Иммунопатология тяжелого сепсиса и возможности ее коррекции

Клиническое значение тяжелого сепсиса определяется его распространенностью и высокой летальностью. Несмотря на существенные достижения в развитии медицинских технологий, в частности, расширение диагностических и терапевтических возможностей, существенного снижения летальности не достигнуто. В значительной степени это связано с недостаточной изученностью механизмов иммунологических нарушений, возникающих в процессе развития инфекции и полиорганной недостаточности, и отсутствием эффективных методов их коррекции.

К настоящему времени в качестве иммунной коррекции в лечении сепсиса клиническими исследованиями доказана эффективность только заместительной терапии иммуноглобулинами (lg) для внутривенного введения. Показано снижение летальности при применении иммуноглобулинов, содержащих в своем составе иммуноглобулины классов G, М и A (IgGMA), в отличие от иммуноглобулинов класса G (IgG) и специфических моноклональных антител против фактора некроза опухолей (ФНО-α) и растворимых рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ-1). В современных рекомендациях имеются показания только для IgGMA.

Клеточные повреждения, связанные с медиаторами воспаления

Около 30 лет назад были проведены первые экспериментальные и клинические исследования, показавшие ключевую роль медиаторов в процессе развития сепсиса. Грамположительные и грамотрицательные бактерии способны быть причиной синтеза и выделения провоспалительных медиаторов (в том числе, цитокинов). Цитокины играют важнейшую роль в развитии сепсиса и септического шока. Компонентами клеточной стенки, которые способствуют образованию цитокинов, являются липополисахарид (ЛПС - грамотрицательные бактерии), пептидогликан (грамположительные и грамотрицательные бактерии) и липотейхоевая кислота (грамположительные бактерии). Кроме того, грамположительные бактерии способны к секреции суперантигена — белковой субстанции, которая связывается напрямую с рецепторами главного комплекса гистосовместимости и Т-рецепторами, что приводит к массивной продукции цитокинов.

В ответ на захват и процесс ингибирования моноцитами/макрофагами и нейтрофилами компонентов клеточной стенки грамотрицательных и грамположительных бактерий происходит выделение провоспалительных цитокинов, которые являются ответственными за возникновение симптомов инфекционного воспаления и интоксикации (температура, сонливость, анорексия; лейкоцитоз, лимфопения, сдвиг лейкоцитарной формулы влево; появление белков острой фазы). Ключевым механизмом передачи сигнала от бактерий к макрофагам являются т.н. «толл-побочные рецепторы», расположенные на их поверхности. В процессе передачи этого сигнала внутри макрофагов происходит активация синтеза новых белков (провоспалительных цитокинов), характер которого напрямую связан с генетическими особенностями индивида и имеет определенную индивидуальность.

На начальных этапах активации врожденного иммунитета происходит синтез небольших пептидов (провоспалительных цитокинов), которые являются активаторами многих типов клеток: от иммунных эффекторных клеток до клеток гладкой мускулатуры сосудов и клеток паренхимы различных органов.

Некоторые цитокины (фактор некроза опухолей — ФНО-α и интерлейкин-1 — ИЛ-1) сами являются стимуляторами выделения других цитокинов. ФНО-α и ИЛ-1 способствуют ограничению распространения инфекции, однако в случае ее генерализации их эффект может становиться негативным.

Уровень другого провоспалительного цитокина (ИЛ-6) коррелирует с исходом генерализованной инфекции. Высокий уровень ИЛ-6 связан с высокой летальностью, однако до настоящего времени не ясно, принимает ли он участие в танатогенезе?

ИЛ-8 является важным регулятором функции нейтрофилов, синтезируется и выделяется в процессе развития сепсиса. Его активацию связывают с поражением легких и дисфункцией других органов.

Некоторые хемокины (хемоаттрактантный белок-1 моноцитов) регулируют процесс миграции лейкоцитов. Менее важную роль в процессе генерализованного воспаления играют другие цитокины (ИЛ-10, ИЛ-12, фактор ингибирования миграции макрофагов, гранулоцит-колониестимулирущий фактор).

Активация системы комплемента ответственна за клиренс возбудителей. В условиях высокой концентрации циркулирующей ЛПС в крови и связывания его компонента — липида А с эндотелием сосудов, на поверхности эндотелия формируется множество мембранатакующих комплексов комплемента (МАК). Это приводит к образованию пор на поверхности эндотелиальных клеток и их повреждению. Одновременное поражение обширных полей эндотелиальных клеток приводит к образованию тромбов на их поверхности и нарушению трансмембранного обмена, что является причиной снижения или прекращения доставки кислорода и нутриентов клеткам органов, кровоснабжаемых этими сосудами. Другой стороной активации системы комплемента является выделение брадикинина, который участвует в индукции выделения оксида азота. Последний играет важнейшую роль в гемодинамических нарушениях, характерных для септического шока, которые вначале имеют гипердинамический характер.

Нейтрофилы при сепсисе являются важнейшей системой, ограничивающей распространение возбудителей инфекции в органах и тканях. Их роль заключается в поиске и разрушении живых возбудителей с помощью механизма фагоцитоза. С другой стороны, переваренные и выброшенные во внешнюю среду фрагменты бактерий являются, по своей сути, дополнительной нагрузкой, т.к. представляют собой липополисахариды, липотейхоевые кислоты и пептидогликан, которые способствуют дальнейшей активации макрофагов и усилению генерализованного воспаления, способствуют повреждению тканей и органной дисфункции.

Кроме того, при сепсисе происходит выделение других биологически активных веществ: липидных медиаторов (эйкозаноидов), фактора активации тромбоцитов, фосфолипазы А2, однако их роль в патогенезе сепсиса остается недостаточно установленной.

Тканевые повреждения в результате активации системы свертывания

Дисбаланс гомеостатических механизмов в результате генерализованного воспаления приводит к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию и возникновению тромбов в микрососудах, что является причиной органной дисфункции, полиорганной недостаточности и гибели пациентов. Активаторы воспаления способны приводить к прямому повреждению сосудистого эндотелия и выделению из эндотелиальных клеток тканевого фактора, который запускает коагуляционный каскад и усиливает продукцию тромбина, который превращает растворимый фибриноген в фибрин, который вместе с агрегированными тромбоцитами образуют внутрисосудистые тромбы.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-α) активируют тканевой фактор и запускают процесс коагуляции. Этот феномен при сепсисе подтверждается наличием высокого уровня комлексов тромбин-антитромбин, наличием D-димеров в плазме, что указывает на активацию системы свертывания и фибринолиза. Появление тканевого активатора плазминогена приводит к превращению плазминогена в плазмин, который является мощным фибринолитиком.

Эндотоксин увеличивает активность ингибиторов фибринолиза за счет активатора ингибитора плазминогена-1 и ингибитора фибринолиза активированного тромбином. Уровень протеина С и эндогенно активированного протеина С при сепсисе снижается. Эндогенный активированный протеин С является мощным протеолитическим ингибитором коагуляции. Тромбин посредством тромбомодулина активирует протеин С, который работает в качестве антитромболитика в микрососудах. Эндогенный активированный протеин С повышает фибринолиз, нейтрализуя активатор ингибитора плазминогена-1 и усиливая лизис сгустков. Дисбаланс между воспалением, коагуляцией и фибринолизом приводит к распространенной коагулопатии, тромбозу в микрососудистом ложе и подавлению фибринолиза — основным причинам, приводящим к полиорганной дисфункции и гибели пациентов.

Тканевые повреждения в результате других причин

Очень трудно представить совокупность причин тканевых повреждений у конкретного пациента в определенный момент течения сепсиса. Синдром полиорганной недостаточности связан с распространенным поражением эндотелиальных и паренхиматозных клеток. Нарушение микроциркуляции и обширные тромбозы на поверхности поврежденного эндотелия нарушают доставку кислорода и метаболитов, создавая условия для формирования органной дисфункции. Выделение атомарного кислорода, литических ферментов, вазоактивных веществ (оксид азота) и факторов роста эндотелиальных клеток создают условия для формирования микроциркуляторных повреждений и нарушения нормальной циркуляции эритроцитов.

Эндотоксин, ФНО-α и оксид азота могут обладать прямым цитоксическим эффектом, быть причиной повреждения транспорта электронов в митохондриях и нарушениях энергетического метаболизма. Этот процесс называют цитопатической или гистотоксической аноксией, когда даже при наличии кислорода нарушается его утилизация.

Апоптоз (программированная клеточная смерть) является важным механизмом нормальной элиминации клеток, имеющих функциональные нарушения. Провоспалительные цитокины способны тормозить апоптоз активированных макрофагов и нейтрофилов. Однако в других тканях, таких как эпителий кишечника, процессы апоптоза могут усиливаться. Поэтому нарушения регуляции апоптоза рассматриваются как важный механизм тканевых повреждений у пациентов с сепсисом.

Заключая часть данной работы, посвященную патогенезу и танатогенезу тяжелого сепсиса и септического шока, необходимо отметить многофакторность процессов, их разнонаправленность во времени и отсутствие одного самого важного или ограниченного количества наиболее важных факторов, которые бы определяли течение процесса. Поэтому, даже теоретически, трудно представить, что применение только одного, даже очень мощного с точки зрения патогенеза сепсиса, препарата, на любом этапе лечения сепсиса можно вернуться к «исходной точке» и, как бы начать лечение сначала и получить благоприятный результат.

Клинические рекомендации по иммунотерапии сепсиса

В 2004 году в РФ вышли рекомендации по клинике, диагностике и лечению сепсиса [1]. Эти рекомендации в разделе «иммунозаместительная терапия» уже рассматривали целесообразность применения иммуноглобулиновых препаратов (IgGAM) для внутривенного введения. Патогенетическим обоснованием их применения явились данные по возможности ограничения избыточного действия провоспалительных цитокинов, повышению клиренса эндотоксина и суперантигенов, позитивному влиянию на иммунную анергию, повышению эффективности антибиотиков. В рекомендациях указывается, что в настоящее время применение препаратов иммуноглобулинов (IgGAM) для внутривенного введения является единственными реально доказанным методом иммунокоррекции при сепсисе и способствует повышению выживаемости пациентов.

При выборе препаратов для проведения иммунозаместительной терапии рациональность определяется степенью доказательности проведенных клинических исследований. Наиболее высокую степень клинических доказательств (категория доказательств А) имеет уже давно зарегистрированный иммуноглобулин для внутривенного введения «Пентаглобин» (IgGAM). Он представляет собой натуральный полиглобулин, полученный из плазмы доноров, находящихся под постоянным медицинским контролем, которая подвергается хранению в течение нескольких лет для исключения возможности передачи парентеральных вирусных инфекций (вирусные гепатиты, СПИД, медленные инфекции).

В отличие от других иммуноглобулиновых препаратов, технология которых предполагает наличие только IgG, Пентаглобин содержит иммуноглобулины всех основных классов: IgG, IgM и IgA. Стандартный режим дозирования препарата заключается во введении дозы 3-5 мл/кг/сутки в течение 3-х дней подряд. Наиболее благоприятные результаты применения иммуноглобулина были получены в раннюю фазу шока («тёплый шок») и у пациентов с тяжелым сепсисом и оценкой по шкале АРСНЕ-II — 20-25 баллов (категория доказательств С).

Обоснованность клинических рекомендаций.

Метаанализ клинических исследований считается одним из доказательств наиболее высокого уровня целесообразности применения препаратов или методов лечения. Самый последний метаанализ, посвященный эффективности применения иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ), был опубликован в 2007 году [2]. В него были включены 14 рандомизированных клинических исследований (РКИ), опубликованных с 1988 по 2006 год. Большинство из них не являются крупными, в которых применялись низкие дозы ИГВВ, большинство пациентов имели хирургические инфекции, вызванные грамотрицательной флорой. Основным результатом метаанализа было достоверное снижение летальности, связанной с применением IgGAM с отношением рисков 0,66 (95% CI 0,53-0,83; р <0,0005). Было отмечено, что более высокий эффект лечения наблюдался в исследованиях с невысоким методическим качеством, в исследованиях с применением высоких доз ИГВВ, в которых в качестве контроля не применяли альбумин.

Сразу необходимо отметить, что методический уровень исследований за последние 20 лет претерпел существенные изменения, в частности, с внедрением концепции «доказательной медицины». Поэтому более точно можно определить, что исследования, проведенные 20 лет назад, могут не полностью отвечать современным критериям, что не умаляет важности результатов, полученных при их проведении точно так же, как нельзя умалять результатов рентгенологического исследования после внедрения компьютерной или магнитно-резонансной томографии.

Исследования, включенные в метаанализ, обладали достоверной гетерогенностью (χ²= 0,009), что подтверждалось уровнем L² (53,8%). При оценке только исследований высокого качества, отношение рисков летальности составило 0,96 (95% confidence interval 0,71-1,3; р = 0,78), т.е. отсутствовало достоверное снижение летальности.

При проведении систематического обзора литературы отмечается достоверное снижение летальности у взрослых пациентов в критическом состоянии с тяжелым сепсисом и септическим шоком, которым применяли поликлональные IgGAM. Это заключение основано на результатах 14 опубликованных и неопубликованных рандомизированных клинических исследований, которые различались по качеству методического проведения.

Достоверная гетерогенность исследований была связана только с одним исследованием высокого качества, кроме того в метаанализе были использованы неопубликованные ранее исследования, которые также оказывали достоверное влияние на результаты в целом. Данные регрессионного анализа показали, что на гетерогенность оказывают влияние такие показатели, как год публикации, качество исследования и общая доза ИГВВ.

При графическом сравнении результатов исследований была выявлена асимметрия показателей, обычно такая асимметрия не бывает связанной с одной причиной [3]. Ее причинами могут быть гетерогенность и небольшое количество пациентов, включенных в исследования. Имеются подтверждения того, что почти всегда исследования, включенные в метаанализ, обладают определенной гетерогенностью [4]. Гетерогенность данного исследования была подтверждена статистически с помощью исследования L² Это свидетельствует о том, что реальное влияние ИГВВ на летальность может быть различным в разных популяциях пациентов с разными источниками инфекции, разными возбудителями или разной степенью иммунных нарушений. Кроме того, свой вклад в гетерогенность могут вносить различия в определении тяжелого сепсиса. Риск летального исхода, связанный с хронической патологией, также может оказывать эффект и модифицировать результаты лечения, однако провести точную оценку таких влияний очень сложно [5].

Другой проблемой исследований является качество методической мощности клинического исследования. Имеются общепринятые правила оценки мощности исследований, однако они не описывают все аспекты проведения рандомизированных клинических исследований, что может оказывать влияние на надежность полученных результатов [6]. Некоторые работы, включенные в метаанализ, хотя и считаются исследованиями высокого качества, однако включали неопубликованные исследования с коротким периодом последующего наблюдения (9 суток), что затрудняет оценку их доказательности [7, 8]. При выделении исследований только высокого качества не было получено достоверного эффекта применения ИГВВ, что в определенном плане противоречит выявленному снижению летальности, связанной с применением ИГВВ в этой группе. Данные метаанализа описывают определенную популяцию пациентов, и в целом его результаты соответствуют описанным в предшествующих обзорах [9-11].

В ранних исследованиях проводилось сравнение моно- и поликлональных ИГВВ, в популяцию исследованных пациентов вошли новорожденные и взрослые, при анализе подгрупп риск летального исхода у получавших ИГВВ составил 0,62 [10]. Это исследование показало, что обогащенные IgM препараты обладали более выраженным эффектом, т.к. риск летального исхода составил 0,48. В другом исследовании была проведена оценка затрат и эффективности применения обогащенных IgM ИГВВ [9]. Оценка риска летального исхода составила 0,57, что указывало на то, что для получения эффекта ИГВВ у 1 пациента требуется пролечить 5 пациентов. На основании этих данных было сделано заключение о пользе применения ИГВВ, обогащенных IgM в качестве адъювантной терапии сепсиса и с клинической, и с экономической точки зрения. Важно отметить, что только одно РКИ, посвященное эффективности обогащенного IgM препарата имело дизайн «слепого» исследования. Отсутствие единой методики ранних исследований могло привести к переоценке лечебного эффекта и затрудняло однозначную оценку реального эффекта обогащенного IgM ИГВВ. Применение альбумина в контрольной группе могло изменить результат лечебного эффекта, метод «ослепления» клинического исследования не применялся в ранних исследованиях пентаглобина. Ни одно из этих исследований не было крупным и никогда ранее неопубликованные данные не использовались в метаанализе — все эти особенности ранних исследований являлись их «ахиллесовой пятой» с точки зрения современной «доказательной медицины» [11]. В двух крупных недавно опубликованных исследованиях у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и септических шоком эффективность ИГВВ осталась недоказанной [12, 13].

Еще один метаанализ был опубликован сравнительно недавно [14]. В этой работе проведена оценка 20 оригинальных исследований, из которых только 14 соответствовали критериям метаанализа. В двух публикациях были представлены промежуточные результаты, поэтому в данный метаанализ были внесены только самые последние исследования для того, чтобы избежать ошибки повторного подсчета пациентов [12]. Три публикации, включенные в предшествующий метаанализ, были исключены из данного исследования на том основании, что в них использовали химически модифицированные препараты ИГВВ у пациентов с нетяжелыми инфекциями [14-17]. Одно известное исследование пациентов с перитонитом было пропущено в результате того, что термина «перитонит» не было в стратегии поиска [18]. В этом исследовании с важными методическими ограничениями не было обнаружено различий в 20-суточной летальности при применении 95 г ИГВВ по сравнению с контролем (66 из 145 [46%] и 58 из 143 [41%]). При попытке включения этого исследования в данный метаанализ уровень риска летальности 0,74 (95% CI 0,61-0,90, р = 0,003) оставался все равно ниже при применении ИГВВ, а мощность и достоверность результатов не изменились.

Публикация рекомендаций по лечению тяжелого сепсиса и септического шока, основанных на принципах доказательной медицины, резко повысила интерес к доказательствам высокого уровня, одним из которых является метаанализ [19-21]. Широко известные рекомендации включают разделы, касающиеся применения кортикостероидов, инсулина, ранней целенаправленной терапии, активированного протеина С на основании результатов однократно проведенных исследований [22-25]. ИГВВ обладают сходным, если не сказать, более высоким эффектом в отношении исхода тяжелого сепсиса и септического шока, десятилетиями доказана безопасность их применения при различных заболеваниях [26]. Сегодня выглядит аномальным, что в широко распространенных международных рекомендациях недостаточно обсуждается применение ИГВВ, поэтому они редко включаются в национальные рекомендации и, следовательно, применяется во многих странах для лечения пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком [19, 26].

Метаанализ сам по себе не направлен на оценку качества РКИ. Появление информации о сложностях, которые испытали исследователи при проведении методически несложных исследований (SAFE и CRASH), посвященных важным проблемам интенсивной терапии, становится понятным, что и метаанализ может не дать надежных рекомендаций [27-30]. Для окончательного решения об эффективности ИГВВ в лечении сепсиса и септического шока было бы хорошо иметь результаты статистически мощного, хорошо спланированного прозрачного клинического исследования у взрослых.

Таким образом, метаанализ выявил общее снижение летальности при применении ИГВВ в качестве дополнительного метода лечения тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых. Однако ввиду определенной гетерогенности включенных в него исследований не получено статистического подтверждения снижения летальности в подгруппе исследований высокого качества. Эффективность ИГВВ существенно повышалась при увеличении дозы препарата (> 1 г/кг) и при сравнении препарата с плацебо.

Заключение

Тяжелый сепсис и, особенно, септический шок до настоящего времени остаются одной из актуальных проблем медицины критических состояний. Принятие согласительной классификации сепсиса в 1991 году и ее быстрое клиническое внедрение оказало существенное влияние на возможности получения актуальных данных по эпидемиологии, этиологической структуре, летальности и экономическим затратам. Описательная классификация способна только в общих чертах создать портрет пациента с сепсисом и не способствует индивидуализации лечения. Дополнительную информацию состояния пациентов могут давать системы балльной оценки (APACHE и SAPS). Однако ни один из этих методов не предполагает оценки иммунологического состояния пациента. Широко бытует мнение о том, что в основе сепсиса лежат иммунологические проблемы, однако степень доказательств таких утверждений не очень высока. Это связано с тем, что иммунная система при сепсисе испытывает те же самые влияния, что и другие системы и органы, и умирает вместе с ними. Поэтому степень обратимости иммунологических нарушений на разных стадиях септического процесса еще предстоит выяснить.

Одним из универсальных подходов к лечению пациентов с сепсисом является временная компенсация недостаточности органов, которая достигается разными методами (инфузионная терапия, инотропы, искусственная вентиляция легких, гемодиализ или продленная гемофильтрация). В этом ряду определенный уровень компенсации недостаточности иммунной системы может быть достигнут с помощью внутривенного введения нативных препаратов плазмы крови, каковыми являются иммуноглобулины. Степень доказательности клинических исследований зависит от уровня развития медицины. В настоящее время концепция «доказательной медицины» или «медицины, основанной на доказательствах» является общепринятым инструментом для выбора оптимальных терапевтических решений.

Однако методы получения доказательств далеки от совершенства. Невозможно встать на формальную точку зрения и применять в интенсивной терапии только те препараты и методы, которые имеют высокую доказательную базу, т.к. таковых до настоящего времени крайне недостаточно.

Казалось, что появление методики РКИ позволит быстро разрешить все проблемы, однако сложность их проведения, огромные затраты и непредсказуемые результаты, на которые оказывается многофакторное влияние, откладывают на известную перспективу принятие оптимальных клинических решений, полученных с помощью методов «доказательной медицины».

Применение ИГВВ для лечения тяжелых инфекций имеет длинную историю. Задачи технологии получения иммуноглобулиновых препаратов на первых этапах требовали получения очищенных концентрированных IgG. Необходимость лечения сепсиса патогенетически диктует необходимость применения комплекса иммуноглобулинов основных классов (IgGAM). Серия метаанализов, в которые включали различные исследования, в целом показала одну важную тенденцию: снижение летальности пациентов, получивших поликлональные ИГВВ (IgGAM). С патогенетической точки зрения очень важным является их своевременное применение: на фазе появления первых симптомов поражения органов, т.к. кроме связывания микробов и их токсинов иммуноглобулины имеют важную функцию коррекции эндотелиальных поражений. Их позднее применение (на этапе развернутой полиорганной недостаточности) в качестве «терапии отчаяния» является патогенетически и экономически необоснованным мероприятием и, скорее всего, не будет эффективным.

Литература

1. Сепсис в начале XXI века: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Методические рекомендации. Под редакций B.C. Савельева. Москва, 2004.
2. Laupland KB, Kirkpatrick AW, Delaney A. Polyclonal Intravenous Immunoglobulin for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock in Critically III Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. Crit Care Med.
   2007;35(12):2686-2692.
3. Sterne JA, Egger M, Smith GD: Systematic reviews in health care: Investigating and dealing with publication and other biases in meta-analysis. BMJ 2001; 323:101-105.
4. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al: Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003; 327:557-560.
5. Sharp SJ, Thompson SG: Analysing the relationship between treatment effect and underlying risk in meta-analysis: Comparison and development of approaches. Stat Med 2000; 19:3251-3274.
6. Juni P, Altman DG, Egger M: Systematic reviews in health care: Assessing the quality of controlled clinical trials. BMJ 2001; 323:42-46.
7. Werdan K: Supplemental immune globulins in sepsis. Clin Chem Lab Med 1999; 37:341-349.
8. Bums ER, Lee V, Rubinstein A: Treatment of septic thrombocytopenia with immune globulin. J Clin Immunol 1991; 11:363-368.
9. Neilson AR, Burchardi H, Schneider H: Cost-effectiveness of immunoglobulin M-enriched immunoglobulin (Pentaglobin) in the treatment of severe sepsis and septic shock. J Crit Care 2005; 20:239-249.
10. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, et al: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD001090.
11. Pildal J, Gotzsche PC: Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: A systematic review. Clin Infect Dis 2004; 39:38-46.
12. Hentrich M, Fehnle K, Ostermann H, et al: IgMA-enriched immunoglobulin in neutropenic patients with sepsis syndrome and septic shock: A randomized, controlled, multiple-center trial. Crit Care Med 2006; 34:1319-1325.
13. Rodriguez A, Rello J, Neira J, et at: Effects of high-dose of intravenous immunoglobulin and antibiotics on survival for severe sepsis undergoing surgery. Shock 2005; 23:298-304.
14. Turgeon AF, Hutton B, Fergusson DA, et al: Meta-analysis: Intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis. Ann Intern Med 2007; 146:193-203.
15. Lindquist L, Lundbergh P, Maasing R: Pepsin-treated human gamma globulin in bacterial infections: A randomized study in patients with septicaemia and pneumonia. Vox Sang 1981; 40:329-337
16. Just HM, Metzger M, Vogel W, et al: Effect of adjuvant immunoglobulin therapy on infections in patients in an surgical intensive care unit: Results of a randomized controlled study. Klin Wochenschr 1986; 64:245-256.
17. Masaoka T, Hasegawa H, Takaku F, et al: The efficacy of intravenous immunoglobulin in combination therapy with antibbtics for severe infections. Jpn J Chemother 2000; 48:199-217.
18. Jesdinsky HJ, Tempel G, Castrup HJ, et al: Cooperative Group of Additional Immunoglobulin Therapy in Severe Bacterial Infectbns: Results of a multicenter randomized controlled trial in cases of diffuse fibrinopurulent peritonitis. Klin Wochenschr 1987; 65:1132-1138.
19. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al: Surviving Sepsis Campaign gubelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32:858-873.
20. Kortgen A, Niederprum P, Bauer M: Implementation of an evidence-based standard operating procedure and outcome in septb shock. Crit Care Med 2006; 34:943-949.
21. Shapiro NL, Howell MD, Talmor D, et al: Implementation and outcomes of the Multipb Urgent Sepsis Therapies (MUST) protocol. Crit Care Med 2006; 34:1025-1032.
22. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al: Effect of treatment with bw doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septb shock. JAMA 2002; 288:862-871.
23. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al: Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345:1359-1367.
24. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al: Early goaldirected therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368-1377.
25. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al: Effbacy and safety of recombhant human activated protein С for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699-709.
26. Laupland K: Polyclonal intravenous immunoglobulin for the prophylaxis and treatment of infection in critically ill adults. Can J Infect Dis 2002; 13:100-106.
27. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, et al: A comparison of albumin and saline for flub resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350:2247-2256.
28. Edwards P, Arango M, Balba L, et al: Final results of MRC CRASH, a randomised placebo-controlled trial of intravenous cortbosteroid in adults with head injury-outcomes at 6 months. Lancet 2005; 365:1957-1959.
29. Roberts I, Schierhout G, Alderson P: Absence of evidence for the effectiveness of five interventions routinely used in the intensive care management of severe head injury: A systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65:729-733.
30. Human albumin administration in critically ill patients: Systematic review of randomised controlied trials. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. BMJ 1998; 317:235-240.