Интенсивн. тер.
Главная страница сайта

Когда требуется насыщение высокими дозами внутривенного железа?
Оценка новых методов лечения.

David Gozzard

Betsi Cadwaladr University Health Board, Llandudno, wales, UK

Аннотация: Высокие дозы внутривенного железа играют важную роль при лечении ряда клинических состояний, связанных с дефицитом железа, железодефицитной анемией и кровепотерей. Чтобы пополнить запасы железа и восстановить кровопотерю при нормальном эритропоэзе достаточно железа, содержащегося в пище. При использовании заместительной гормональной терапии эритропоэз-стимулирующим фактором (препаратами рекомбинантного эриторопоэтина, далее - ЭПО), адекватное поступление железа оптимизирует лечение. Внутривенный путь введения железа во многих случаях оказывается гораздо более эффективным, чем пероральный приём, поскольку обеспечивает возможность более быстрого насыщения организма железом. Особенно это необходимо при лечении анемии хронических заболеваний, поскольку внутривенный путь введения железа позволяет преодолеть блокировку всасывания железа из желудочно-кишечного тракта и создать в организме запасы железа. В статье рассмотрены клинические ситуации, при которых может возникать потребность в высоких дозах железа. Это додиализная стадия хронических болезней почек, воспалительные заболевания кишечника, анемии при акушерских состояниях, меноррагии, анемии при злокачественных опухолях и химиотерапии. В литературе указывается, что высокие дозы железа до 1500 мг требуются больным с хроническими болезнями почек на додиализной стадии и до 3600 мг при воспалительных заболеваниях кишечника. Недавно появились новые формы препаратов внутривенного железа, позволяющие врачам за один визит вводить высокие дозы железа. Препарат Ferumoxytol, доступный в США, имеет максимальную разовую дозу введения 510 мг железа, но разрешен к применению только при хронических заболеваниях почек. Препарат карбоксимальтозата железа можно быстро вводить в дозе 15 мг/кг массы тела до достижения максимальной дозы 1000 мг. Введение пробной дозы не требуется, и препарат может быть использован более широко по всему спектру дефицита железа и железодефицитной анемии. Последней новинкой из внутривенных препаратов железа является изомальтозат железа 1000. При применении этого препарата проведение тестовой пробы также не требуется, и инфузия может быть проведена достаточно быстро, внутривенно капельно в течение часа, что без ограничения позволяет назначать ещё более высокие дозы железа для введения в однократной инфузии, т. е. 20 мг/кг массы тела.

Это позволит достигать высокодозного насыщения чаще всего за один визит к врачу при разовом назначении. За последние два года возможности лечения дефицита железа шагнули далеко вперед, особенно в сфере удовлетворения спроса на препараты с высокой дозой вещества, рассчитанные для однократного введения.

Ключевые слова: карбомальтозат железа, изомальтозат железа 1000, внутривенное железо, железодефицитная анемия, дефицит железа, высокая доза, разовая доза, эритропоэз.

Введение

Железо играет важную роль в физиологии человека, хотя его общее количество в здоровом организме составляет лишь около 3 граммов. Баланс железа в организме состоит из трёх составляющих: потребление, потери и потребности метаболизма. Поступление зависит от содержания железа в пище, потребляемого объёма и способности усваивать железо из желудочно-кишечного тракта, которая может быть нарушена при патологии желудочно-кишечного тракта или сопутствующих заболеваниях (например, хронических воспалительных процессах), сопровождающихся экспрессией регуляторного белка гепсидина, который блокирует всасывание железа.1 Потери железа могут произойти в результате острой травмы или за счёт постоянных хронических кровопотерь из желудочно-кишечного тракта, мочевых или дыхательных путей, или могут быть связаны с проведением почечно-заместительной терапии (гемодиализ) при хронических болезнях почек.2 Увеличение потребности в железе происходит в младенчестве и детстве, при беременности и во время лечения препаратами ЭПО. 3 Стимуляция эритропоэза за счёт применения ЭПО может привести к функциональному дефициту железа, когда потребность в этом микроэлементе увеличивается, но не может быть покрыта за счёт имеющихся в организме запасов железа.4 Это происходит вследствие низкого уровня запасов железа (абсолютный дефицит железа) или ограничения высвобождения железа из депо.4

Исторически сложилось, что большое внимание уделялось пероральному пути введения железа, но эффективность от пероральных препаратов железа находится под сомнением вследствие плохого всасывания, несоблюдения назначений, частых побочных эффектов (до 56%), а также досрочного прекращения назначенного лечения (19%) .5 Проблема лечения дефицита железа связана с токсичностью железа в его атомарном состоянии, необходимой дозой и желаемым уровнем насыщения. Используемое ранее парентеральное введение препаратов железа в настоящее время во многих странах престаёт применяться, что связано с неблагоприятными эффектами, ограничивающими их использование.6 Они были преодолены с внедрением сахарата железа и изменением формулы декстрана железа (и в некоторых странах - комплекса глюконата железа) .7-9 В этих формах были значительно улучшены профили безопасности и снижены побочные эффекты. Следующей важной задачей было решить проблему необходимости проведения тестовой пробы и реализовать возможность назначения большого количества железа за короткий промежуток времени, тем самым потенциально повышая комфортность лечения.

Недавно были выпущены три новых внутривенных препарата железа, предоставляющие возможность использования высокой однократной дозы. Ни один из этих препаратов не требует проведения тестовой пробы, и все они могут вводиться быстро. Ferumoxytol (AMAG Pharmaceuticals Inc, Кембридж, Массачусетс), показан к применению только при железодефицитной анемии у взрослых пациентов с хронической болезнью почек. За одну инфузию препарата может быть введено до 510 мг железа.10 Препарат карбоксимальтозата железа (Vifor Pharma, Швейцария) предназначен для внутривенного введения в дозе 15 мг/кг массы тела и позволяет одномоментно ввести дозу до 1000 мг.11 Впоследствии был создан препарат изомальтозата железа 1000 (Pharmacosmos, Holbaek, Дания), одобренный для продажи в Европе, позволяющий использовать при однократной инфузии более высокие максимальные дозы - до 20 мг/кг массы тела.12

В обзоре разбираются клинические ситуации, когда требования к высокой дозе насыщения железа особенно актуальны, и рассматриваются особенности, связанные с лечением. Основной акцент сделан на два препарата: изомальтозат железа 1000 и карбоксимальтозат железа, поскольку препарат Ferumoxitol имеет ограниченные показания к применению (пациенты с хронической болезнью почек), и доступен только в США.

Методы

Были предприняты поиски в литературных источниках и базах данных, где наш интерес сосредоточился на основных направлениях диагностики и лечения дефицита железа, железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний, а также на определении показаний к лечению внутривенными формами препаратов железа. Отбор источников был нацелен на выявление клинических исследований, изучающих роль внутривенного железа в лечении дефицита железа, железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний, а также на обеспечение более полного представления об условиях и клинических случаях, при которых высокие дозы внутривенного введения железа были бы уместны. В обзор были включены отчёты о результатах исследований, проведенных с использованием новых препаратов. Были проанализированы основные характеристики, параметры дозирования, особенности применения препаратов по рекомендации изготовителей, что позволило составить комментарии по вопросу о целесообразности применения этих двух форм железа и сравнения их по целому ряду признаков. Как обычно, данные эпидемиологического обзора основывались на средне-статистическом весе взрослого европейца и американца с учётом половых различий.

Результаты

В первую очередь, важно рассмотреть последствия одномоментной инфузии высокой дозы внутривенного железа, в отличие от многократного введения небольших доз препарата.

Назначение высоких доз внутривенного железа с малой частотой введения уменьшает кратность посещений врача, в результате чего образ жизни пациентов, особенно если они работают, подвергается меньшим изменениям.13,14 Как следствие, сокращается общее время занятости медперсонала, что более комфортно для пациентов и улучшает взаимодействие между ними и медперсоналом.14 Было показано, что однократное введение высоких доз препарата также ведёт к уменьшению очередей (за счёт увеличения пропускной способности).13Помимо прочего, сокращаются расходы на дорогу, что выгодно пациентам, экономике здравоохранения и страховым компаниям.13

С клинической точки зрения, целевые уровни гемоглобина и ферритина могут достигаться быстрее, чем при использовании нескольких небольших доз, что следует учитывать при принятии решений по коррекции анемии.13 Снижение частоты внутривенных инъекций уменьшает риск инфицирования и сохраняет вены для последующих доступов. Ещё один важный потенциальный клинический эффект заключается в том, что высокие дозы внутривенного железа позволяют преодолеть блок, вызванный гепсидином у пациентов с анемией хронических болезней.1,15Это может быть весьма важно, поскольку позволяет проводить лечение анемии у пациентов при наличии у них воспалительных процессов.

Додиализная стадия хронической болезни почек.

Лечение анемии, связанной с хронической болезнью почек, существенно видоизменилось после внедрения препаратов ЭПО. До начала выпуска рекомбинатных ЭПО рутинной практикой для коррекции анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, являлись трансфузии эритромассы. Этот метод лечения был неудобным, дорогим (хотя расходы на кровь "теряются" среди других медицинских затрат) и ставящим под угрозу перспективы найти подходящий орган для трансплантации.16 Протоколы ведения больных с хронической болезнью почек указывают, что следует по-возможности избегать переливания компонентов крови, особенно для пациентов, которым планируется трансплантация почки.17

Коррекция анемии при хронической болезни почек улучшает прогноз этого прогрессирующего заболевания.18На додиализной стадии стабильный уровень гемоглобина может поддерживаться только препаратами железа, хотя у большинства пациентов, при неуклонном прогрессировании заболевания, потребуется подключение препаратов ЭПО.19

Именно в додиализной стадии заболевания, пациенты со сниженными клиренсами получают преимущество от применения высоких доз внутривенного железа. Формула Ganzoni позволяет рассчитать соответствующую дозу внутривенного железа.11, 12 ,20 Внутривенная инфузия железа в высокой дозе с интервалами между повторными введениями до года и более, будет поддерживать стабильный уровень микроэлемента, позволяя избежать необходимости посещения врача исключительно с целью инфузии препаратов железа.21Это помогает при прогрессировании заболевания сохранить качество жизни и поддержать работоспособность.

Перед началом ЭПО-терапии, должна быть оптимизирована концентрация железа в организме, чтобы избежать формирования его функционального дефицита. Это опять же может быть достигнуто путём введения однократной высокой дозы внутривенного железа. Польза от разовой дозы, по сравнению с назаначением нескольких меньших доз, состоит в быстром достижении стабильности метаболизма железа. Схема частого введения небольших доз внутривенного железа (один или два раза в неделю), требующа нескольких дней или недель для введения в организм необходимой дозы железа, а затем, после достижения целевой дозы, ещё три недели для поддержания её стабильности в условиях, когда можно с уверенностью оценить гемопоэз, делает лечение анемии затруднительным.21Было показано, что для достижения целевых уровней ферритина и гемоглобина необходимо поступление в организм 1000-1500 мг железа и более.21

Для пациентов, которые в дальнейшем будут получать в качестве заместительной почечной терапии хронический амбулаторный перитонеальный диализ, высокие дозы внутривенных препаратов железа часто являются предпочтительными, поскольку их введение позволяет избежать необходимости частого посещения стационара для инфузий препаратов железа.

Воспалительные заболевания кишечника

Анемия встречается примерно у одной трети пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и может оказать существенное влияние на качество жизни больного.22 Анемия, связанная с воспалительными заболеваниями кишечника, обычно бывает смешанной этиологии: за счёт железодефицитной анемии и анемии хронических болезней.22Этот факт предполагает проведение лечения всем пациентам с уровнем гемоглобина ниже нормы.23

Международные рекомендации гласят, что пациенты с анемией редко имеют железодефицит менее 1000 мг железа.23 Для контроля терапии внутривенными препаратами железа эти рекомендации предлагают использовать уровень насыщения трансферрина. При этом применение препаратов железа может быть продолжено до тех пор, пока насыщение трансферрина не достигнет 50%. Введение высоких доз внутривенного железа (до 3600 мг, назначенных как несколько последовательных небольших доз) пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника, как правило не сопровождается повреждением печени или перегрузкой железом, ввиду продолжающихся потерь крови.23 Кишечные кровотечения (видимые или скрытые) связаны с воспалительными заболеваниями кишечника и могут рассматриваться как постоянно сопутствующий клинический симптом.23 Международные рекомендации предписывают, что предпочтительный путь для введения железа - внутривенный.23 Отмечено, что препараты внутривенного железа являются более эффективным, легче переносятся и улучшают качество жизни больных в большей степени, чем пероральные формы железа.23 Клинические исследования показывают быстрый и продолжительный ответ на использование внутривенного железа.23 Приём перорального железа не в состоянии компенсировать продолжающиеся потери крови, что было подтверждено в исследованиях воспалительных заболеваний кишечника, проведённых на животных моделях. Было продемонстрировано увеличение оксидативного стресса, активности заболевания, воспаление кишечника, а также возможность развития колоректального рака.23 Другие исследования показывают, что таблетированное железо может являться внешним активатором возникновения колита. Следует признать, что высокие дозы внутривенного железа могут преодолеть гепцидин-опосредованный блок всасывания железа, возникающий при анемии хронических заболеваний, а также при нарушении реутилизации запасов железа.15 Положительный результат от внутривенного введения железа может быть достигнут только у 70 - 80% больных с анемией хронических заболеваний.23 При одновременном применении внутривенного железа и ЭПО оптимальный уровень гемоглобина достигается почти у всех больных.23

Целью лечения анемии является повышение уровней гемоглобина, ферритина сыворотки и насыщения трансферрина выше нижнего порога нормы, чтобы предотвратить падение уровня гемоглобина ниже нормы, избежать необходимости в переливании крови, а также для улучшения качества жизни и облегчения симптомов, связанных с анемией. Целевой прирост гемоглобина должен составлять 20 г/л или его нормальная концентрация должна быть достигнута в течение четырех недель.23

Предполагается, что абсолютными показаниями к назначению внутривенного железа является уровень гемоглобина ниже 100 г/л при непереносимости или недостаточном ответе на пероральное железо, тяжёлые заболевания кишечника, сопутствующее использование ЭПО или предпочтения самого больного.23

Акушерство

Во время беременности потребности в железе увеличиваются с 1,5-2,0 мг/сут до 5-7 мг/сут.24 Без необходимого запаса железа и при недостаточном его поступлении, может сформироваться железодефицитная анемия. Рекомендации предполагают, что низкий уровень гемоглобина (ниже 85 г/л) ведёт к снижению уровня рождаемости, увеличивает риск преждевременных родов .25

Для оценки адекватности запасов железа должен анализироваться уровень ферритина сыворотки, который считается низкими при значениях менее 30 мкг/л.25 Потеря крови во время родов также значительно снижает запасы железа, что может отрицательно сказаться на жизненном тонусе матери, её силах и способности ухаживать за новорожденным. Всё это может удлинить пребывание в стационаре.26 При отсутствии коррекции это может иметь последствия для ребенка. Если младенец будет лишён грудного вскармливания, то в среднесрочной и долгосрочной перспективе его организм не получит достаточного количества железа.

Послеродовые кровотечения являются одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности.27 Недавно проведённый анализ современных тенденций показал, что наблюдается рост частоты и тяжести гинекологических заболеваний. Проведение операции Кесарева сечения часто связано с потерями больших объёмов крови, у 1 - 3% пациентов потеря составляет более 1000 мл, что ведёт к увеличению числа сопутствующих переливаний крови для лечения послеродовых кровотечений.27

Низкая дородовая концентрация гемоглобина (и особенно дефицит железа) являются факторами риска послеродовых кровотечений и тяжести этих кровотечений.28 Применяя препараты внутривенного железа в дородовый период для коррекции железодефицитной анемии и уровня гемоглобина, стремятся уменьшить риск кровотечений и потребность в переливании препаратов крови в перинатальный период.29

В постнатальный период (0 - 6 месяцев) до 13% матерей имеют дефицит железа и у 10 % диагностируют анемию.30 Пероральные формы препаратов железа действуют достаточно медленно и часто не дают ожидаемого эффекта. Внутривенное железо является безопасной альтернативой, уменьшая необходимость и объём переливаний крови.29, 31 Лечение внутривенными препаратами железа позволяет достичь значительного увеличения запасов железа и поднять уровень гемоглобина у этой группы больных.31

Исследования, проведенные для оценки ответа на парентеральное введение препаратов железа во время беременности и в постнатальный период, показали, что может возникать необходимость в высокой дозе препарата (до 1600 мг).29, 32 Были продемонстрированы благоприятные результаты при использовании в дородовый период одномоментного введения высокой дозы внутривенных препаратов железа. Соблюдение рекомендаций врача, в случае назначения низких доз препарата внутривенного железа для многократного введения, может быть проблематичным. Только 7% пациентов, начавших выполнять режим многоразового внутривенного введения препаратов сахарата железа, завершают назначенное им лечение.14 Большинство пациентов (61%), получив менее пяти доз, прекратили визиты к врачу для продолжения назначенных инфузий. По сравнению с этой группой, пациенты, получавшие высокодозный режим введения препарата сахарата железа, в 100% случаев довели назначенное лечение до конца. 14

Тяжёлое маточное кровотечение.

В развитых странах обильные менструации являются частой причиной железодефицитной анемии. Меноррагия связана с тяжёлой регулярной кровопотерей до 80 и более мл за один цикл. 33, 34Таким образом в течение года потери крови составляют приблизительно один литр, что эквивалентно потере 1000-1500 мг железа в год. Женщины с меноррагиями часто не стремятся лечить анемию или пролечиваются не полностью.35 В нескольких обновлённых рекомендациях по ведению меноррагий не акцентируется вопрос лечения дефицита железа или железодефицитной анемии. 34, 36-38

Исследования показывают, что женщины с тяжёлыми маточными кровотечениями имеют высокую потребность в переливании компонентов крови, в связи с чем стоимость госпитализации увеличивается, и качество жизни снижается.35 Пероральный приём препаратов железа внутрь для устранения железодефицитных состояний и железодефицитной анемии у женщин с меноррагиями может помочь избежать трансфузий эритромассы во всех случаях, кроме выраженного снижения уровня гемоглобина, когда пероральные формы уже не могут компенсировать потери железа. 39, 40

Известны два исследования, в которых проводилось сравнение эффективности внутривенных и пероральных препаратов железа у женщин с железодефицитной анемией, вызванной меноррагиями и тяжёлыми маточными кровотечениями.39, 40 В обоих исследованиях препараты внутривенного железа оказались более эффективным, чем препараты перорального железа. В результате применения препаратов внутривенного железа фиксировались существенно большие цифры гемоглобина и достигался его целевой уровень. В исследовании, проведенном Kim и соавт., повышение уровня ферритина было очень значительным.39 Во втором исследовании Van Wyck и соавт. указывают, что у пациенток, получавших карбоксимальтозат железа, улучшалось самочувствие, поднимался жизненный тонус, восстанавливалась физическая активность и исчезали симптомы усталости.40 В этом исследовании пациентки получали 1000 мг (или более, за счёт введения повторных доз) внутривенного железа или по 200 мг сахарата железа три раза в неделю, вплоть до достижения полной рассчётной дозы. Было отмечено, что высокие дозы внутривенных препаратов железа высокоэффективны для коррекции дефицита железа и железодефицитной анемии у женщин с меноррагиями.40

Анемия, связанная со злокачественными опухолями и противоопухолевой терапией.

Стандарт терапии анемии, вызванной злокачественными опухолями, предусматривает комбинацию ЭПО с препаратами внутривенного железа, позволяющую избежать переливания компонентов крови. Рекомендации Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) указывают, что эта схема лечения анемии у онкологических больных улучшает качество жизни и снижает потребность в экстренных трансфузиях, которые приносят только временное облегчение и сопряжены с множеством рисков. Рекомендуется раннее начало лечения (при уровне гемоглобина 90-110 г/л) и его продолжение для поддержания уровня гемоглобина на уровне 120-130 г/л для пациентов, которые демонстрировали симптоматическое улучшение.41 Оптимальное улучшение жизненного тонуса, активности и качества жизни происходит, когда уровень гемоглобина находится в пределах с 110 г/л до 130 г/л.42

Онкологические заболевания могут быть связаны с анемией хронических заболеваний.43 Предполагается, что у онкологических больных с железодефицитным эритропоэзом имеются запасы железа, которые не доступны для эритропоэза.44 Доступ к запасам железа может быть затруднён гепсидином (регулятором метаболизма железа) через инактивацию основного белка-переносчика железа – ферропортина.44 Этот механизм действует и в других клинических ситуациях, сопровождающихся анемией хронических заболеваний.

Вызывает обеспокоенность недостаточная распространённость применения внутривенных препаратов железа у онкологических больных. Применение внутривенного железа улучшает ответ на применение ЭПО, позволяя снижать дозы и затраты, одновременно повышая эффективность в нормализации уровня гемоглобина и преодолении последствий анемии хронических заболеваний.44-47 Bastit с соавт. показали, что введение внутривенного железа в схему лечения по сравнению с пероральным приёмом значительно повышает уровень гемоглобина, ускоряет ответ кроветворной системы, сокращает время достижения целевого уровня гемоглобина и приводит к статистически значимому снижению потребности в трансфузиях. 48

В исследовании, проведённом Pedrazzoli с соавт., пациенты с солидными опухолями, получающие химиотерапию и страдающие анемией с нормальным запасом железа (больные с абсолютным или функциональным дефицитом железа исключались из исследования), были рандомизированы на две группы: получающие лечение только ЭПО или ЭПО в комбинации с внутривенным железом. В группе пациентов, получающих дополнительно к ЭПО внутривенное железо, было зафиксировано статистически значимое увеличение уровня гемоглобина и отмечена активация кроветворения. 49 Эти результаты перекликаются с сообщением Henry и соавт., где у группы пациентов, получавших комбинацию ЭПО и железа, доля ответивших на терапию составила 73%, по сравнению с 41% у группы пациентов, которым вводился ЭПО без сочетания с внутривенными препаратами железа. 47

В исследовании Pedrazzoli пациентам, резистентным к терапии ЭПО (после четырех недель лечения), назначалась двойная доза ЭПО. В результате у 68,2 % пациентов, получавших внутривенное железо, был получен ответ, по сравнению с 32 % в группе, где внутривенное железо не вводилось (р=0,019). 49

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США ограничивает применение препаратов ЭПО, стимулирующих эритропоэз у онкологических больных, с начальным уровнем гемоглобина не более 100 г/л.50 Это ограничение вызвано опасениями, что уровень гемоглобина выше 100 г/л может отрицательно повлиять на прогрессирование имеющегося онкологического заболевания.51 Существуют свидетельства, позволяющее предположить, что прогрессирование рака почки может быть вызвано прямым воздействием ЭПО на опухоль.52 Интересно поразмышлять над направленностью использования ЭПО в лечении анемии, связанной с онкологическими заболеваниями, без параллельного интереса к потребностям в железе, как субстрате для эритропоэза.

Клинические руководства и клиническая практика при анемии, связанной с хронической болезнью почек, подчеркивают важность предотвращения абсолютного или функционального дефицита железа при назначении ЭПО. Знания, полученные при изучении хронической болезни почек не были перенесены на область онкологии, хотя некоторые исследователи пришли к выводу, что применение внутривенного железа, в качестве дополнения к ЭПО, повышает эффективность ЭПО и может привести к снижению требующейся дозы препаратов. 45

Значение внутривенного железа, признание возможности закономерного сосуществования рака и анемии хронических заболеваний, а также возможные последствия дефицита железа и анемии у онкологических больных, теперь отражены в пересмотренных клинических руководствах для лечения анемии у онкологических больных. В клиническом руководстве, выпущенном Британским Национальным Институтом Здравоохранения и Клинического мастерства указывается, что "аналоги эритропоэтина рекомендовано назначать в сочетании с внутривенным железом".53 В клинических рекомендациях EORTC также указывают на отсутствие доказательств по улучшению результатов терапии с помощью ЭПО при приеме пероральных препаратов железа, но приводятся свидетельства лучшего ответа на ЭПО при применении внутривенного железа. Его рекомендуют использовать при абсолютном и функциональном дефиците железа.54 Рекомендации Американского общества Гематологии и Клинической Онкологии предписывают проводить мониторинг параметров железа и корректировать его сниженный уровень у пациентов, получающих терапию ЭПО. 55

Понимание необходимого уровня насыщения внутривенным железом можно получить из обзора, оценивающего роль внутривенного железа и ЭПО в онкологии.44 Когда рассчитывается кумулятивная доза введения, как правило, назначают 1000 мг и выше и расчёты ведут по формуле Ganzoni. 20,44,47

Обсуждение

Железодефицитная анемия и её предшественник, дефицит железа, связаны с рядом клинических состояний. Во многих из этих состояний, традиционным подходом к решению проблемы сидеропении была трансфузия эритромассы, особенно, если был невозможен пероральный приём железа или требовалось быстрое восстановление его запасов в организме.

Разработка и внедрение безопасных внутривенных препаратов железа, предоставляющих возможность более гибкого дозирования, привели к пересмотру роли внутривенного железа и обеспечили врачей возможностью исследовать и развивать клиническое использование этих препаратов. В настоящее время существует большая доказательная база проведённых клинических исследований, которые подтверждают безопасность и эффективность внутривенного железа при широком разнообразии клинических ситуаций, связанных с дефицитом железа и железодефицитной анемией. Исследования, сравнивающие внутривенную и пероральную форму железа, в дополнение к демонстрации равной или более высокой эффективности внутривенного железа, часто описывают большую скорость восполнения запасов железа и повышения гемоглобина.23,29,40,48 Кроме того, они подчёркивают недостатки пероральной формы железа (побочные эффекты, несоблюдение предписаний врача, плохое всасывание), а у больных с продолжающейся кровопотерей – неспособность своевременно возмещать потери железа и поддерживать его адекватную концентрацию. 23,29,40

Общим требованием при различных клинических ситуациях является потребность в более высоких и менее частых дозах, позволяющих достигнуть оптимальных результатов лечения. Сторонники этой практики также подчеркивают общее сокращение расходов, улучшение сотрудничества пациента и его комфорт, сохранение венозного доступа и снижение частоты переливания компонентов крови (см. табл. 1). 13,14,44,48 Внедрение препаратов карбоксимальтозата железа и изомальтозата железа 1000, не требующих тестовой дозы, с возможностью парентерального введения высоких доз за короткое время, добавляет новый штрих в клиническое применение внутривенного железа. Кроме того, внутривенное железо значительно дистанцировано от перорального, как источника насыщения железом, особенно если учесть, что именно внутривенная, а не пероральная форма железа, помогает преодолеть анемию хронических заболеваний. 15

Таблица 1
Потенциальные преимущества назначения высоких доз внутривенных препаратов железа

Преимущества Ссылка
Однократное посещение клиники для получения требуемой дозы (или сокращение посещений клиники) Peebles and Stanley 13
Jenkins 14
Краткая информация о характеристиках препаратов 11,12
Улучшение сотрудничества больного и врача (и удобство) Peebles and Stanley 13
Jenkins 14
Снижение цены Peebles and Stanley 13
Besarab et al 4
Сохранение венозного доступа Peebles and Stanley 13
Сокращение числа и/или объёма переливаний компонентов крови Bastit et al 48
Auerbach 44
Повышение эффективности эритропоэз-стимулирующих факторов и/или снижение дозы ЭПО Besarab et al 4
Fishbane et al 45
Auerbach et al 46
Henry et al 47
Bastit et al 48
Улучшение перспектив трансплантации (с помощью отказа от трансфузий) Agarwal 16

Основная часть накопленных знаний получена в результате широкого использования внутривенного железа в лечении железодефицитной анемии и дефицита железа у пациентов с хронической болезнью почек. В дальнейшем  они постепенно стали использоваться в других областях медицины. Поэтому, в то время как практика трансфузий у пациентов с хронической болезнью почек была фактически прекращена, при других клинических ситуациях дело обстоит совсем иначе. Подавляющее большинство пациентов с прогрессированием хронической болезни почек получают внутривенное железо в сочетании с препаратами ЭПО. Абсолютный и функциональный дефицит железа хорошо изучен нефрологами и, с учётом этого, нефрологические руководства рекомендуют, чтобы необходимое насыщение организма железом было достигнуто до начала ЭПО-терапии. Парентеральное введение высокой дозы железа для гарантированного насыщения железом перед началом лечения ЭПО является распространённой практикой для пациентов с низкими клиренсами (в додиализной стадии), больных на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе. Действительно, в нефрологии, введение высокой дозы внутривенного железа при низком клиренсе (в додиализной стадии) в популяции больных хроническими болезнями почек может отсрочить потребность в назначении ЭПО. 13,19

Насыщение организма железом до начала введения ЭПО повышает эффективность терапии, часто снижает потребность в ЭПО-препаратах и, соответственно, стоимость лечения. Эта тактика не спешит распространяться в других областях медицины, где используются ЭПО, часто в гораздо более высоких дозах, особенно в онкологии. Как указывает Auerbach, у онкологических больных частота переливания крови снизилась лишь на 50 %, в то время как у пациентов с хронической болезнью почек переливания крови почти не проводятся.44  В настоящее время в различных клинических рекомендациях по лечению заболеваний, сопровождающихся железодефицитной анемией и дефицитом железа, выделяется роль внутривенного железа и необходимость создания адекватных запасов железа до начала лечения рекомбинантным ЭПО. 47, 49, 53-55

Осознание, что анемию хронических заболеваний можно преодолеть с помощью введения внутривенного железа и более глубокое понимание механизмов, ответственных за развитие анемии хронических заболеваний, также привело к расширению показаний к назначению внутривенного железа в высоких дозах. Это может объяснить успех в лечении анемии, связанной с хронической болезнью почек и с воспалительными заболеваниями кишечника (с использованием  ЭПО или без него), и снова позволяет предположить, что внутривенное введение железа может иметь более значительную роль у пациентов, получающих противоопухолевое лечение. Исследования, Henry с соавт. и Pedrazzoli с соавт., подтверждают эту мысль. 47,49

В некоторых ситуациях очевидных кровопотерь используются высокие дозы внутривенного железа. В таких случаях для поддержания эритропоэза необходимы надёжные запасы железа (с или без одновременного применения ЭПО). Это особенно важно при воспалительных заболеваниях кишечника и меноррагиях, где, несмотря на кровопотерю,  введение внутривенного железа помогает поддерживать адекватные запасы железа. Это позволяет избежать или значительно снижает потребности в переливании компонентов крови. Действительно, если до планируемой операции в ожидании возможной кровопотери использовать высокие дозы внутривенного железа, то в послеоперационный период это сократит потребность в переливании компонентов крови и поможет восстановить уровень гемоглобина. Доказательной базы и руководств по роли высоких доз внутривенного железа в этих клинических ситуациях недостаточно, поэтому в данном обзоре они опущены.

Появление препаратов карбоксимальтозата железа, а затем и изомальтозида железа 1000 - долгожданное достижение. Эти новые препараты содержат внутривенное железо в облегчённой для введения форме, что способствует более широкому использованию парентерального железа при состояних, где применение высоких доз внутривенного железа обеспечивает хорошие результаты лечения.
Необходимая доза железа может быть рассчитана по формуле Ganzoni, применяемой для широкого спектра показаний. При этом учитывается масса тела, уровень гемоглобина пациента, а также желаемый уровень гемоглобина.

Внедрение в практику карбоксимальтозата железа обеспечило прогресс во внутривенном пути насыщения организма железом, предлагая высокие дозы препарата быстро и без тестовой дозы. Последующее появление изомальтозата железа 1000 может рассматриваться как дополнение к этому достижению, предлагая перспективу однократного введения ещё более высоких доз внутривенного железа, без ущерба для безопасности.

Кроме возможности доставить пациенту больше железа за одну инфузию, препарат изомальтозат железа 1000 имеет преимущество по составу: он не содержит ни алюминия, ни натрия. Карбоксимальтозат железа в одном милилитре содержит незначительное количество алюминия (до 75) и до 5,5 мг натрия,  что может быть существенным для диализных больных и у тех, чей рацион имеет ограничения по натрию.11 Частота введения для обоих препаратов ограничена одной инфузией каждые семь дней.

Значения максимальной дозы железа зависят от массы тела, и могут быть рассмотрены в сравнении с рекомендованными дозами, основанными на средних популяционных значениях массы тела взрослых мужчин и женщин из Европы и США (см. табл. 2 и 3).

Таблица 2
Максимальная разрешённая доза железа, основанная на среднестатистической массе тела в популяции. (Европа)

Мужчины, средняя масса тела 78,9 кг Женщины, средняя масса тела 65,8 кг
  Максимальная доза, основанная на среднестатистической массе в популяции Максимальная допустимая доза11,12   Максимальная доза, основанная на среднестатистической массе в популяции Максимальная допустимая доза11,12
Изомальтозид железа 1000 1578 мг* 1578 мг Изомальтозат железа 1000 1316 мг* 1316 мг
Карбоксимальтозат железа 1183 мг** 1000 мг Карбоксимальтозат железа 987 мг** 987 мг

Примечания:

*из расчёта 20 мг/кг массы тела; **из расчёта 15 мг/кг массы тела. Источник – популяционные показатели.56

Таблица 3
Максимальная разрешённая доза железа, основанная на среднестатистической массе тела в популяции. (США)

Мужчины, средняя масса 86,8 кг Женщины, средняя масса 74,7 кг
  Максимальная доза, основанная на среднестатистической массе в популяции Максимальная допустимая доза11,12   Максимальная доза, основанная на среднестатистической массе в популяции Максимальная допустимая доза11,12
Изомальтозид железа 1000 1736 мг* 1736 мг Изомальтозат железа 1000 1494 мг* 1494 мг
Карбоксимальтозат железа 1302 мг** 1000 мг Карбоксимальтозат железа 1121 мг** 987 мг

Примечания:

* из расчёта 20 мг/кг массы тела; ** из расчёта 15 мг/кг массы тела. Источник – популяционные показатели.57

Из приведённых таблиц видно, в перерасчёте на массу тела возможность назначения высокодозной инфузии (свыше 1000 мг железа) при однократном введении выше у изомальтозата железа 1000 по сравнению с карбоксимальтозатом железа. Таблицы показывают, что только европейские женщины со средним весом 65,8 кг, могут получить максимально допустимую дозу из расчета 15 мг/кг карбоксимальтозата железа за одну инфузию. При введении изомальтозата железа 1000 пациенты в весовом диапазоне 50-67 кг (примерно 33% населения), могут получить дозу в 1000 мг (или более), тогда как пациенты с весом более 67 кг могут получить не более 1000 мг дозы карбоксимальтозата железа. 11,12,56 Возможности по предоставлению более высоких доз у изомальтозата железа 1000 гораздо шире, поскольку предполагается, что лечение не потребует двух или более инфузий, а соответственно двух или более посещений стационара для введения необходимой рассчитанной дозы.

Отношение этих доз следует рассматривать в контексте широкого спектра их величин, подробно описанных для различных клинических ситуаций. Необходимость назначения высоких доз внутривенного железа для достижения желаемых целевых уровней гемоглобина и ферритина показана на различных возможных клинических примерах. Приводим данные ряда исследований: максимально возможные высокие дозы применяются для больных с хронической болезнью почек не находящихся на диализе - до 1500 мг железа, при воспалительных заболеваниях кишечника - 3600 мг, в акушерстве  - 1600 мг, при меноррагиях - 2000 мг, при онкологических заболеваниях - 3000 мг (см. таблицу 4). 21,23,29,40,46

Таблица 4
Сравнительные характеристики препаратов изомальтазида железа 1000 и карбоксимальтозата железа11,12,58,59

  Карбоксимальтозат железа Изомальтозат железа 1000
Максимальная доза на кг массы тела 15 мг железа/кг массы тела 20 мг железа/кг массы тела
Максимальная разовая доза 1000 мг 20 мг железа/кг массы тела
Минимальная массы тела для введения дозы 1000 мг 67 кг 50 кг
Скорость введения препарата <500 мг за 6 минут
500-1000 мг за 15 минут 		0-5 мг/кг за 15 мин
6-10 мг/кг за 30 мин
11-20 мг/кг за 60 мин
Необходимость тестовой дозы Нет Нет
Короткоцепочечная структура углеводов Нет Да
Разветвлённые полисахариды Линейные олигосахариды

Нередко возникает необходимость назначения дозы внутривенного железа в 1000 мг. В опубликованных исследованиях, касающихся применения карбоксимальтозата железа, сообщается, что для достижения целевой расчётной дозы обычно требуется более одного введения препарата. Авторы указывают, что при воспалительных заболеваниях кишечника вводили карбоксимальтозат железа с "одно-недельными интервалами до восполнения рассчитанного для пациента общего дефицита железа".60 Исследования по безопасности и переносимости карбоксимальтозата железа по целому ряду признаков информируют, что 94% пациентов получили в общей сложности полную расчётную дозу 1000 мг или более.32 При анализе исследования эффективности карбоксимальтозата железа при лечении тяжёлых маточных кровотечений, авторы указывают, что пять пациенток получили однократную инфузию, 197 больных получили по две инфузии, а 28 женщин получили по три инфузии (n = 230). Средняя доза препарата составила 1568 мг, а 97,8% получили суммарные дозы, которые превышали 1000 мг, что эквивалентно содержанию железа в пяти дозах эритромассы.40

Необходимость обеспечения высокими дозами железа возникает при многих клинических состояниях. Снижение частоты введений препарата будет способствовать соблюдению назначений и сократит число визитов к врачу с целью введения очередной дозы железа.14  Это более удобно для пациентов и медицинских работников. Экономия средств должна увеличиться из-за сокращения визитов к врачу, уменьшения числа поездок и транспортных расходов, снижения занятости медсестёр (подготовка и последующее наблюдение за проведением инфузии) и времени для фармацевтической подготовки.

Дальнейшая экономия должна только накапливаться ввиду предотвращения функционального дефицита железа при назначении ЭПО-терапии,  и, соответственно, оптимизации использования ЭПО, а в некоторых случаях и снижениея его дозы. 4,45

В своём обзоре мы не рассматривали относительно неблагоприятные явления при использовании этих двух препаратов. Недавние исследования, проведённые в США, показали, что серьёзные побочные эффекты, связанные с терапией препаратами внутривенного железа, наблюдаются достаточно редко. 61,62

Хотя существует разница в углеводном составе и молекулярной структуре изомальтозата железа 1000 и карбоксимальтозата железа, общие характеристики препаратов позволяют предположить, что тип и тяжесть возможных побочных действий, вероятно, будут похожими. 11,12 Реальные данные отчетов о случившихся осложнениях в разных странах, появятся после того, как препараты будут внедрены в широкую практику, и будущие исследования помогут выявить различия между ними.

Заключение

Обзор клинических ситуаций с применением внутривенного железа, показывает, что для оптимизации лечения дефицита железа и железодефицитной анемии требуются высокие дозы препаратов железа, либо самостоятельно, либо одновременно с применением ЭПО. Преимущества внутривенного железа по сравнению с пероральной формой особенно проявляются при продолжащихся хронических кровопотерях и в случаях анемии хронических заболеваний.

Введение высоких доз железа может уменьшить потребность в частых посещениях стационара. Это более удобно для пациентов и медицинских работников, а также приводит к экономии денежных средств, связанной со снижением частоты введения препарата и сокращением числа визитов к врачу для получения инфузий железа. Количество процедур, необходимых для достижения желаемых требований, влияет на выполнение предписаний врача и, следовательно, на вероятность и скорость достижения необходимого насыщения железом. Во многих случаях использование этих препаратов приводит к снижению потребности в переливаниях компонентов крови. Это поможет сохранить запасы крови и уменьшить риски, связанные с трансфузией. Накопленные запасы железа могут полностью или частично компенсировать стоимость новых лекарств.

Внедрение новых препаратов внутривенного железа в скором времени продемонстрирует, что предыдущие схемы лечения не являлись оптимальными. В решении этих недостатков наметился значительный прогресс, так как введение Ferumoxytol и карбомальтозата железа достигли важной цели: отсутствие необходимости определения пробной дозы и, в то же время, возможность введения гораздо более высоких разовых доз железа. Предел, установленный для разовой дозы карбоксимальтозата железа (15 мг/кг массы тела, до 1000 мг) был преодолён внедрением изомальтозида железа 1000, у которого возможность для однократной инфузии была увеличена до 20 мг/кг массы тела в течение часа, без каких-либо ограничений и без тестовой дозы.

Признание широкой распространённости дефицита железа и железодефицитной анемии и её связь с широким спектром клинических ситуаций, понимание механизмов анемии хронических заболеваний и путей успешного лечения с помощью введения внутривенного железа, а также новые перспективы применения железа для предотвращения или уменьшения потребности в трансфузиях, высвечивает растущую потребность в больших однократных дозах внутривенного железа. Схемы лечения железодефицитной анемии за последние два года совершили большой шаг вперед.

Заявление о конфликте интересов.

Автор сообщает об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

  1. Nemeth E, Ganz T. The role of hepcidin in iron metabolism. Acta Hematol. 2009; 122 (2–3):78–86.
  2. Craig R, Mindell J, editors. Health Survey for England 2005: The Health of Older People. Volume 1. London: TSO; 2007.
  3. De Benoist B, McLean E, Egli I, Cogswell M, editors. Worldwide Prevalence of Anemia 1993–2005: WHO Global Database on Anemia. Geneva: World Health Organisation; 2005.
  4. Besarab A, Amin N, Ahsan M, et al. Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2000;11:530–538.
  5. Melamed N, Ben-Haroush A, Kaplan B, Yogev Y. Iron supplementation in pregnancy – does the preparation matter? Arch Gynecol Obstet. 2007;276(6):601–604.
  6. Lawrence R. Development and comparison of iron dextran products. PDA J Pharm Sci Technol. 1998;52(5):190–197.
  7. Venofer® [Package insert]. Surrey, UK: Syner-med Pharmaceutical Products Ltd; 2010.
  8. Cosmofer® [Package insert]. Holbaek, Denmark: Pharmacosmos A/S; 2010.
  9. Ferrlecit® [Monograph]. Bridgewater, NJ: Sanofi-aventis US LLC; 2010.
  10. Feraheme® [Monograph]. Cambridge, MA: AMAG Pharmaceuticals Inc; 2009.
  11. Ferinject® [Package insert]. Surrey, UK: Syner-med Pharmaceutical Products Ltd; 2010.
  12. Monofer® [Package insert]. Cambridge, MA: AMAG Pharmaceuticals Inc; 2010.
  13. Peebles G, Stanley S. Evaluation of service reconfiguration for managing intravenous iron supplementation in non-hemodialysis patients with chronic renal failure. Journal of Outcomes Research. 2004; 8: 15–25.
  14. Jenkins A. Using iron dextran to treat iron-deficiency anemia. Hospital Pharmacist. 2005;12(6):224–225.
  15. Auerbach M, Coyne D, Ballard H. Intravenous iron: From anathema to standard of care. Am J Hematol.2008; 83(7):580–588.
  16. Agarwal R. Individualizing decision-making – resurrecting the doctor- patient relationship in the anemia debate. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5(7):1340–1346.
  17. The Renal Association. Clinical Practice Guidelines: Chronic Kidney Disease. Hampshire, UK: The Renal Association; 2010.
  18. Jungers P, Qualim Z, Nguyen-Khoa T, Massey Z, London G. Cardioprotection: An essential component for predialysis chronic renal failure treatment. Nephrologie. 2003; 24(2):79–88. French.
  19. Macdougall C. Iron supplementation in the non-dialysis chronic kidney disease (ND-CKD) patient: Oral or intravenous? Curr Med Res Opin. 2010;26(2):473–482.
  20. Ganzoni AM. Schweiz Med Wochenschr. 1970;100(7):301–303. German. [Intraverous iron-deptran: therapeutic and experimental possibilities]. [German]
  21. Peebles G, Fenwick S. Intravenous iron administration in a short-stay hospital setting. Nurs Stand. 2008;22(48):35–41.
  22. Gasche C, Lomer MCE, Cavill, Weiss G. Iron, anemia, and inflammatory bowel disease. Gut. 2004;53:1190–1197.
  23. Gasche C, Berstad A, Befrits R, et al. Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(12):1545–1553.
  24. Bothwell TH. Iron requirements in pregnancy and strategies to meet them. Am J Clin Nutr. 2000; 72(1):S257–S264.
  25. National Institute for Health and Clinical Excellence. Antenatal care: Routine Care for the Healthy Pregnant Woman. Clinical Guideline. London, UK: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2008.
  26. Bashiri A, Smolin A, Sheiner E, Zelingher J, Mazor M. Maternal rehospitalization after singleton term vaginal delivery. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003; 14(5):344–348.
  27. Knight M, Callaghan WM, Berg C, et al. Trends in postpartum hemorrhage in high resource countries: A review and recommendations from the International Postpartum Hemorrhage Collaborative Group. BMC Pregnancy Childbirth. 2009; 9:55.
  28. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. National Sentinel Caesarean Section Audit (England, Wales and Northern Ireland). London, UK: Royal College of Obstetricians and Gynecologists Press; 2001.
  29. Breymann C. The use of iron sucrose complex for anemia in pregnancy and the postpartum period. Semin Hematol. 2006;43 Suppl 6: S28–S31.
  30. Bodnar LM, Siega-Riz AM, Miller WC, Cogswell ME, McDonald T. Who should be screened for postpartum anemia? An evaluation of current recommendations. Am J Epidemiol.2002;156(10): 903–912.
  31. Hallak M, Sharon AS, Diukman R, Auslender R, Abramovici H. Supplementing iron intravenously in pregnancy. A way to avoid blood transfusions. J Reprod Med. 1997;42(2):99–103.
  32. Qunibi W, Dinh Q, Benjamin J. Safety and tolerability profile of ferric carboxymaltose (FCM) a new high dose intravenous iron, across ten multi-center trials. J Am Soc Nephrol. 2007;18:SU–PO1029.
  33. Protheroe J. Modern management of menorrhagia. J Fam Plann Reprod Health Care. 2004;30(2):118–122.
  34. Oehler MK, Rees MC. Menorrhagia: An update. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82(5):405–422.
  35. Morrison J, Patel ST, Watson W, Zaidi QR, Mangione A, Goss TF. Assessment of the prevalence and impact of anemia on women hospitalized for gynecologic conditions associated with heavy uterine bleeding. J Reprod Med. 2008;53(5):323–330.
  36. Lo L. Modern management of menorrhagia. Hong Kong Practitioner. 1996;18(2):62–66.
  37. Prentice A. Medical management of menorrhagia. BMJ. 1999;319: 1343–1345.
  38. National Institute for Health and Clinical Excellence. Heavy Menstrual Bleeding. Clinical Guideline. London, UK: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2007.
  39. Kim YH, Chung HH, Kang SB, Kim SC, Kim YT. Safety and usefulness of intravenous iron sucrose in the management of preoperative anemia in patients with menorrhagia: A phase IV, open label, prospective, randomized study. Acta Haematol. 2009;121(1):37–41.
  40. Van Wyck DB, Mangione A, Morrison J, Hadley PE, Jehle JA, Goodnough LT. Large-dose intravenous ferric carboxymaltose injection for iron deficiency anemia in heavy uterine bleeding: A randomized, controlled trial. Transfusion. 2009;49(12):2719–2728.
  41. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Taskforce for the Elderly. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anemic patients with cancer. Eur J Cancer. 2004; 40(15):2201–2216.
  42. Crawford J, Cella D, Cleeland CS, et al. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin-alfa therapy. Cancer. 2002; 95(4): 888–895.
  43. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anemia of chronic disease. Blood Rev. 2002; 16(2):87–96.
  44. Auerbach M. Should intravenous iron be the standard of care in oncology. J Clin Oncol. 2008; 26(10):1579–1581.
  45. Fishbane S, Frei GL, Maesaka J. Reduction in recombinant human erythropoietin doses by the use of chronic intravenous iron supplementation. Am J Kidney Dis. 1995; 26(1):41–46.
  46. Auerbach M, Ballard H, Trout JR, et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy related anemia: A multicenter, open label, randomized trial. J Clin Oncol. 2004;22(7):1301–1307.
  47. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M, Tchekmedyian S, Laufman LR. Intravenous ferric gluconate improves response to epoietin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist. 2007;12(2):231–242.
  48. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S, et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoietin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol. 2008; 26(10): 1611–1618.
  49. Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S, et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoietin alfa. J Clin Oncol. 2008; 26(10):1619–1625.
  50. American Society of Clinical Oncology. Important information for physicians about changes affecting the FDA-approved use of erythropoiesis stimulating agents (ESA). Available from: www.asco.org/ASCO/ArticleASCO/Cancer%20Policy%20and%20 Clinical%20Affairs/Policy/MMA%20Regulation%20&%20Resources/ erythropoieticstimulatingagents%20Doc%20for%20Practicing%20 Oncologists%20092508%20FINAL.pdf. Accessed Jun 8 2010.
  51. Steensma DP. Is anemia of cancer different from chemotherapy induced anemia? J Clin Oncol. 2008;26(7):1022–1024.
  52. Singh AK, Tang KL, Bamhart H, et al. CHOIR investigators. Correction of anemia with epoietin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006;355(20):2085–2098.
  53. National Institute for Health and Clinical Excellence. Erythropoietin analogues for anemia caused by cancer treatment. Technology appraisal guidance. London, UK: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2008.
  54. Aapro MS, Link H. September 2007 Update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesis-stimulating agents. Oncologist. 2008;13 Suppl 3:33–36.
  55. Steensma DP. New ASH/ASCO guidelines on the use of erythropoiesis- stimulating agents: A chorale amid cacophony. J Support Oncol. 2007; 5(10):471–473.
  56. Special Eurobarometer. Health and Food. 246/Wave 64.3 – TNS Opinion and Social. European Commission; 2006.
  57. Portier K, Tolson JK, Roberts SM. Body weight distributions for risk management. (NHANES 1999–2002). Risk Anal. 2007; 27(1):11–26.
  58. European Pharmacopoeia – Monograph. Page 1408.
  59. Luitpold Pharmaceuticals Inc. (19th July 2007). Methods and Compositions for Administration of Iron. WO2007/081744 A2.
  60. Kulnigg S, Stoinov S, Simanenkov V, et al. A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: The ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized controlled trial. Am J Gastroenterol.2008;103(5): 1182–1192.
  61. Wysowski DK,Swartz L,Borders-Hemphill BV, et al. Use of parenteral iron products and serious anaphylactic-type reactions. Am J Hematol.2010;85(9):650–654.
  62. Chertow GM, Winkelmayer WC. On the relative safety of intravenous iron formulations: New answers, new questions. Am J Hematol.2010; 85(9):643–644.
Интенсивн. тер.
Главная страница сайта