинамических переменных; применение добутамина или других инотропных препаратов, и не возникали нежелательные явления. Нежелательными явлениями считались аритмия (т.е. желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция или фибрилляция предсердий), некроз миокарда, кожный некроз, ишемия конечностей и дистальных отделов конечностей и вторичные инфекции. (17)

Измеряемые переменные

Регистрировались следующие данные каждые 6 часов в течение 48 часов, каждые 8 часов за 3, 4 и 5 день; один раз в день за 6, 7, 14 и 21 день: основные показатели состояния организма, гемодинамические переменные (включая систолическое и диастолическое давление, частота сердечных сокращений, центральное венозное давление и, когда возможно, легочно-артериальное давление), артериальные и смешанно-венозные (или центральные венозные) уровни газов крови, дозы вазоактивных препаратов и состояние дыхательных органов. Биологические показатели, ежедневные данные о балансе жидкости, данные микробиологических анализов и результаты лечения антибиотиками регистрировались ежедневно каждые первые 7 дней и затем на 14, 21 и 28 день.

Подсчет по программе АРАСНЕ II (оценки острых физиологических и хронических заболеваний) (18) был выполнен на день поступления в ОИТ и во время регистрации в исследовании, а подсчет по программе SOFA (оценка последовательного отказа органов) (19) выполнялся ежедневно каждые первые 7 дней и затем на 14, 21 и 28 день.

Статистический анализ

По результатам исследования SOAР (3), смертность среди пациентов, принимавших допамин, составила 43%, тогда как тот же показатель у пациентов, принимавших норэпинефрин, был равен 36%. На основе этих данных был рассчитан объем выборки, необходимый для подтверждения разницы в смертности между группами допамина и норэпинефррина, равной 15%, при мощности двухстороннего критерия, составляющей 80%, на уровне значимости альфа, равном 0,05. Таким образом, для заданных условий объем выборки должен был составить по 765 пациентов в каждой из двух групп.

Так как величина эффекта на основании результатов наблюдений может варьировать, мы составили программу последовательного тестирования альтернативных гипотез с помощью двустороннего критерия (20); эта принятая для анализа программа должна выполняться после включения первых 50 и 100 пациентов, а затем после включения дополнительно каждой следующей сотни пациентов, разрешалось прерывать проверку по достижении следующих, определенных заранее, ограничений: преимущество норэпинефрина перед допамином, преимущество допамина перед норэпинефрином, отсутствие различий между этими двумя препаратами. Независимый статистик, имеющий также медицинскую квалификацию, следил за эффективностью анализа и нежелательными явлениями; 6 октября 2007 года анализ ключевых данных первых 1600 пациентов показал, что одно из трех ограничений достигнуто; статистик рекомендовал прекратить тестирование.

Все данные анализировались в соответствии с принципом выборки «все пациенты, начавшие принимать лечение». Различия в первых ключевых данных анализировались методом проверки простой гипотезы по критерию хи-квадрат. Результаты представлены как абсолютные и относительные риски с доверительным интервалом 95%. Кривые Каплана-Майера оценок дожития сравнивались с помощью логрангового критерия. Для оценки влияния потенциальных вмшивающихся факторов (факторы выбирались, если значение Р при одномерном анализе было <0,20) применялась модель регрессии пропорциональных рисков Кокса. Анализ ключевых данных заранее выбранной подгруппы проводился в соответствии с видом шока (септический, кардиогенный или гиповолемический). Была выполнена проверка взаимозависимости, и результаты представлены на форест-граф диаграмме.

Критерий хи-квадракт применялся для анализа других бинарных данных, а сравнение непрерывные переменные проводилось с помощью непарного критерия Стьюдента или критерия суммы рангов Уилкоксона (Wilcoxon), Соответственно природе данных. Указанные проверки проводились с помощью программ SPSS, версия 13.0. Все полученные значения Р рассчитаны для двустороннего критерия и не подходят для многократного тестирования. В период исследования и выполнения окончательных анализов научные работники и статистик не были информированы относительно назначений для лечения пациентов.

Результаты

Пациенты

В исследование было включено 1679 пациентов – 858 в группе допамина и 821 в группе норэпинефрина (рис. 1). Все пациенты наблюдались 28 дней; ключевые данные за время пребывания в больнице были получены для 1656 пациентов (98,6%), для 1443 пациентов – за 6 месяцев (85,9%), для 1036 – за 12 месяцев (61,7%). Не отмечалось значительных различий между этими двумя группами по отношению к большинству начальных характеристик (таблица 1); были небольшие различия из-за проблематичный клинических показателей, по частоте сердечных сокращений, уровню парциального давления артериального диоксида углерода (РаСО₂), насыщения артериальной крови кислородом (SаО₂) и отношении парциального давления артериального кислорода (РаО₂) к фракции поглощенного кислорода (FiО₂). Наиболее часто встречающимся типом шока был септический (у 1044 пациентов, 62,2%), затем следовал кардиогенный (у 280 пациентов, 16,7%) и гиповолемический (у 263 пациентов, 15,7%). Источники сепсиса подробно изложены в таблице 2 дополнительного Приложения. Гидрокортизон был назначен 344 пациентам, получавшим допамин (40,1%), и 326 пациентам на НЭ (39,7%). Среди пациентов с септическим шоком рекомбинант, активирующий человеческий протеин С, назначался 102 пациентам в группе допамина (18,8%) и 96 пациентам в группе норэпинефрина (19,1%).

Среднее артериальное давление в этих двух группах было одинаковым в начале исследования и менялось со временем аналогичным образом, хотя было немного выше в период от 12 до 24 часов в группе норэпинефрина. Дозы исследуемых лекарств в этих двух группах были все время одинаковыми. Лечение открытым норэпинефрином на определенном этапе потребовалась большему количеству пациентов в группе допамина, чем в группе норэпинефрина (26% против 20%, Р<0,001), но дозы контролируемого открытого норэпинефрина были одинаковы в этих двух группах. Использование открытого эпинефрина было все время одинаково в двух группах (назначалось 3,5% пациентам в группе допамина и 2,3% пациентам в группе норэпинефрина, Р-0,10), как это было при использовании вазопрессина (0,2% в обеих группах, Р=0,67). Добутамин применялся более часто для пациентов, которых лечили норэпинефрином, но через 12 часов после рандомизации дозы добутамина были значительно выше для пациентов, которых лечили допамином. Среднее время (± среднеквадратичное отклонение), за которое достигалось значение среднего артериального давления, равное 65 мм рт. ст., было схожим в обеих группах (6,3±5,6 часов в группе допамина 6,0±4,9 в группе норэпинефрина, Р=0,35). Между группами не было больших различий по общему объему введенных жидких сред, хотя пациенты в группе допамина получали больший объем жидких сред в 1 день, чем пациенты в группе норэпинефрина. Выход мочи был значительно выше в течение первых 24 часов после рандомизации среди пациентов в группе допамина, чем в группе норэпинефрина, но это различие со временем исчезало, и таким образом баланс жидкостей между этими двумя группами был вполне схожим.

Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) было больше у пациентов, которых лечили допамином, чем у пациентов в группе норэпинефрина до 36 часов после рандомизации; изменения сердечного индекса, центрального венозного давления, насыщения венозной крови кислородом и уровни лактата были схожим в обеих группах.

Результаты по ключевым показателям

Установленная граница, как показание для прекращения исследования, определялась как недостаток данных о разнице между курсами лечения по значению Р. Не отмечалось значительной разницы между группами по смертности в ОИТ, в клинике в целом, за 6 месяцев, за 12 месяцев (таблица 2). Кривые Каплана-Майера для оцененного выживания не показали значительной разницы по ключевым данным. Анализ пропорциональных рисков Кокса, который включал подсчет по программе АРАСНЕ II, пол и другие соответствующие показатели, дал похожие результаты. В группе норэпинефрина было больше дней, когда не было необходимости применять лекарственные средства и немаскированные сосудосуживающие препараты, чем в группе допамина, но не было значительной разницы между группами по числу дней, когда не требовалось лечение в отделении интенсивной терапии и по числу дней, когда не требовалась поддержка работы органов (таблица 3). Не отмечалось значительной разницы между группами по случаям смертности, хотя смерть от трудноизлечимого шока чаще встречалась в группе пациентов, которых лечили допамином, чем в группе пациентов, которых лечили норэпинефрином (Р=0,05).

Нежелательные явления

В целом, у 309 (18,4%) пациентов наблюдалась аритмия; наиболее часто – артериальная фибрилляция, у 266 пациентов (86,1%). В группе допамина имели аритмию большее число пациентов, чем в группе норэпинефрина, особенно артериальную фибрилляцию (таблица 3). Прием исследуемого препарата был прерван у 65 пациентов с аритмией, у 52 пациентов (6,1%) в группе допамина и у 13 пациентов (1,6%) в группе норэпинефрина (Р<0,001). Эти пациенты были включены в анализ статистической выборки «все пациенты, начавшие принимать лечение». Не отмечалось значительной разницы между группами по другим нежелательным явлениям.

Дополнительные анализы

Анализ заранее выбранной подгруппы проводился в соответствии с видом шока – септический, который наблюдался у 1044 пациентов (542 в группе допамина и 502 в группе норэпинефрина); кардиогенный, который наблюдался у 280 пациентов (135 в группе допамина и 145 в группе норэпинефрина) или гиповолемический, который наблюдался у 263 пациентов (138 в группе допамина и 125 в группе норэпинефрина). Общий эффект лечения не имел значительных различий среди этих подгрупп (Р=0,87 для взаимодействия), хотя смертность за 28 дней была значительно выше у пациентов с кардиогенным шоком, которых лечили допамином, чем у пациентов с кардиогенным шоком, которых лечили норэпинефрином (Р=0,03).

Рисунок 1.
Отбор и включение в исследование

2011 пациентов отвечали критериям исследования
322 были исключены: у 94 была аритмия у 79 шок продолжался более 4 часов 73 были исключены их врачами 38 имели серьезные терапевтические ограничения 20 были включены в исследование предварительно 16 были моложе 18 лет у 12 была констатирована смерть мозга
1679 проходили рандомизацию
858 пациентам назначали допамин	821 пациенту назначали норэпинефрин
858 были включены в анализ «все пациенты, начавшие принимать лечение»	821 пациент был включен в анализ «все пациенты, начавшие принимать лечение»

Таблица 1.
Исходные характеристики и основные терапевтические вмешательства
на исходный момент*

Переменные	Допамин (к-во 858)	Норэпинефрин ( 821)
Возраст, лет
Среднее	68	67
Межквартильный диапазон	55-76	56-76
Мужской пол – количество (%)	507 (59,1)	449 (54,7)
APACHЕ II подсчет χ
Среднее	20	20
Межквартильный диапазон	15-28	14-27
SOFA подсчет χχ
Среднее	9	9
Межквартильный диапазон	7-12	6-12
Причина поступления в клинику, к-во (%)
Медицинская	565 (65,9)	532 (64,8)
плановая операция	168 (19,6)	161 (19,6)
неотложная операция	125 (14,6)	128 (15,6)
Причина шока – количество (%)
Сепсис	542 (63,2)	502 (61,1)
Легких	278 (32,4)	246 (30,0)
брюшной полости	1388 (16,1)	135 (16,4)
Мочи	51 (5,9)	42 (5,1)
Катетер	14 (1,6)	10 (1,2)
Эндокарда	9 (1,0)	11 (1,3)
Средостения	10 (1,2)	15 (1,8)
мягких тканей	11 (1,3)	13 (1,6)
Другое	15 (1,7)	20 (2,4)
Кардиогенный источник	135 (15,7)	145 (17,6)
инфаркт миокарда	75 (8,7)	86 (10,5)
дилатационная кардиомиопатия	25 (2,9)	19 (2,3)
Тампонад	2 (0,2)	7 (0,9)
легочная эмболия	10 (1,2)	8 (1,0)
Клапаны	4 (0,5)	5 (0,6)
после сердечно-легочн. шунтирования	19 (2,2)	20 (2,4)
Другое
Гиповолемия	138 (16,1)	125 (15,2)
Геморрагическая	130 (15,2)	116 (14,1)
Травма	17 (2,0)	23 (2,8)
желудочно-кишечное кровотечение	31 (3,6)	22 (2,7)
Другое	18 (2,1)	14 (1,7)
обезвоживание	8 (0,9)	9 (1,1)
Другое	48 (5,9)	44 (5,0)
Позвоночник	6 (0,7)	8 (1,0)
перидуральный χ χχ	13 (1,5)	4 (0,5)
связанный с интоксикацией γ	7 (0,8)	4 (0,5)
Анафилактический	3 (0,3)	4 (0,5)
Разное	13 (1,5)	29 (3,5)
Гемодинамические, респираторные и биологические показатели
Температура – °С	36,6±1,5	36,6±1,5
Пульс – удары/мин	97±27	97±25
Сред. артериальное давление – мм рт. ст.	58±13	58±13
сред легочно-артер-е давл., мм рт. ст.**	27±9	29±8
давление в легочной артерии – мм рт. Ст. **	16±6	18±6
Центральн. венозное давл-е – мм рт. ст. γγ	13±6	13±5
сердечный индекс – литр/мин/м2 γγγ	3,11±1,35	2,77±1,16
артериальный рН	7,32±0,13	7,32±0,14
РаСО2 – мм рт. ст.	42±16	41±14
РаО2 – мм рт. ст.	110±75	123±84 ††
SaO2 – %	95±5	96±4††
SvO2 – %§	64±9	62±13
Лактат – ммол/литр
Среднее	2,1	2,2
Межквартильный диапазон	1,2-4,3	1,2-3,8
Гемоглобин – г/дл	9,8±2,5	9,9±2,5
Креатинин – мг/дл
Среднее	1,4	1,3
Межквартильный диапазон	0,8-2,4	0,8-2,3
Частота дыхания – в мин	21±8	21±8
Отношение РаО2 к РiО2	210±157	236±165††
Основные терапевтические воздействия
Механическая вентиляция – к-во (%)	615 (71,1)	580 (70,6)
Дыхат. объем – мл/кг идеальн. веса тела	8,0±1,9	7,9±1,9
Положит. давление в конце выдоха – см воды	6±3	6±2
РiО2	0,59±0,24	0,58±0,23
операция по замене почек – к-во (%)	63 (7,3)	61 (7,4)
Открытый норэпинефрин
Пациенты, получавшие лечение – количество (%)	157 (18,3)	107 (13,0) ††
Доза – мкг/кг/мин	0,58±0,80	0,54±0,87
Эпинефрин
Пациенты, получавшие лечение – количество (%)	13 (1,5)	9 (1,1)
Доза – мкг/кг/мин	1,1±2,8	1,3±1,9
Добутамин
Пациенты, получавшие лечение – количество (%)	127 (14,8)	159 (19,4)
Доза – мкг/кг/мин	10±6	9±6
Вазопрессин
Пациенты, получавшие лечение – количество (%)	2 (0,2)	2 (0,2)
Доза – мкг/кг/мин	0,03	0,03
Кортикостероиды – количество (%)	101 (11,8)	76 (9,3)

* ± подразумевает ± среднеквадратичное отклонение. Чтобы преобразовать величину креатинина в микромоль на литр, нужно умножить ее на 88,4. РiО2 означает фракцию вдыхаемого кислорода, РаСО2 – парциальное давление артериального диоксида углерода, РаО2 – парциальное давление артериального кислорода, SaO2 – артериальное насыщение кислородом и SvO2 –насыщение венозной крови кислородом.
χ шкала подсчета APACH II ранжирована от 0 до 71, наиболее высокие значения соответствуют более тяжелым заболеваниям.
χχ шкала подсчета SOFA ранжирована от 0 до 4 для каждой системы органов, наиболее высокие значения соответствуют более тяжелым дисфункциям органов.
χχχ перидуральный шок относится к вазодиляторному шоку, индуцированному перидуральной или эпидуральной инфузией, в противном случае неосложненными процедурами.
γ 11 случаев интоксикации были вызваны превышением дозы лекарств (5 случаев) добровольной интоксикацией бензодиазепином (3 случая), трициклиновыми антидепрессантами (2 случая) и блокаторами кальциевых каналов (1 случай).
Р<0,05 для сравнения норэпинефрина с допамином.
** данные для 277 пациентов.
γγ данные для 1249 пациентов.
γγγ данные для 336 пациентов.
†† Р<0,01 для сравнения норэпинефрина с допамином.
§ данные для 357 пациентов.
Кортикостероиды, применяемые в начальном состоянии, включали гидрокортизон и преднизолон.

Таблица 2.
Смертность *

Период времени	Допамин	Норэпинефрин	Относит.риск odds ratio (95 % CI)**	Значение Р
	Процент смертности
Пребывание в ОИТ	50,2	45,9	1,19 (0,98-1,44)	0,07
Пребывание в клинике	59,4	56,6	1,12 (0,92-1,37)	0,24
28 дней	52,5	48,5	1,17 (0,97-1,42)	0,10
6 месяцев	63,8	62,9	1,06 (0,86-1,31)	0,71
12 месяцев	65,9	63,0	1,15 (0,91-1,46)	0,34

* данные для 1656 пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, в клинике и за 28 дней; для 1443 пациентов за 6 месяцев и для 1036 пациентов за 12 месяцев,
* * относит.риск смерти при сравнении допаминовой и норэпинефриновой группы.

Таблица 3.
Вторичные результаты и нежелательные явления *

Переменные	Допамин (858)	Норэпинефрин (821)	Значение Р
Дни, когда не проводилась поддерживающая терапия, в 28 -дневный срок
Сосудосуживающие препараты не требуются
Исследуемый препарат	11,0±12,1	12,5±12,1	0,01
Немаскированный сосудосуживающий препарат	12,6±12,5	14,2±12,3	0,007
Механическая вентиляция не требуется	8,5±11,2	9,5±11,4	0,13
Поддерж.терапия для почек не требуется	12,8±12,4	14,±12,3	0,07
Интенсивная терапия не требуется	8,1±10,3	8,5±10,3	0,43
Продолжительность пребывания – количество дней
В отделении интенсивной терапии			0,12
В среднем	5	5
Межквартильный диапазон	1-11	2-12
В больнице			0,22
В среднем	11	12
Межквартильный диапазон	2-28	3-28
Причина смерти в клинике – колич./общее колич. (%)			0,31
Трудноизлечимый шок	196/426(46)	155/381(41)
Вывод из курса лечения или приостановка терапии	193/426(45)	190/381(50)
Смерть мозга или посленаркозные поражения	37/426(9)	36/381(9)
Нежелательные явления
Аритмия – колич. (%)	207(24,1)	102(12,4)	<0,001
предсердная фибрилляция	176(20,5)	90(11,0)
Вентрикулярная тахикардия	21(2,4)	8(1,0)
Вентрикулярная фибрилляция	10(1,2)	4(0,5)
Инфаркт миокарда – колич. (%)	19(2,2)	25(3,0)	0,29
Новые инфекционные случаи
Количество случаев			0,69
В среднем	1	1
Межквартильный диапазон	0-1	0-1
Пациенты, по крайней мере, с одним случаем – колич. (%)	674(78,6)	619(75,4)	0,35
Кожная ишемия – колич. (%)	56(6,5)	34(4,1)	0,09
Средней тяжести **	46(5,4)	28(3,4)
Тяжелая ***	10(1,2)	6(0,7)
Артериальная окклюзия – колич. (%)****	23(2,7)	20(2,4)	0,12
Руки или пальцы	5(0,6)	1(0,1)
Ноги	7(0,8)	13(1,6)
Кишечник	11(1,3)	6(0,7)

* ± подразумевает ± среднеквадратичное отклонение,
** кожная ишемия средней тяжести определяется как холодная и цианозная область кожи со временем наполнения капилляров более 2 секунд,
*** тяжелая кожная ишемия определяется как холодная и почерневшая кожа с отсутствием кровотечения при уколе,
**** считается, что имеет место артериальная окклюзия в конечностях, если конечности холодные, время наполнения капилляров увеличено (> 2 секунд) и отсутствует пульс в питательной артерии. Считается, что васкулярная окклюзия в кишечнике, если кишечная ишемия обнаружена при лапаратомии, компьютерной томографии или колоноскопии.

Обсуждение

В этом многоцентровом, рандомизированном исследовании с контролем по слепому методу, сравнивающим допамин и норэпинефрин как сосудосуживающие препараты начальной терапии при лечении шока, не выявлено значительного различия в смертности за 28 дней среди пациентов, получавших допамин и получавших норэпинефрин. Допамин связывался с большим числом случаев аритмии, чем норэпинефрин, а число таких достаточно серьезных случаев аритмии, когда потребовалось вывести пациента из исследования, было больше в допаминовой группе. Также допамин связывался со значительным увеличением смертности в заранее определенной подгруппе пациентов с кардиогенным шоком.

Смертность за 28 дневный период в этом исследовании была близка к 50%, что можно ожидать в исследовании с очень малым числом критериев исключения, и эта статистика была сходна с уровнем смертности в предшествующем исследовании-наблюдении (3,9,21-24). Наше исследование является прагматическим, включающим всех пациентов, которых выводили из состояния шока, поэтому по внешним признакам данное исследование имеет высокий рейтинг валидации (validity). Программа исследования допускала максимальное воздействие изучаемых лекарств, поскольку мы включали пациентов, которые получали немаскированные сосудосуживающие препараты максимум за 4 часа перед рандомизацией, и т.к. во время 28 дневного периода, изучаемый препарат отменяли последним, когда пациентам прекращали терапию сосудосуживающими препаратами, и возобновляли в первую очередь, когда появлялись показания к терапии сосудосуживающими препаратами.

Более узкие исследования-наблюдения давали основания предполагать, что лечение допамином может быть вредным для пациентов с септическим шоком (3,9,10). Однако, в работе Povoa и др. сообщалось о более низкой смертности среди пациентов, леченных допамином, чем среди тех, кого лечили норэпинефрином (25). В нашем исследовании, включавшем более 1000 пациентов с септическим шоком, не выявлено значительного различия в результатах между пациентами, получавшими допамин и получавшими норэпинефрин.

Среди пациентов с кардиогенным шоком смертность была значительно выше в группе пациентов на допамине, чем среди леченных норэпинефрином, хотя можно было ожидать, что сердечный выброс будет больше с допамином, чем с норэпинефрином (26-28). Точную причину повышенной смертности нельзя определить, но ранее известная разница в смертности предполагает, что более высокая частота сердечных сокращений с допамином вносит свой вклад в появление ишемии. Каков бы ни был этот механизм, данные убедительно оспаривают действующее в настоящий момент Руководство Американской кардиологической ассоциации Кардиологического колледжа США, которое рекомендует допамин как приоритетное средство для повышения артериального давления у пациентов с гипотензией в результате острого инфаркта миокарда (7).

Настоящее исследование имеет несколько ограничений. Первое, допамин является менее эффективным сосудосуживающим препаратом, чем норэпинефрин; однако, мы использовали скорости инфузии, грубо равнопотенциальные по отношению к системному артериальному давлению, и была очень небольшая разница при использовании немаксированного норэпинефрина, причем большинство таких случаев относилось к с досрочным прекращением изучаемого лекарства и переходом к открытому норэпинефрину из-за появления аритмии, трудно поддающейся контролю. Дозы открытого норэпинефрина и использование открытого эпинефрина и вазопрессина в двух группах были аналогичны. Второе, мы использовали последовательную программу, которая давала нам возможность прекратить исследование раньше, если эффект превышал ожидаемые уровни по данным исследований-наблюдений (observation study); однако, исследование было в конечном итоге остановлено после включения большего количества пациентов, чем мы ожидали включить на основе наших оценок объема выборки. Соответственно, все выводы относились к результатам, полученным с заранее определенными возможностями.

В заключение укажем, что хотя не выявлено значительного различия в смертности среди пациентов, получавших допамин и получавших норэпинефрин, это исследование дает основания для серьезной озабоченности относительно безопасности использования допамина, так как курсы допамина, по сравнению с норэпинефрином, связаны с большим числом случаев аритмии и повышенной смертностью в подгруппе пациентов с кардиогенным шоком.

Информация о финансировании:

Частичная поддержка оказана Европейским обществом интенсивной терапии через каналы европейской сети исследований критической терапии.
Др. Алдекоа сообщает о получении платы за консультации от Ковидьен.
О других потенциальных конфликтах интересов относительно данной статьи не сообщалось.

Литература

1. Varpula M, Tallgren M, Saukkonen K, Voipio-Pulkki LM, Pet t i la V. Hemodynamic Variables related to outcome in septic shock. Intensive Care Med 2005;31:1066-71.
2. Marchick MR, Kl ine JA, Jones AE. The significance of non-sustained hypotension in emergency department patients with sepsis. Intensive Care Med 2009;35:1261-4.
3. Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL, et al. Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP) Study. Crit Care Med 2006;34:589-97.
4. Bertorello AM, Sznajder JI. The dopamine paradox in lung and kidney epithelia: sharing the same target but operating different signaling networks. Am J Respir Cell Mol Biol 2005;33:432-7.
5. Van den Berghe G, de Zegher F. Anterior pituitary function during critical illness and dopamine treatment. Crit Care Med 1996;24:1580-90.
6. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care Medicine. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Crit Care Med 1999;27: 639-60.
7. Antman EM, Anbe DT, Armst rong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of pat ients with ST-elevat ion myocardial infarction: a report of the AmericanCollege of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004;
   110(9):e82-e292. [Errata, Circulation 2005; 111:2013-4, 2007;115(15):e411.] The New England Journal of Medicine Downloaded from www.nejm.org on September 24, 2010. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Dopamine and norepinephrine in shock n engl j med 362;9 nejm.org march 4, 2010 789
8. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med 2008;34:17-60.
9. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X. Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000;28: 2758-65.
10. Boulain T, Runge I, Bercault N, Benzekri-Lefevre D, Wolf M, Fleury C. Dopamine therapy in septic shock: detrimental effect on survival? J Crit Care 2009;24:575-82.
11. Mullner M, Urbanek B, Havel C, Losert H, Waechter F, Gamper G. Vasopressors for shock. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:CD003709.
12. Marik PE, Mohedin M. The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA 1994;272:1354-7.
13. De Backer D, Creteur J, Silva E, Vincent JL. Ef fects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulat ion in septic shock: which is best? Crit Care Med 2003;31:1659-67.
14. Wheeler AP, Bernard GR. Treat ing patients with severe sepsis. N Engl J Med 1999;340:207-14.
15. Beale RJ, Hollenberg SM, Vincent JL, Parrillo JE. Vasopressor and inotropic support in septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med 2004;32:Suppl:S455-S465.
16. Annane D, Vignon P, Renault A, et al. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial. Lancet 2007;370:676-84.
17. Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, Horan TC, Hughes JM. CDC definitions for nosocomial infections, 1988. Am J Infect Control 1988;16:128-40.
18. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit. Care Med 1985;13:818-29.
19. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med 1996; 22:707-10.
20. Whitehead J. The design and analysis of sequential clinical trials, rev. 2nd ed. New York: Wiley, 2000.
21. Levy B, Dusang B, Annane D, Gibot S, Bollaert PE. Cardiovascular response to dopamine and early prediction of outcome: a prospective multiple-center study. Crit Care Med 2005;33:2172-7.
22. Blanco J, Muriel-Bombin A, Sagredo V, et al. Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit Care 2008;12:R158.
23. Annane D, Aeger ter P, Jars-Guincest re MC, Guidet B. Current epidemiology of septic shock: the CUB-Rea Network. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:165-72.
24. Annane D, Sebi l le V, Charpent ier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and f ludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-71.
25. Povoa PR, Carneiro AH, Ribeiro OS, Perei ra AC. Influence of vasopressor agent in septic shock mortality: results from the Portuguese Community-Acquired Sepsis Study (SACiUCI study). Crit Care Med 2009;37:410-6.
26. Loeb HS, Winslow EB, Rahimtoola SH, Rosen KM, Gunnar RM. Acute hemodynamic effects of dopamine in patients with shock. Circulation 1971;44:163-73.
27. Winslow EJ, Loeb HS, Rahimtoola SH, Kamath S, Gunnar RM. Hemodynamic studies and results of therapy in 50 patients with bacteremic shock. Am J Med 1973;54:421-32.
28. Ungar A, Fumagalli S, Marini M, et al. Renal, but not systemic, hemodynamic effects of dopamine are influenced by the severity of congestive heart failure. Crit Care Med 2004;32:1125-9.