РЕЗЮМЕ

Введение: в данном обзоре мы проводим сравнение современных методов количественной оценки отека легких.

Обзор: Чаще всего для измерения содержания воды в легких у постели больного применяются методы лучевой диагностики и метод разведения индикатора. Наиболее точным (в пределах 10% от данных "золотого стандарта" - гравиметрии) и наиболее воспроизводимым (менее 5% разницы между исследованиями) оказался, к сожалению наиболее дорогой и трудоемкий метод.

Выводы: Стандартная рентгенограмма органов грудной клетки остается лучшим скрининговым методом для диагностики отека легких. Методы разведения индикатора, возможно, являются наилучшими для количественного определения содержания воды в легких.

ВВЕДЕНИЕ

Хотя легкие примерно на 80% состоят из воды, пространство, где осуществляется газообмен, защищено от воды множеством барьеров и систем оттока. При некоторых патологических состояниях происходит либо повреждение легочной ткани, либо повышение давления в легочном кровотоке (или оба эти нарушения), и это приводит к патологическому накоплению внесосудистой воды в легких (ВСВЛ). Принцип обмена жидкостей в легких представлен в уравнении, известном, как "уравнение Старлинга", которое можно модифицировать с учетом всей площади поверхности, в которой может происходить фильтрация. "Ток лимфы) - это термин, который обобщает механизмы, которые ответственны за возврат жидкости из внесосудистого пространства в просвет сосудов:

EVLW=(Lp*S)[(Pc –Pi )–s(Пc – Пi)] – ток лимфы [1],

Где ВСВЛ - внесосудистая вода в легких (мл), Lp - гидравлическая проводимость для воды (см/мин/мм рт.ст.), S = площадь поверхности (в кв.см), Pc и Pi - гидрастатическое давление внутри капилляра и в интерстициальном пространстве соответственно (мм рт.ст.), s - коэффициент для белка (единиц нет), и Пc –Пi - онкотическое давление внутри капилляра и во внесосудистом пространстве (мм рт.ст.).

Это уравнение описывает формирование интерстициального отека. В последующем жидкость окажется уже в просвете альвеол, и такой отек легких уже будет называться альвеолярным (2,3). В норме ВСВЛ не превышает 500 мл (4-7). При альвеолярном отеке содержание воды в легких обычно на 75-100% превышает нормальные значения (8). Если это так, то начинает нарушаться функция легких. Итак, любой метод, который может использоваться в клинике для определения изменения содержания ВСВЛ, должен быть настолько чувствительным, чтобы выявлять эти изменения еще до развития альвеолярного отека.

Хотя пока не доказано, как исход отека легких зависит от его количественных характеристик (избытка воды и продолжительности), очень важно, чтобы мы и могли диагностировать отек легкого еще до того, как он перейдет в альвеолярную фазу, и проследить течение отека и его динамику при тех или иных методах лечения, в том числе и в эксперименте, и при исследовании новых лекарственных препаратов.

Идеальный метод диагностики отека легких должен быть точным, чувствительным, воспроизводимым, неинвазивным, практичным и недорогим (9). Но до сих пор такого метода изобретено не было. В эксперименте ВСВЛ можно определять с помощью гистологических и гравиметрических методов (10). В данном сравнительном обзоре мы уделили внимание тем методам, которые могут применяться в клинике.

МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

Общие рассуждения

Все методы медицинской визуализации способны давать дискретную информацию об объеме органа. Каждый двумерный (пиксел) или объемный (воксел) элемент изображения легких представляет собой также отражение определенного объема. Итак, можно ввести относительную единицу ВСВЛ (например, мл ВСВЛ на мл емкости легочной ткани). Так как легкие содержат воздух, количество легочной паренхимы, внутри которой может располагаться воксел, зависит от исходного состояния раздувания легочной ткани (объемов легких). Чтобы количественно оценить изменения ВСВЛ на изображения в абсолютных терминах, необходимо провести интегральную оценку сигнала со всего органа.

Большинство методов медицинской визуализации (за исключением позитронно-эмиссионной томографии, ПЭТ), применяемые для количественной оценки содержимого ВСВЛ (Таблица 1), не позволяют оценить количество ВСВЛ самой по себе, а дают информацию об общем содержании или общей концентрации воды (то есть как внутрисосудистой, так и внесосудистой воды). Результаты, полученные с помощью таких методов, может быть воспринята неправильно, если содержание воды в легких непостоянно. В какой-то степени все эти методы специфичны, однако эти методы не позволяют дифференцировать, что это - отечная жидкость, кровь, инфильтрация или лейкоциты, а это приводит к гипердиагностике отека легких и завышенному определению ВСВЛ. Ни один из этих методов не позволяет отделить внесосудистую от внутрисосудистой воды.

Рентгенография органов грудной клетки

Рентгенограмма органов грудной клетки - это общепринятый метод, который применяется, чтобы узнать, есть ли у данного пациента отек легких, или нет, описать общее распределение воды в легких и попробовать выявить причину возникновения отека легких. Этот метод можно условно назвать полуколичественным, так как он позволяет оценить степень тяжести отека легких, по крайней мере, приблизительно. Вот признаки, по которым проводится оценка отека легких по рентгенограмме органов грудной клетки:

1) признаки умеренного повышения ВСВЛ (примерно на 30% от нормального) (11) - это "застой" в легких, перераспределение сосудистого рисунка, перибронхиальный отек, неструктурные корни с "вуалью" рядом, линии Керли и "интерстициальные" затенения (2).

2) По мере увеличения содержания ВСВЛ степень понижения прозрачности легочной ткани также возрастает (небольшой и умеренно тяжелый отек обычно занимает нижележащие отделы легких, в зависимости от положения тела больного, а тяжелый отек распространяется уже по всем легким (12)

3) По мере дальнейшего нарастания отека вода вытесняет воздух из альвеол, увеличивается плотность "инфильтратов" или "затенений" увеличивается, то есть легкие становятся все более "белыми".

Хотя этот метод можно назвать неплохим в отношении качественной диагностики отека легких и обнаружения его причин, точность (то есть определение количества ВСВЛ) значительно ограничена режимами выполнения рентгеновского снимка и описанием (так как это не поддается стандартизации, особенно в условиях отделения интенсивной терапии) (13,14). Корреляция между количеством ВСВЛ, определенным на стандартных рентгенограммах, и результатами других методов, достаточно слаба (15).

Компьютерная рентгеновская томография

Главными преимуществами использования компьютерной рентгеновской томографии (КТ) перед конвенциональной рентгенографией является возможность количественной оценки плотности инфильтратов и естественно, более точное определение причины отека легких. Плотность легочной ткани можно определить количественно, так как при КТ используются такой количественный параметр, как единицы Хаунсфилда, которые калиброваны по объектам с известной плотностью. В эксперименте оказалось, что увеличение плотности легких на КТ в единицах Хаунсфилда соответствует увеличению плотности легочной ткани, измеренной гравиметрическим методом, на 250% (16) (эта разница в процентном отношении ничего не говорит о точности, так как единицы измерения были разными). КТ-денситометрия способна улавливать достаточно небольшие (в пределах 50%) степени увеличения ВСВЛ у экспериментальных животных (17). К сожалению, это исследование невозможно выполнить в отделении интенсивной терапии и он сопровождается довольно большой лучевой нагрузкой.

Метод ядерно-магнитного резонанаса, или магнитно-резонансная томография (МРТ)

Другой метод оценки содержания воды в легких основан на способности ядер водорода (протонов) молекул менять свою ориентацию в пространстве под действием внешнего магнитного поля (18). Когда человек находится в камере магнитно-резонансного томографа, и подвергается воздействию переменного (электромагнитного) или постоянного магнитного поля, возникает феномен "ядерно-магнитного резонанса", так как атомы водорода поглощают и испускают энергию в зависимости от магнитного поля. Эту энергию можно зарегистрировать с помощью усилителей, расположенных определенным образом, в результате чего возникает сигнал различной интенсивности в зависимости от напряжения магнитного поля и его частоты. Этот параметр может использоваться для оценки содержания воды в легких.

Интенсивность сигнала после, определенная после магнитного импульса, варьирует в зависимости от времени после остановки импульса (время релаксации). В общем, протонная плотность изображения определяется по двум вариантам - Т1 и Т2 взвешенное изображение. Включение контрольного образца сосудистой плотности (магнетит в оболочке) в протокол исследования позволяет провести определение ВСВЛ (19) (пока только в исследованиях на крысах).

Воспроизводимость МРТ-исследования ВСВЛ лежит в пределах 5-10% (20). Многочисленные исследования показали, что результаты МРТ и гравиметрического метода ("золотой стандарт") совпадают (21-26). Проблема состоит в том, что при легком или умеренном отеке обычный томограф с напряжением магнитного поля 1.5 Тесла обладает довольно низкой чувствительностью (18,25). В результате метод МРТ недооценит повышение ВСВЛ в пределах 20-40% (20,27,28) (несмотря на хорошую корреляцию с гравиметрическим методом). Эта потеря сигнала происходит вследствие разной чувствительности метода по отношению к воздуху и мягким тканям в легком с нормальной воздушностью, причем с увеличением напряжения магнитного поля такая потеря сигнала только растет. Недавно был использован томограф с напряжением магнитного поля всего в 10% от стандартного для клинических исследований и особой последовательностью сигнала, что позволило избежать возникновения артефактов на границе "воздух - мягкие ткани", и добиться превосходной корреляции между результатами МРТ и гравиметрического метода (29). Эта же последовательность получения МРТ-изображения была с успехом применена у здоровых добровольцев (29).

Т1 и Т2-взвешенные изображения отличаются по виду тканей, который исследуется, что теоретически увеличивает возможность применения МРТ для выявления составляющих отека легких, а именно дифференцировки отека, возникающего вследствие повышения давления в сосудах малого круга (в отечной жидкости мало белка) и отека, вызванного увеличением сосудистой проницаемости (в отечной жидкости много белка), то есть с помощью неинвазивного метода отличить кардиогенный отек легких от респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). У крыс эти исследования проводились с помощью контрастного вещества с молекулярной массой 40 000 дальтон (30).

Cutillo с соавт. (31) сообщили о применении метода анализа МРТ-изображения, который позволяет измерять протонную плотность в абсолютных цифрах без учета артефакта на границе "воздух - мягкие ткани", и тем самым, определять содержание воды в легких при их нормальной воздушности. Так как при развитии альвеолярного отека артефакт на границе сред обычно пропадает (так как альвеолы заполнены водой), степень затухания сигнала также снижается. Можно измерить и эту разницу в степени затухания сигнала и определить локализацию отека (то есть при интерстициальном отеке затухание сигнала выражено больше, чем при альвеолярном). В настоящее время такие исследования пока проводились только на крысах (31).

Подводя итоги, можно сказать, что метод МРТ продолжает развиваться. Важным преимуществом МРТ при оценке содержания воды в легких является отсутствие ионизирующего излучения, а следовательно - лучевой нагрузки. Однако, это - очень дорогой метод, и даже при отсутствии такой технической проблемы, как артефакты движения от миокарда, этот метод очень сложно применять у больных в критическом состоянии - передвижные томографы пока существуют только в виде экспериментальных экземпляров.

Позитронно-эмиссионная томография

Количество воды в легких можно измерить с помощью отслеживания изменения распределения радиоактивных меток в легких - как в легких в целом, так и во внутрисосудистом пространстве в легких. Затем радиоактивность (эмиссия) считывается с помощью гамма-камеры или позитронно-эмиссионного томографа (ПЭТ). Этот метод считается "золотым стандартом" для измерения ВСВЛ (среди ядерных методов), так как с его помощью можно создать томографическое изображение и его можно нормализовать по усилению при помощи трансмиссионного (иногда этот процесс называется усилением) сканирования (32).

Содержание воды в легких можно измерить либо напрямую, либо при оценке измерений тканевой плотности (32,33). С помощью этого метода определяется водная фракция легкого (0,82-0,84 мл/г). Иногда вводят небольшую поправку (-2%) на разницу плотности крови и воды (34).

Когда напрямую измеряется содержание воды в легких (а не плотность легочной ткани), определенный объем стерильной воды метится изотопом, испускающим позитроны, например, кислородом-15 (время полужизни - 2,06 минуты), затем эту воду вводят внутривенно. После этого следует подождать 3-4 минуты, пока меченая кислородом-15 воды не войдет в равновесие с водой тканей (это позволит снизить неточность метода для участков с пониженной перфузией), и определяется активность изотопа в легочной ткани. Если сканирование позволяет одновременно определить активность препарата в крови, то получается изображение - карта количественного регионарного распределения воды в легких (35).

Для определения концентрации препарата в определенном объеме крови на данном изображении используется аналоговый подход. В данном случае, кислород-15 (или же углерод-11) используются для того, чтобы пометить окись углерода, которую применяют вместо воды. Если используется меченая кислродом-15 окись углерода, то ее следовые количества вдыхаются и сразу же связываются с гемоглобином крови. Через несколько минут, после достижения равновесия с объемом крови в организме еще раз выполняется ПЭТ. После коррекции изображения получают карту регионарного распределения кровотока в легких. Существует и другая методика: измерение активности образца периферической крови, когда определенный пул крови находится в камерах сердца. В этом случае необходима еще одна поправка на так называемый "эффект усреднения частичного объема" (у человека это - 10-15%), так как пространственное разрешение ПЭТ для маленькой камеры желудочка не очень велико (34). Принимая во внимание тот факт, что кровь на 84% состоит из воды (при нормальном значении гематокрита), содержание воды из крови в отдельном участке легкого можно вычесть из общего содержания воды в легких, в результате чего получится изображение - распределение концентрации внесосудистой воды (36). Время, которое требуется для измерения ВСВЛ с помощью ПЭТ, составляет 45 минут, однако повторные исследования можно проводить уже через 10-15 минут.

Исследования показали, что измерение ВСВЛ с помощью ПЭТ коррелирует с результатами гравиметрического метода достаточно хорошо (r=0,86-0,93), даже при отсутствии коррекции на гематокрит венозной крови и плотность периферической крови (36,37). Возможно, вследствие отсутствия такой коррекции результаты измерения ВСВЛ с помощью ПЭТ всегда ниже, чем результаты гравиметрического метода на 10-15%. Однако результаты ПЭТ имеют очень высокую воспроизводимость (коэффициент вариации для повторных измерений менее 5%) и линейность (r=0,99 для изменения содержания воды в легких в пределах увеличения и уменьшения в 20 раз) (37). Метод также обладает исключительной чувствительностью: с помощью ПЭТ можно обнаружить даже 1 мл лишней внесосудистой воды.

Несмотря на эти впечатляющие результаты, ПЭТ является очень дорогим методом (как и МРТ) и выполнение этого исследование возможно далеко не в каждом лечебном учреждении (в отличие от МРТ, которая все-таки более доступна). При позитронно-эмиссионной томографии существует ионизирующее излучение, а соответственно, и лучевая нагрузка (хотя она и невелика). Как при компьютерной рентгеновской или магнитно-резонансной томографии, больного везут к томографу, что для отделения интенсивной терапии представляет сложную задачу.

Электрическая импедансная томография (ЭИТ)

Воздух и жидкость обладают разными сопротивлениями току электричества через организм. Измерение торакального биоэлектрического импеданса, возникающего в ответ на переменный ток низкой амплитуды дает значение сопротивления, которое может коррелировать с результатами измерения ВСВЛ гравиметрическим методом после коррекции на массу тела (38-40). Недавно было проведено исследование с применением динамической реконструкции поперечного среза в соответствии с сердечным циклом, что позволило сделать этот метод более чувствительным и специфичным (41), а соответственно, более привлекательным для клиники. Еще одним преимуществом этого метода является легкость перемещения аппаратуры, отсутствие лучевой нагрузки и возможность выполнения у постели больного, в том числе и в отделении интенсивной терапии.

МЕТОДЫ РАЗВЕДЕНИЯ ИНДИКАТОРА

Измерение ВСВЛ может быть также проведено с помощью методов измерения индикаторов, в которых используются так называемые подходы "среднего времени транзита" или "кривая-объем", которые позволяют анализировать зависимости температуры или концентрации от времени (42-45).

При использовании метода разведения индикатора применяются свободно диффундирующие (тепло/холод) и недиффундирующие (например, индоциановый зеленый, который связывается с альбумином крови) индикаторы, которые имеют один и тот же поток при разных объемах распределения. Разница среднего времени транзита двух индикаторов и будет внесосудистым термальным объемом (ВТО). При использовании метода "кривая-объем" строится кривая термодилюции индикатора при прохождении его через наибольший объем (легкие). Когда это значение умножается на сердечный выброс, можно рассчитать термальный объем легких (ТВЛ). Дальнейшая коррекция на объем крови внутри грудной клетки и даст нам значение ВСВЛ. Этого можно достигнуть путем однократной инъекции термального индикатора, что позволяет уйти от применения индоцианового зеленого (46,47).

Так как содержание внесосудистой воды в миокарде и нелегочных кровеносных сосудах по отношению к количеству внесосудистой воды в легких относительно невелико, ВТО и ВСВЛ обычно рассматриваются, как эквивалентные показатели. Многочисленные исследования показали, что ВТО обычно (но не всегда) практически равен ВСВЛ (43,44). Effros (43) и Allison с соавт. (44) указали, что измерение ВТО дает эквивалентные ВСВЛ результаты только тогда, когда принимаются во внимание относительное время транзита термального индикатора через эритроциты по сравнению с плазмой, относительная специфическая теплота внесосудистой ткани по сравнению с плазмой, плотность крови и фракция воды во внесосудистой жидкости. Без таких поправок ВТО превосходит ВСВЛ (а соответственно, может быть переоценка) на 24% даже в здоровых легких. Интересно, что при нарастании отека большую часть внесосудистого пространства занимает вода, и ошибка метода (которая характерна для коммерческих устройств) уменьшается.

И хотя теория этого метода измерения изучена достаточно хорошо (42), коммерчески доступное оборудование может давать серьезные расхождения в экспериментальных и клинических условиях (45,49,50). В одной из систем (COLD Z-03 ® и PiCCO ® , Pulsion Medizin-technik, Munich, Germany), которая применяется сейчас для клинических исследований, разрешены многочисленные технические проблемы более раннего оборудования (44-46).

В общем, коэффициент корреляции ( r ) для ВТО и результатов измерения ВСВЛ гравиметрическим методом обычно составляет по крайней мере 0,9, а коэффициент регрессии лежит между 0,9 и 1,10 (43-45). В эксперименте на животных чувствительность метода получилась равной 88%, а специфичность - 97%, коэффициент вариации для повторных измерений - 4-8% (44). Эти результаты можно называть оптимистическими для отделений интенсивной терапии. Используя вышеназванную систему, Zeravik с соавт. (51) сообщили о коэффициенте вариации в 8%. Аналогичным образом была обнаружена выраженная корреляция ( r=0.98) между ВТЛ и результатами гравиметрического метода в донорских легких, которые затем пересаживали (48).

Преимущества измерения ВСВЛ методом разведения одного или двух индикаторов следующие: методы относительно просты для выполнения, безопасны, воспроизводимы и легко повторяются. С другой стороны, они в некоторой степени инвазивны (требуется катетеризация центральных вен и артерий). Вдобавок, накопление внесосудистой воды в любом отделе легких ниже места обструкции сосуда выявить невозможно (44). Аналогичная проблема существует и для отделов легких с плохой перфузией, например, в результате применения такого режима вентиляции, как положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) (42,44,52).

ВЫВОДЫ

Ни один из методов измерения ВСВЛ, кроме рентгенографии органов грудной клетки, не нашел широкого применения в клинической практике. Несомненно, что одна из причин этого - это то, что изменения внесосудистой воды в легких само по себе не может повлиять на принятие решения в интенсивной терапии. Аналогичным образом, пока никто не доказал, что применение других методов измерения ВСВЛ позволяет как-то изменить исход для пациентов. Хотя потенциальные преимущества количественной оценки отека легких кажутся явными (например, как суррогатная конечная точка летальности в клинических исследованиях) и влияние результатов на принятие решения в интенсивной терапии (48), требуется крупное исследование, которое бы четко показало преимущество применения дорогих методов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Renkin E: Some consequences of capillary permeability to macro-molecules: tarling's hypothesis reconsidered. Am J Physiol 1986, 250:H706–H710.
2. Staub N: The pathogenesis of pulmonary edema. Prog Cardiovasc Dis 1980, 23:53–80.
3. Matthay MA: Pathophysiology of pulmonary edema. Clin Chest Med 1985, 6:301–314.
4. Lewis FR, Elings VB, Sturm JA: Bedside measurement of lung water. J Surg Res 1979, 27:250–261.
5. Sivak ED, Starr NJ, Graves JW, et al.: Extravascular lung water values in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Crit Care Med 1982, 10:593–596.
6. Sibbald WJ, Warshawski FJ, Short AK, et al.: Clinical studies of mea-suring extravascular lung water by the thermal dye technique in critically ill patients. Chest 1983, 83:725–731.
7. Gallagher JD, Moore RA, Kerns D, et al.: Effects of advanced age on extravascular lung water accumulation during coronary artery bypass surgery. Crit Care Med 1985, 13:68–71.
8. Bongard FS, Matthay M, Mackersie RC, Lewis FR: Morphologic and physiologic correlates of increased extravascular lung water. Surgery 1984, 96:395–403.
9. Staub NC: Clinical use of lung water measurements. Report of a workshop. Chest 1986, 90:588–594.
10. Schuster DP: The evaluation of pulmonary endothelial barrier function: quantifying pulmonary edema and lung injury. In: Pul-monary Edema. Edited by Matthay MA, Ingbar DH. New York: Marcel Dekker, Inc., 1998:121–161.
11. Snashall PD, Keyes SJ, Morgan BM, et al.: The radiographic detection of acute pulmonary oedema. A comparison of radiographic appearances, densitometry and lung water in dogs. Br J Radiol 1981, 54:277–288.
12. Gattinoni L, Presenti A, Torresin A, et al.: Adult respiratory distress syndrome profiles by computed tomography. J Thorac Imaging 1986, 1:25–30.
13. Wheeler A, Carroll F, Bernard G: Radiographic issues in adult respi-ratory distress syndrome. New Horiz 1993, 1:471–477.
14. Halperin B, Feeley T, Mihm F, et al.: Evaluation of the portable chest roentgenogram for quantitating extravascular lung water in critically ill adults. Chest 1985, 88:649–652.
15. Eisenberg PR, Hansbrough JR, Anderson D, Schuster DP: A prospecive study of lung water measurements during patient management in an intensive care unit. Am Rev Respir Dis 1987, 136:662–668.
16. Hedlund LW, Vock P, Effmann EL, Lischko MM, Putman CE: Hydro-static pulmonary edema. An analysis of lung density changes by computed tomography. Invest Radiol 1984, 19:254–262.
17. Forster BB, Muller NL, Mayo JR, et al.: High-resolution computed tomography of experimental hydrostatic pulmonary edema. Chest 1992, 101:1434–1437.
18. 18. Mayo JR: Magnetic resonance imaging of the chest. Where we stand. Radiol Clin North Am 1994, 32:795–809.
19. Lancaster L, Bogdan AR, Kundel HL, McAffee B: Sodium MRI with coated magnetite: measurement of extravascular lung water in rats. Magn Reson Med 1991, 19:96–104.
20. Cutillo AG, Morris AH, Ailion DC, et al.: Assessment of lung water distribution by nuclear magnetic resonance. A new method for quantifying and monitoring experimental lung injury. Am Rev Respir Dis 1988, 137:1371–1378.
21. Morris AH, Blatter DD, Case TA, et al.: A new nuclear magnetic res-onance property of lung. J Appl Physiol 1985, 58:759–762.
22. Cutillo AG, Morris AH, Ailion DC, Durney CH, Case TA: Determina-tion of lung water content and distribution by nuclear magnetic resonance imaging. J Thorac Imag 1986, 1:39–51.
23. Mayo JR, Muller NL, Forster BB, Okazawa M, Pare PD: Magnetic res-onance imaging of hydrostatic pulmonary edema in isolated dog lungs: comparison with computed tomography. Can Assoc Radiol J 1990, 41:281–286.
24. Wexler HR, Nicholson RL, Prato FS, et al.: Quantitation of lung water by nuclear magnetic resonance imaging. A preliminary study. Invest Radiol 1985, 20:583–590.
25. Phillips DM, Allen PS, Man SF: Assessment of temporal changes in pulmonary edema with NMR imaging. J Appl Physiol 1989, 66:1197–1208.
26. Caruthers SD, Paschal CB, Pou NA, Roselli RJ, Harris TR: Regional measurements of pulmonary edema by using magnetic reso-nance imaging. J Appl Physiol 1998, 84:2143–2153.
27. Rhodes CG: Measurement of lung water using nuclear magnetic resonance imaging [letter]. Br J Radiol 1986, 59:1135–1136.
28. Cutillo A, Goodrich K, Krishnamurthy G, et al.: Lung water measure-me by nuclear magnetic resonance: correlation with morphome-try. J Appl Physiol 1995, 79:2163–2168.
29. Mayo JR, MacKay AL, Whittall KP, Baile EM, Pare PD: Measurement of lung water content and pleural pressure gradient with magnetic resonance imaging. J Thorac Imag 1995, 10:73–81.
30. Berthezene Y, Vexler V, Jerome H, et al.: Differentiation of capillary leak and hydrostatic pulmonary edema with a macromolecular MR imaging contrast agent. Radiology 1991, 181:773–777.
31. Cutillo AG, Goodrich KC, Ganesan K, et al.: Alveolar air/tissue inter-face and nuclear magnetic resonance behavior of normal and ede-matous lungs. Am J Respir Crit Care Med 1995, 151:1018–1026.
32. Schuster DP: Positron emission tomography: theory and its appli-cation to the study of lung disease. Am Rev Respir Dis 1989, 139: 818–840.
33. Schuster DP, Marklin GF, Mintun MA, Ter-Pogossian MM: PET mea-surement of regional lung density: 1. J Comput Assist Tomogr 1986, 10:723–729.
34. Rhodes C, Hughes, JMB: Pulmonary studies using positron emis-sion tomography. Eur Respir J 1995, 8:1001–1017.
35. Schuster DP, Mintun MA, Green MA, Ter-Pogossian MM: Regional lung water and hematocrit determined by positron emission tomography. J Appl Physiol 1985, 59:860–868.
36. Schuster DP, Marklin GF, Mintun MA: Regional changes in extravas-cular lung water detected by positron emission tomography. J Appl Physiol 1986, 60:1170–1178.
37. Velazquez M, Haller J, Amundsen T, Schuster DP: Regional lung water measurements with PET: accuracy, reproducibility, and lin-earity. J Nucl Med 1991, 32:719–725.
38. Spinale FG, Reines HD, Cook MC, Crawford FA: Noninvasive esti-mation of extravascular lung water using bioimpedance. J Surg Res 1989, 47:535–540.
39. Zellner JL, Spinale FG, Crawford FA: Bioimpedance: a novel method for the determination of extravascular lung water. J Surg Res 1990, 48:454–459.
40. Nierman DM, Eisen DI, Fein ED, et al.: Transthoraic bioimpedance can measure extravascular lung water in acute lung injury. J Surg Res 1996, 65:101–108.
41. Adler A, Amyot R, Guardo R, Bates JHT, Berthiaume Y: Monitoring changes in lung air and liquid volumes with electrical impedance tomography. J Appl Physiol 1997, 83:1762–1767.
42. Effros RM: Lung water measurements with the mean transit time approach. J Appl Physiol 1985, 59:673–683.
43. Sivak ED, Wiedemann HP: Clinical measurement of extravascular lung water. Crit Care Clin 1986, 2:511–526.
44. Allison RC, Carlile PV Jr, Gray BA: Thermodilution measurement of lung water. Clin Chest Med 1985, 6:439–457.
45. Pfeiffer U, Backus G, Blumel G, et al.: A fiberoptics based system for integrated monitoring of cardiac output, intrathoracic blood volume, extravascular lung water, O 2 saturation, and a–v differ-ences. In: Practical Applications of Fiberoptics in Critical Care Moni-toring. Edited by Lewis F, Pfeiffer U. Berlin: Springer-Verlag, 1990: 114–125.
46. Schuster DP, Calandrino FS: Single versus double indicator dilu-tion measurements of extravascular lung water. Crit Care Med 1991, 19:84–88.
47. Sibbald WJ, Short AK, Warshawski FJ, Cunningham DG, Cheung H: Thermal dye measurements of extravascular lung water in criti-cally ill patients. Intravascular Starling forces and extravascular lung water in the adult respiratory distress syndrome. Chest 1985, 87:585–592.
48. Bock JC, Lewis FR: Clinical relevance of lung water measurement with the thermal-dye dilution technique. J Surg Res 1990, 48:254–265.
49. Wickerts CJ, Jakobsson J, Frostell C, Hedenstierna G: Measurement of extravascular lung water by thermal-dye dilution technique: mechanisms of cardiac output dependence. Intensive Care Med 1990, 16:115–120.
50. Fallon KD, Drake RE, Laine GA, Gabel JC: Effect of cardiac output on extravascular lung water estimates made with the Edwards lung water computer. Anesthesiol 1985, 62:505–508.
51. Zeravik J, Borg U, Pfeiffer U: Efficacy of pressure support ventilation dependent on extravascular lung water. Chest 1990, 97:1412–1419.
52. Haider M, Schad H: Effect of positive end-expiratory airway pressure (PEEP) on extravascular thermal lung water estimation in the dog. In: Practical Applications of Fiberoptics in Critical Care Monitoring. Edited by Lewis F, Pfeiffer U. Berlin: Springer-Verlag, 1990:96–104.