Внутривенные иммуноглобулины, что и когда?

Кондратенко И.В.^*, Заплатников А.Л.^**, Бологов А.А.^*
^* РДКБ, Москва, Кондратенко Ирина Вадимовна, д.м.н., профессор
^* РДКБ, Москва, Бологов Андрей Анатольевич, к.м.н., зам. главного врача по лечебной работе
^** РМАПО, кафедра педиатрии, Заплатников Андрей Леонидович, д.м.н., профессор

В настоящее время одну из ведущих позиций среди всех иммунобиологических лекарственных средств, зарегистрированных и разрешенных к применению у детей, занимают иммуноглобулины. Опыт использования антител в составе лечебных сывороток для профилактики и лечения инфекционных заболеваний насчитывает более чем 100-летнюю историю. В то же время практическое применение непосредственно иммуноглобулинов стало возможным только в 50-е годы ХХ столетия после разработки E.J.Kohn (1952) метода спиртового фракционирования плазмы крови. Благодаря этому открытию появилась возможность не только выделять в чистом виде и в большом количестве гамма-глобулины из нормальной плазмы, но и готовить из них лечебные препараты, содержащие антитела в высокой концентрации. Вначале иммунобиологической фарминдустрией был налажен выпуск иммуноглобулинов для внутримышечного введения (ИГВМ). ИГВМ характеризуется низкой скоростью поступления молекул иммуноглобулина в системный кровоток и существенным уровнем их разрушения в месте введения (Martin Du Pan R., 1959). Предпринимавшиеся попытки внутривенного введения препаратов иммуноглобулина для внутримышечного введения оказались крайне неудачными, т.к. сопровождались выраженными побочными эффектами. В дальнейшем было показано, что серьезные побочные эффекты при внутривенном введении ИГВМ обусловлены мощной стимуляцией системы комплемента агрегатами, состоящими из молекул иммуноглобулина. Оказалось, что в процессе производства ИГВМ происходит активация Fc-фрагмента иммуноглобулина, что приводит к образованию иммуноглобулиновых агрегатов. Только после разработки и внедрения в практику специальных методов обработки плазмы, препятствующих активации Fc-фрагмента молекулы антитела, появилась возможность производства безопасных препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения (H.E.Schultze, G.Schwick, 1962; S.Barandum et al.,1962). В 70-80 годы внедрены технологии, позволившие создать внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ), открывшие новую эру в лечении иммунной недостаточности и аутоиммунных заболеваний. (1,2,3).

Недостаточность иммуноглобулинов, и связанные с этим нарушения противоинфекционной резистентности возникают при первичных (генетически детерминированных) иммунодефицитах и вторичных иммунодефицитах, возникающих при воздействии неблагоприятных факторов на организм. Такими неблагоприятными факторами могут быть химио- и радиотерапия злокачественных новообразований, иммуносупрессивная терапия в трансплантологии, потеря белков плазмы и иммунокомпетентных клеток при кровопотерях, операциях, ожоговой болезни; воздействие эндотоксинов при некоторых инфекционных и паразитарных заболеваниях (4,5,6)

Другими областями применения ВВИГ являются лечение и профилактика определенных вирусных инфекций и лечение аутоиммунных заболеваний [7,8,9].

Существует много различных статей и монографий по применению иммуноглобулинов для внутривенного введения в различных областях медицины. Однако постоянно дискутируются три главных вопроса:

Когда применять иммуноглобулин?
Какая доза препарата должна вводиться?
Какой иммуноглобулин следует выбрать? Есть ли разница между ними?

Для того чтобы ответить на эти вопросы, необходимо определиться с классификацией иммуноглобулинов, представленных на Российском рынке. Для практических целей может быть использована классификация ИГВВ, в основу которой положена особенность антительного состава препаратов. Принято выделять следующие группы ИГВВ:

Стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения - (Интратект,Интраглобин, Октагам, Гамунекс, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения и др.).
Обогащенные иммуноглобулины для внутривенного введения –препараты ИГВВ, содержащие антитела класса IgG и обогащенные антителами класса IgМ и IgА (Пентаглобин).
Специфические или гипериммунные иммуноглобулины для внутривенного введения – препараты ИГВВ, содержащие антитела класса IgG, при этом против определенных возбудителей концентрация антител значительно выше, чем в стандартных иммуноглобулинах (Неоцитотект, Неогепатект и др.).

Первая группа - самая значительная – стандартные поливалентные иммуноглобулины класса IgG. К ним относятся все отечественные иммуноглобулины (Имбио, Габриглобин и т.д.) и зарегистрированные в России иммуноглобулины зарубежных производителей – Интратект, Интраглобин, Октагам, Гамунекс, Игвена и др (10). Все эти препараты имеют одно и тоже международное непатентованное название – иммуноглобулин человека нормальный. Согласно типовому формуляру ВОЗ (основан на 16-ой редакции перечня жизненно-важных лекарственных средств ВОЗ (март 2009 г.)) в статье «иммуноглобулин человека нормальный» указано: Препараты различных производителей различаются и не могут рассматриваться как эквивалентные («Formulations from different manufacturers vary and should not be regarded as equivalent»). Препараты иммуноглобулина человека нормального не являются дженериками, так как имеют:

Разный способ производства
Разный состав
Разное содержание IgA и IgM
Разный состав подклассов IgG
Разные способы и количество стадий инактивации и элиминации вирусов

У иммунобиологических препаратов производственный процесс влияет на качество. Поэтому так важно определиться в выборе препарата при рассмотрении клинической ситуации и быть уверенным в его эффективности и безопасности.

Вирусная безопасность препарата ВВИГ обеспечивается вирусной безопасностью плазмы и совершенством технологии производства. Контроль плазмы осуществляется при обследовании доноров в донорских центрах, карантинизацией с обязательным контрольным обследованием доноров в этот период. В процессе производства обязательна вирусная очистка и вирусная инактивация. Вирусная очистка включает:

фракционирование этанолом по Кону (уменьшает концентрацию вирусного загрязнения, физически удаляя вирусные частицы);
методы фильтрации и ультрафильтрации (удаляют оболочечные - гепатиты В,С, ВИЧ и безоболочечные - гепатит А, парвовирус В19 вирусы);

Методы, используемые для вирусной инактивации варьируют у разных производителей: сольвент/детергентный метод, инкубация с низким рН , обработка бета-пропиолактоном, адсорбция на аэросиле, обработка октановой (каприловой) кислотой. Должно быть использовано не менее двух методов. Особое внимание необходимо обратить на гарантии элиминации парвовируса В19.

В противоположность здоровым людям, у которых парвовирусная инфекция манифестирует в виде инфекционной эритемы или полиартропатии, у пациентов группы риска парвовирус В19 может вызвать серьезные нарушения кровообразования, в особенности эритропоэза.

У пациентов с врожденной и/или приобретенной гемолитической анемией или другими заболеваниями, сопровождающимися т.н. «эритропоэтическим стрессом», например, при железодефицитах, кровотечениях, после трансплантации почек или стволовых клеток, инфицирование парвовирусом В 19 может вызвать требующий срочной терапии «временный апластический криз». Он характеризуется утяжелением хронической анемии или на фоне компенсированного гемолиза внезапным появлением анемии с ретикулоцитопенией, сильным снижением или отсутствием эритроидных клеток-предшественников наряду с обнаружением проэритробластов в костном мозге, а также возможно сопровождается нейтропенией и тромбоцитопенией.

В группу риска входят также иммунокомпрометированные пациенты, так как вследствие нарушений гуморального иммунитета и недостаточной способности к элиминации вируса может возникнуть персистирующая инфекция с хронически протекающей парциальной красноклеточной аплазией костного мозга. Это касается пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями во время/после химиотерапии и пациентов с ятрогенной иммуносупрессией (например, после высокодозовой химиотерапии и трансплантации стволовых клеток, вследствие аутоиммунных заболеваний, после трансплантации органов). Специфической противовирусной терапии не существует. В этом случае приходится прерывать терапию иммунодепрессантами или цитостатиками. В качестве методов лечения следует применять иммуноглобулины, предварительно убедившись, что они сами не контаминированы парвовирусом (так как обычные методы вирусинактивации не являются эффективными) и имеют специфические антитела против парвовируса.

Помимо хронической анемии у пациентов после аллогенной и аутологичной ТКМ было отмечено поражение парвовирусом внутренних органов. Так, у нескольких пациентов с кожной экзантемой при помощи ПЦР вирус был обнаружен не только в крови, но и частично в коже, у пациента с кардимиопатией – в миокарде, у пациента с гепатитом – в печени, а у пациента с гемолитико-уремическим синдромом – в почке. Летальность, ассоциированная с парвовирусной инфекцией, в данной группе пациентов составила 7%. Поэтому у иммунокомпрометированных пациентов с невыясненной причиной органной недостаточности следует исключать паровирусную инфекцию при помощи ПЦР из биопсийного материала.

Исходя из вышеизложенного, в терапии иммуноглобулинами пациентов из группы риска следует использовать только препараты, абсолютно безопасные с точки зрения передачи парвовируса В19.

В настоящее время только включение в производственный процесс нанофильтрации на фильтрах 20 нм приводит к полноценной элиминации парвовируса В19 (рис. 1). Все остальные способы вирусинактивации лишь ограниченно способны инактивировать данный вирус. Это отмечено в инструкции по применению, например, препарата Октагам. По открытым данным о производстве препаратов, иммуноглобулины Имбио и Габриглобин проходят только одну стадию вирусной инактивации, данных об элиминации парвовируса В19 нет. В настоящее время в РФ зарегистрирован препарат иммуноглобулина человека Интратект, в процесс производства которого наряду с традиционными стадиями инактивации / элиминации вирусов также включена нанофильтрация.

Эффективность и переносимость ВВИГ обеспечивается:

100% сохранностью Fс фрагментa
Общим содержание IgG (%): >95%
Содержанием мономеров и димеров (%): > 90%
Отсутствием фрагментов
Распределение подклассов IgG должно соответствовать распределению в нормальной плазме: IgG1-66%, IgG2-23%, IgG3-7%, IgG4-4%

В настоящее время в мире всего 5 производителей препаратов плазмы (Биотест и др.) имеют сертификат QSEAL (Quality Standards of Excellence Assurance and Leadership), выданный PPTA - «За твердые гарантии стандартов качества и лидерство)Международная Ассоциация терапии белками плазмы PPTA (Plasma Protein Therapeutics Association) Источник : www.pptaglobal.org

Применение стандартных иммуноглобулинов - IgG.

Основные показания к применению стандартных иммуноглобулинов:

1. Профилактика или заместительная терапия.

Механизм действия заместительной терапии заключается в связывании и нейтрализация микробного антигена, блокировании присоединения вирусов и бактерий к клетке-мишени, опсонизации и инициация поглощения и переваривания вирусов и бактерий фагоцитами, наличием нейтрализующих антител против суперантигенов. Стандартными дозами ВВИГ для заместительной терапии являются 400-500 мг/кг массы тела пациента 1 раз в 3-4 недели (период полураспада IgG). Необходимо обратить внимание на то, чтобы претрансфузионный уровень сывороточного IgG был не менее 4-5 г/л. Хорошее состояние и нормальный претрансфузионный уровень IgG не являются показанием для уменьшения дозы вводимого ВВИГ и/или увеличения интервалов между трансфузиями. Для заместительной терапии используют только препараты стандартных иммуноглобулинов (11, 12). Применение Пентаглобина нерационально и может вызвать серьезные побочные реакции в связи активацией комплемента и образованием IgM содержащих иммунных комплексов (13, 14). Кому же применяется заместительная терапия?

Больным с первичными иммунодефицитами с нарушениями продукции антител (со сниженным или нормальным содержанием общего IgG),
При СПИДе у детей с повторяющимися инфекциями
При аллогенной трансплантация костного мозга
При развитии гипогаммаглобулинемии на фоне иммуносупрессии

2. Терапия аутоиммунных заболеваний.

Эффект высокодозовой терапии (1-2 г/кг массы тела пациента в течение последовательных 2-3 дней) обеспечивается следующими механизмами (15, 16, 17, 18):

предоставлением нейтрализующих антител к неизвестному до настоящего времени причинному инфекционному агенту
подавлением формирования аутоантител по принципу антиидиотипического действия
блокирование Fc рецепторов IgG на фагоцитирующих клетках
подавление пролиферации Т-клеток и продукции иммуноглобулинов
взаимодействие с системой комплемента
блокирование активации и действия цитокинов
блокирование экспресс молекул адгезии на эндотелиальных клетках

Препаратами первой линии терапии ВВИГ являются при:

Синдроме Кавасаки
Идиопатической тромбоцитопенической пурпуре
Синдроме Гийена-Барре
Аутоиммунных полинейропатиях
Энтеровирусных энцефалитах у пациентов с агаммаглобулинемией

Высокодозовая терапия ВВИГ используется также при:

Рассеянном склерозе, миастении гравис, воспалительных миозитах, системных васкулитах, аутоиммунных цитопениях при системной красной волчанке, аутоиммунных дерматитах, в профилактике спонтанных абортов (лечение антифосфолипидного синдрома), аутоиммунных цитопениях (аутоиммунная нейтропения, аутоиммунная гемолитическая анемия, аллоиммунной неонатальной тромбоцитопении и гемолитической анемии) (19, 20).

За 30 лет применения ВВИГ проведено много рандомизированных, контролируемых исследований, которые достоверно доказали снижение частоты и интенсивности инфекционных осложнений при проведении ежемесячной терапии иммуноглобулином IgG в дозе 250-500 мкг/кг массы тела (21, 22, 23).

Вторая группа – поликлональных ВВИГ, обогащенных IgM и IgA, представлена единственным препаратом, не имеющим аналогов, под торговым названием Пентаглобин. Состав препарата: Ig G = 76%, Ig M = 12% и Ig А=12 %.

Все положительные эффекты данного препарата связаны именно с наличием в их структуре иммуноглобулина М и иммуноглобулина А.

Пентаглобин разработан для лечения распространенных тяжелых бактериальных инфекций за счет специфических функций, которыми обладают иммуноглобулины классов А и М.

Основным показанием к клиническому применению Пентаглобина является адъювантная терапия бактериальных инфекций. Преимущество Пентаглобина перед стандартными ВВИГ в терапии сепсиса доказано многочисленными клиническими исследованиями. Вначале проводились оригинальные, рандомизированные клинические исследования, а с 2001 года начали проводиться мета-анализы для получения более достоверных с точки зрения статистики данных, которые объединяют качественные клинические исследования и оценивают эффективность адъювантной терапии иммуноглобулинами. Все они показали преимущества Пентаглобина и подтверждены международными экспертами [24-29]. Один из ведущих специалистов в области интенсивной терапии профессор Werdan K в 2007 году провел мультицентровое исследование SBITS (30) с целью доказательства эффективности применения стандартных иммуноглобулинов (IgG) в лечении сепсиса у взрослых больных. Протокол был опубликован до начала исследования и послужил основой для последующей дискуссии о методологии клинических исследований по сепсису. Результаты работы были опубликованы в одном из самых авторитетных журналов по интенсивной терапии Critical Care Medicine. В группу IgG было включено 321 пациент, в контрольной группе (плацебо альбумин) было 303 больных.

Летальность в группе IgG составила 39,3%, а группе альбумина 37,3%.

Ожидания исследователей не оправдались: у взрослых пациентов с сепсисом не произошло статистически достоверного снижения летальности. Авторы сделали вывод, что стандартные иммуноглобулины IgG не должны использоваться в качестве адъювантной терапии сепсиса.

По мнению международных экспертов, это исследование превосходит все проведенные прежде исследования как по качеству, так и по числу включенных пациентов, и должно рассматриваться как знаковое в этой области.

Таким образом, пентаглобин является первым и единственным препаратом, который воплощает естественные, природные принципы физиологической защиты организма человека:

Содержит широкий спектр антител против клинически релевантных микроорганизмов комплемент - опосредованного уничтожения микроорганизмов и повышения фагоцитарной активности моноцитов/макрофагов и гранулоцитов.
Модулирует cиcтемные чрезмерные реакции воспаления и результате ингибирования провоспалительно действующих цитокинов и стимуляции высвобождения их антагонистов
Модулирует воспалительное действие комплемента за счет нейтрализации факторов комплемента С3b и C4b, и тем самым комплемент - опосредованного разрушения клеток

Терапия Пентаглобином является «золотым стандартом» лечения сепсиса и септического шока.

Третья группа – специфические гипериммунные иммуноглобулины. К ним относятся антицитомегаловирусный ВВИГ - Неоцитотект (цитотект) и иммуноглобулин, обогащенный антителами к HBs – Неогепатект. Оба этих иммуноглобулина готовятся из плазмы специально отобранных доноров, с исходно более высоким, чем общепопуляционный, титром специфических антител.

Распространенность инфицирования ЦМВ в развитых странах составляет 50 – 80% у взрослых и 65% у детей школьного возраста. Риск манифестации симптоматической инфекции возрастает во время беременности, у новорожденных и при иммунной недостаточности (врожденных иммунодефицитах, после транплантации органов и костного мозга. Показания к применению Неоцитотекта - лечение активной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) у иммунокомпрометированных пациентов, у беременных женщин с целью снижения риска антенатальной передачи вируса и поражения плода (31), для лечения активной ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста (12, 32), для профилактики манифестации заболевания у инфицированных больных в трансплантологии.

Режим дозирования: лечение активной инфекции 1 – 2 мл на кг массы тела каждые 48 часов 3 – 5 введений или до исчезновения клинических симптомов; профилактика реактивации – 1 мл/кг массы тела 1 раз в триместр у беременных или 6 раз с интервалом 3-4 недели после трансплантации. Необходимо отметить, что использование иммуноглобулинов совместно с виростатическими препаратами дает лучшие результаты (33).

Применение Неоцитотекта предотвращает развитие вирус-индуцированной лимфопролиферации (34). Результаты ретроспективного анализа более чем 26000 пациентов с трансплантированной почкой выявили стандартизированную частота развития опухоли в 1-й год после операции:

Пациенты после трансплантации почки без профилактики ЦМВ 26,4
Пациенты после трансплантации почки с противовирусной терапией 24,2
Пациенты после трансплантации почки с терапией анти-ЦМВ IgG 0

Неогепатект применятся для профилактики заражения гепатитом В одновременно с вакцинацией у новорожденных, родившихся от матерей вирусоносителей, пациентов, получающих терапию гемодиализом, пациентов, получающих множественные гемотрансфузии; у невакцинированных лиц, при контакте с кровью больного (35, 36, 37, 38, 39, 40). Также Неогепатект вводится лицам, не ответившим на предшествующую вакцинацию при риске заражения. Режим дозирования:

Новорожденные от матерей – носительниц HBs должны получать иммуноглобулин непосредственно после рождения одновременно с первым вакцинированием- 0,4 мл/ кг массы тела Неогепатекта , но минимально 2 мл
После возможного заражения в результате контакта с кровью или секретом в течение первых шести часов одновременно с первым вакцинированием (для всех лиц, которые к моменту возможного заражения не имели антител к HBs)- 0,12 – 0,20 мл/кг массы тела Неогепатекта, но минимально 10 мл
При продолжительной инфекционной опасности (например, медицинский персонал или пациенты диализных отделений без обнаружения антител к HBs)- 10 мл Неогепатекта, повторение дозы каждые 2 месяца

Выводы:

Создание ВВИГ позволили обеспечить высокоэффективную и безопасную терапию многих тяжелых заболеваний, таких как ПИД, аутоиммунные болезни, сепсис, и значительно снизить риск возникновения жизнеугрожающих осложнений в транспланталогии, онкологии.
В клинической практике должны применяться только ВВИГ, полностью соответствующие международным требованиям к безопасности и эффективности. Постоянный прогресс в области технологий производства иммуноглобулинов и терапии непрерывно повышает предъявляемые к биологическим препаратам требования.
Максимальной эффективности можно достичь только при рациональном применении ВВИГ с учетом особенностей каждой группы препаратов и четкого соблюдения режима дозирования.

Список литературы.

Imbach P., d`Appuzo V., Baumgartner C. High dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981;1:1228-30.
Imbach P: Intravenous immunoglobulin therapy for idiopathic thrombocytopenic purpura and other immune-related disorders: Review and update of our experiences.// Pediatr Infect Dis J 1988; 7: S120-S125
Intravenous immunoglobulin: prevention and treatment of disease. NIH Consens Statement, National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, 1990, 21-23; 8(5), 1-23
Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки: В 5-ти т. – Т.5. Пер.с англ. - М.:Мир, 1987. – С. 6-67.
Иммунология детского возраста/ Под ред.А.Ю.Щербины, Е.Д.Пашанова. – М.:Медпрактика, - М., 2006, 432 с.
Клиническая иммунология. Руководство для врачей/ Под ред. Акад РАМН Е.И.Соколова.– М.:Медицина, 1998. – 228 с.
Заплатников А.Л. Иммуноглобулины для внутривенного введения в практике педиатра: критерии выбора и показания к применению. - Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2001. - №4. – С. 47-52.
Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты - Москва: ИД Медпрактика-М, 2005
WHO Expanded Program on Immunization. Hepatitis B control through immunization. Global Program for Vaccines and Immunization sub-committee meeting of the Scientific Advisory Group of Experts. Geneva, 12-16 June 1995.
Государственный реестр лекарственных средств: МЗиСР РФ, 2009 (www.drugreg.ru).
Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Сидорова М.Ю. Патогенетическое обоснование рационального выбора иммуноглобулинов для внутривенного введения в педиатрической практике// Новое в трансфузиологии. – 1999. – вып.24. – С.76-82.
Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии/ А.Г.Антонов, М.В.Дегтярева, А.Л.Заплатников, Евтеева Н.В., Г.А.Самсыгина/
Володин Н.Н., Дегтярева М.В.. Использование препаратов иммуноглобулинов при инфекционных заболеваниях у новорожденных// Педиатрия № 4, 1997, с.92-100.
Дегтярева М.В., И.Г. Солдатова, Н.Н.Володин; Принципы оценки иммунного статуса и иммунокоррекция у новорожденных детей. Лекции по педиатрии - 2010,том 9
Петров В.Ю., Сосков Г.И., Плахута Т.В., Агеенкова Э.В.Современные представления о патофизиологии и терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Педиатрия, 2009, том87, № 4
Лыскина Г.А. Роль иммуноглобулинов для внутривенного введения в лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей. Педиатр. Фармакол. – 2003.-т.1. - №1. - С. 36-40.
Заплатников А.Л. Иммунопрофилактика и современные возможности терапии внебольничных пневмоний у детей. Лекции по педиатрии - 2010,том 9
Ройт А. Основы иммунологии. Пер. с англ. – М.:Мир, 2000, 592 с.
Самсыгина Г. А. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрии. – Лечащий врач. – 2002. - №9. - С. 14 – 18.
Таболин В.А., Володин Н.Н., Дегтярева М.В. и др. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии. - Int. J. immunorehabil. – 1997. - №6. – С. 112-123.
K.H.Duswald, K.Muller, J.Seifert, J.Ring. Efficacy of i.v.gammaglobulin against Bacterial infection in surgical pasients. Munch med Wschr 1980;22: 832-836
Schmidt R.E., Hartlapp J.H., Niese D., Illiger H.J., Stroehmann I. Reduction of infection freuqency by intravenous gammaglobulin during intensive induction therapy for small cell carcinoma of the lung. Infection 1984; 12: 167-170
Gamm H. Insidence of infection during the study of high-dose versus low-dose IVIG. Clin Exp Immunol 1994
Rieben R, RoosA, Muizert Y, et al: Immuno¬globulin M-ennched human intravenous im-munoglobulin prevents complement activa¬tion in vitro and in vivo in a rat model of acute inflammation. Blood 1999; 93:942-951
Hoffman JN, Fertmann JM, Vollmar B, Laschke MW, Jauch KW, Menger MD (2008) Immuno¬globulin M-enriched human intravenous immunoglobulins reduce leukocyte-endothelial cell interactions and attenuate microvascular perfusion failure in normotensive endotoxemia. Shock 29: 133-139
Werdan K. Mirror, mirror on the wall, which is the fairest meta-analysis of all Crit Care Med 35: 2852-2854 (2007)
Neugebauer E. To use or not to use ? Polyclonal intravenous immunoglobulins for the treatment of sepsis and septic shock Crit Care Med 35: 2855-2856 (2007)
F.Esen and S.Tugrul “IgM-enriched Immunoglobulins in Sepsis” (Year book of Intensive Care and Emergency Medicine, 2009, 102-108
F.M. Brunkhorst • K. Reinhart Supportive und adjunktive Therapie der Sepsis Internist 2009 ? 50:817–827
Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, et al (2007) Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med 35: 2693-2701 (2007)
Nigro G et al.; New England Journal of Medicine 353; 1350-62; 2005 Passive Immunisation during Pregnancy for Congenital Cytomegalovirus Infection
Blacklock H.A., Griffiths P.D., Watkins P. Cytotect treatment of cytomegalovirus pneumonitis in premature neonates with hyperimmune CMV spesific immunoglobulin. 4th International Symposium on Infections in the Immunocompromised Host, Ronneby, Sweden, 1986.
Meta-Analysis of CMVIG Studies for Prevention and Treatment of CMV Infection in Transplantant Patients. Wittes JT et al. 1996
Opelz G et al. Effect of CMV-prophylaxis with immynoglobulin or with antiviral drags on post-transplant non-Hodgkin lymphoma. A multicentre retrospective analysis. LANCET ONCOLOGY (2007) 8, 212-218
Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей/ Под ред. чл-кор. РАМН, проф. Н.Н.Володина. – М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001 – С. 72-90.
Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии. - РАСПМ. – М., 2007
Шабалов Н.П., Иммунотерапия и имунопрофилактика в периоде новорожденности//Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. СПб.: Сотис, 1993. – С. 133-146.
Beasley R.P., Hwang L.Y., Stevens C.E. et. al. Efficacy of Hepatitis B Immune Globulin for Prevention of Perinatal Transmission of the Hepatitis B Virus Carrier State: Final Report of a Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Hepatology 1983; 3 (2): 135-141.
Glockner W.M. Vergleich der Immunoglobulin G-Konzentration nach i.v. und i.m. Applikation, gemessen anhand des Leittiters IgG-anti-HBs. In: Patient, Infektion, Immunitat, Springerverlag, Heidelberg 1984
Lacy JB, Ohlsson A// Administration of intravenous immunoglobulins for prophylaxis or treatment of infectio in preterm infants: meta-analyses, Arch Dis Child 1995