Магний и сердечно-сосудистая патология

В 1935 году Zwillinger сообщил, что применение магнезии привело к восстановлению синусового ритма у больного с тахиартимией в результате дигиталисной интоксикации. С этого времени магний используется для профилактики и лечения при широком спектре болезней, в которые вовлекается сердечно-сосудистая система: ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда, острая коронарная недостаточность, желудочковые и наджелудочковые тахикардии, дигиталисная интоксикация, преэклампсия-эклампсия, спазм сосудов головного мозга и инсульт. Хронический дефицит магния и острая гипомагниемия практически всегда сопровождаются высоким риском сердечно–сосудистой патологии и даже гибели больного. Однако, терапевтическое воздействие сульфата магния можно наблюдать и тогда, когда ничего не известно о его дефиците данного больного. Поскольку анестезиологам очень часто приходится встречаться с вышеупомянутыми болезнями, врачу стоит быть знакомым с применением магния. Таким образом, в настоящей статье содержатся сведения о:

1. Гомеостазе магния и его фармакологии у больных сердечно- сосудистыми заболеваниями.
2. Почему применение магния показано при многих болезнях
3. Современный взгляд на терапию сульфатом магния

ГОМЕОСТАЗ МАГНИЯ

Недавно было опубликовано несколько неплохих обзоров по метаболизму магния. Магний – это второй после калия по важности катион нашего организма. Он является критическим кофактором более чем для 300 ферментных реакций, включая метаболизм энергии и синтез белков и нулеиновых кислот. В организме человека массой 70 кг находится примерно 1 000 ммоль магния, примерно 50% - в костях, еще столько же – в мягких тканях, и менее 1% в крови. В противоположность кальцию, концентрация которого в крови регулируется гормонами, за магниевый гомеостаз отвечают почки. Хотя на выведение машния почками и влияют некоторые гормоны (в основном это паратгормон, кльцитонин и антидиуретический гормон), изменения поступления магния с пищей или концентрации магния в крови не приводят к существенным гормональным сдвигам. Магний (внутриклеточный и внеклеточный) существует в трех видах:

1. свободная, ионизированная фракция (физиологически активная форма)
2. фракция, связанная с анионами (цитрат, фосфат, бикарбонат)
3. связанная с белками фракция

Во внеклеточной жидкости, свободная фракция составляет примерно 61% от общего количества магния, 6%- связанная с катионами фракция и 33% - связанная с белками. В данной статье под словом “магний” подразумевается общее количество катионов магния, за исключением конкректного упоминания о той или иной фракции.

ОЦЕНКА ОБМЕНА МАГНИЯ

Диагноз дефицита магния (то есть снижение количества магния во всем организме) поставить очень трудно, поскольку:

• это состояние может не сопровождаться никакими клиническими признаками
• концентрация магния в сыворотке может оставаться нормальной, несмотря на его дефицит в тканях
• до сих пор не существует такого метода оценки концентрации магния в тканях, который мог бы быть рекомендован для широкой клинической практики.

Несмотря на это во многих публикациях сообщается, что у больных с сердечно-сосудистой патологией отмечается дефицит магния при исследовании самых разных тканей. Например, Haigney et al обнаружили, что:

• концентрация магния в клетках эпителия щеки у больных с патологией коронарных артерий снижена по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у больных концентрация магния в сыворотке крови была нормальной.
• концентрация магния в клетках эпителия щеки коррелирует с таковой в предсердиях.

Диагноз дефицита магния также ставится на основании того, сколько процентов от введенной дозы сульфата магния задерживается в организме пациента через 24 часа после введения определения определенной дозы сульфата магния. Для проведения этого теста требуется собрать суточную мочу, затем в течение 4 часов внутривенно вводят 0,2 мЭкв магния на 1 кг массы тела и снова собирают суточную мочу. Если у человека есть дефицит магния, то экскреция введенного магния никогда не достигает 60% от дозы. Хотя этот тест считается достаточно чувствительным для определния дефицита магния, его результаты не коррелируют со степенью дефицита магния. Этот тест применялся для скрининга у больных в критическом состоянии и у больных с такими болезнями, при которых часто отмечается дефицит магния (например, вариантная стенокардия). Goto et al обнаружили, что у больных с вазоспастической стенокардией концентрация магния в сыворотке крови была нормально, однако экскреция магния у них едва достигала 40%, а в контрольной группе здоровых добровольцев она была не меньше 64%.

В клинической практике лабораторная оценка магниевого гомеостаза обычно начинается с определения концентрации магния в сыворотке крови. Сыворотка используется чаще, чем плазма, поскольку антикоагулянты (цитрат, этилендиаминотераацетиловая кислота) влияют на процесс анализа. Однака, нужно помнить, что для оценки магниевого гомеостаза этот тест следует применять с осторожностью. Во-первых, гипомагниемия (то есть концентрация магния в сыворотке крови ниже, чем указанная в табл. 1) часто отсутствует у больных с хроническим дефицитом магния, поскольку для выравнивания концентрации магния в крови и тканях требуется очень много времени, а вкрови содержится менее 1% всего магния в организме. Во- вторых, общая концентрация магния в крови – это еще не концентрация ионизированного магния . Эти находки могут, по крайней мере частично объяснить, почему наблбдается такой хороший терапевтический эффект магния у больных с нормальной его концентрацией в крови.

Таблица 1. Единицы измерения магния

Хотя существует коммерческий электрод для определения концентрации ионов магния, он используется не везде, поскольку измерение только ионизированной фракции не имеет большой клинической ценности. Некоторые авторы рекомендуют измерять ультрафильтраты магния (связанный с катионами и ионизированный магний), однако этот метод также не нашел широкого применения.

Определения

Доказано, что как хронический дефицит магния, так и острая гипомагниемия сопровождаются высоким риском сердечно – сосудистой патологии или даже гибели больного. Исследования на животных показали, что хронический дефицит магния усугубляет гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию и снижает концентрацию липопротеидов высокой плотности. У собак, которым давали пищу без магния и проводили экспериментальную окклюзию коронарных артерий, размер зоны инфаркта был в два раза больше, чем у собак, которые ели нормальную пищу. То же самое можно сказать и в отношении свиней. Эпидемиологические исследования у людей показывают, что дефицит магния сопровождается желудочковыми артимиями , интенсификацией атеросклеротического поражения сосудов и повышенной смертностью от сердечно-сосудистой патологии. Дефицит магния в миокарде сопровождается высокой вероятностью аритмий после кардиохирургического вмешательства. Наконец, результаты недавно проведенных исследований доказали, что дефицит магния сопровождается развитием преэклампсии при доношенной беременности.

Острая гипомагниемия в эксперименте с изолированным сердцем , подвергнутым ишемии, ухудшает его функцию после ишемии и приводит к аритмиям. В противоположность этому, Madias et al обнаружили, что у больных с острым инфарктом миокарда , низкая концентрация магния в крови, зарегистрированная в момент поступления, не была связана с повышением частоты аритмий или госпитальной смертности. Однако, концентрации ионизированного магния и тканевые его концентрации у таких больных не измерялись, а больным в отделениях интенсивной терапии достоверно чаще назначают сульфат магния. Landmark и Urdal сообщают о значительном снижении общей концентрации ионов магния в сыворотке больных острым инфарктом миокарда и о том, что у больных с гипомагниемией концентрации креатинкиназы в крови были более высокими. Наконец, вызываемый гипервентиляцией острый недостаток ионизированного магния часто сочетается с эпизодами вариантной стенокардии несмотря на нормальную общую концентрацию ионов магния.

Механизмы

Хотя у многих пациентов с хронической кардиальной патологией отмечается дефицит магния, разнообразные стрессы могут приводить к дополнительным резким падениям концентрации ионов магния в крови из-за их перераспределения. Например, у больных с ОИМ наблюдается особенно заметное падение концентрации ионов магния в сыворотке крови, которое ярче всего проявляется через 12-20 часов после их поступления в больницу. Предположительный механизм – липолиз, вызванный катехоламинами и быстрое образование большого количества свободных жирных кислот , которые связываются с ионом магния и образуют нерастворимые соли, в результате чего магний секвестрируется во внутриклеточном пространстве. Катехоламины увеличивают потребность в магнии клеток-адипоцитов. Другие стрессовые состояния, например, большие ожоги, сепсис, травма, употребление больших количеств алкоголя, или резкая его отмена, гипотермия, кардиохирургическое вмешательство также могут сопровождаться гипомагниемией, вызванной катехоламинами.

Общая концентрация магния в сыворотке крови значительно понижается во время искусственного кровообращения, причем это продолжается и после отключения АИК, в результате чего может значительно повыситься частота осложнений. Недавние сообщения говорят и о снижении концентрации ионизированного магния после ИК. С такой гипомагниемией могут быть связаны несколько факторов. Во-первых, у больных, которым предстоит кардиохирургическое вмешательство , в предоперационном периоде часто отмечается гипомагниемия. Во-вторых, может происходить дополнительное снижение концентраций магния в сыворотке во время индукции, до ИК, возможно, вследствие гемодилюции растворами, не содержащими магний. В-третьих, во время ИК происходит еще большая гемодилюция, магний связывается с альбумином, раствором которого заполнен аппарат ИК, а также происходит перераспределение магния вследствие выброса катехоламинов и последующего повышени концентрации свободных жирных кислот в крови. Хотя во время ИК может незначительно увеличиваться экскреция магния с мочой, вероятнее всего, это не является существенной причиной гипомагниемии, которая не прекращается до тех пор, пока не будет введен экзогенный магний.

Интраоперационное применение магния в составе кардиоплегических растворов (или эквивалентной болюсной дозы внутривенно) предотвращает гипомагниемию , однако концентрация ионизированного магния может быть по прежнему пониженной.

ИОН МАГНИЯ И СЕРДЕЧНО – СОСУДИСТАЯ СОСТЕМА

Клеточная физиология и магний

Внутриклеточный магний

Хотя фармакологический эффект мы видим в основном от внеклеточного магния, ионизированный магний в цитоплазме влияет на ионное равновесие внутри клетки путем влияния на ионные каналыи транспортные механизмы. Во-первых, ионы магния регулируют ток ионов кальция при многих патологических и физиологических состояниях. Увеличение концентрации ионов магния внутри клетки на ранней стадии ишемии или гипоксии оказывает положительное воздействие на L - кальциевые каналы во время стресса, то есть ингшибируется попадание в клетку кальция. Во-вторых, дефицит магния , например, после длительно текущей ишемии или реперфузии, приводит к прогрессирующей перегрузке клетки кальцием и последующему ее повреждению (это обсуждается ниже). Вдобавок, потеря клеткой магния может затормозить выброс кальция из саркоплазматического ретикулума.

Внеклеточный магний

Примерно двадцать лет внеклеточный магний (и некоторые другие двухвалентные катионы) считались антагонистами кальция, поскольку он ингибирует вход кальция в возбудимые клетки. Это имеет определенное клиническое значение, поскольку:

1. Практически все возбудимые клетки имеют кальциевые каналы
2. В общем, эти каналы проводят эелктрические сигналы (это называется деполяризацией мембраны), что приводит к различным действиям (например, сокращению мышцы или выбросу нейромедиаторов) путем регуляции тока кальция.
3. Кальций поддерживает возбуждение в синоатриальном и атриовенттрикуляром узлах и проведение возбуждения через атриовентрикулярный узел.
4. Кальциевые каналы также играют важную роль в происхождении аритмий.

Считается, что внеклеточный магний способен ингибировать ток кальция двумя способами:

1. Изменение фиксированного отрицательного заряда клеточной мембраны
2. Конкуренция между магнием и кальцием (двухвалентные ионы) за место на самом белке- рецепторе, образующем канал.

Повышение концентрации двухвалентных ионов во внеклеточном пространстве приводит к стабилизации возбудимых мембран и повышению порога возбудимости каналов. В результате равновесие сдвигается, и мембрана уже не реагирует так сильно неа обычные импульсы. Такие двухвалентные катионы, как магний, фиксируют отрицательные заряды на внешней стороне клеточной мембраны путем либо связывания, либо электрической нейтрализации, что более вероятно. В результате изменяется локальный эффективный трансмембранный потенциал , который влияет на кальциевые каналы. Это снижение потенциала улавливается электрическим рецептором канала, изменяет любые зависимые от электричества процессы, например, активацию и инактивацию канала, то есть его воротную функцию. В дополнение к изменениям трансмембранного потенциала возможно, что двухвалентные катионы, связывая или нейтрализуя отрицательный заряд, эффективно снижают проникновение кальция в клетку . Магний влияет на кальциевые каналы типов L и Т.

Хотя ранние исследования показали, что при некоторых экспериментальных условиях (например, применение ионов бария в присутствиии Bay K 8644 белка, который открывает кальциевые каналы) магний оказывается достаточно слабым блокатором каналов. Поэтому повышение концентрации внеклеточного магния, скорее приводит не к закрытию канала, а к изменению его проницаемости.

Магний и миокард  

Магний и реперфузионное повреждение

Исследования, проведенные в семидесятых годах, показали, что ишемия миокарда и последовавшая за ней реперфузия приводят к перегрузке цитоплазмы клеток кальцем. В настоящее время существует общепринятое мнение, что во время и после эпизодов ишемии возникает трансмембранный ток кальция, причем это происходит с вовлечением нескольких механизмов, и такие цитопротекторы, как магний, регулируют ток кальция также с помощью нескольких механизмов.

Антиишемическое действие

У животных назначение магния перед постоянной перевязкой коронарной артерии эффективно снижает размер некроза миокарда. Клиническое лечение ОИМ, однако подразумевает скорейшую реперфузию. Недавно внимание исследователей было обращено на поиск таких веществ, которые, будучи назначены перед реперфузией, могли бы затормозить или вовсе предотвратить реперфузионное повреждение миокарда. Экспериментально доказано, что магний обладает кардиопротективным действием. В эксперименте доказано, что магний значительно уменьшает размеры инфарктов миокарда и после реперфузии, а также тяжесть регионарных изменений миокарда. В таблице 2 перечислены все кардипротективные действия магния.

Таблица 2 . Кардиопротективное действие магния

Магниевая кардиоплегия

Недавно было опубликовано несколько обзоров по действию кардиоплегии на реперфузионное повреждение. Краткий период ишемии вызывает обратимое повреждение клеток, поэтому реперфузия предупреждает некроз миокарда и позволяет со временем восстановиться нормальной клеточной структуре, функции и метаболизму. Однако, полное восстановление не происходит быстро, поскольку глубокие нарушения метаболизма и функции могут сохраняться в течение нескольких часов или дней после 5-15 минутной окклюзии коронарной артерии . Эти нарушения и называются реперфузионным повреждением и включают в себя:

• постишемическое нарушение сократительной функции (тяжелое)
• реперфузионные аритмии (см. “Антиаритмическое действие”)
• повреждение мелких сосудов, которое прекращает реперфузию (нет кровотока)

Мы знаем, что во многих клинических ситуация восстановление кровотока (особенно искусственное, но и естественное тоже) , например, тромболизис при острой коронарной недостаточности или период после АИК – дело обычное. Исследования на изолированных перфузируемых сердцах, которые подвергали глобальной ишемии и реперфузии, показали, что магниевая кардиоплегия значительно снижает интенсивность повреждения миокарда и цитолитическую перегрузку ионами кальция, если магний вводили во время или до реперфузии.

Ишемическое реперфузионное повреждение миокарда и его микрососудов приводит к прогрессирующему перераспределению кровотока, поскольку в мелких артериолах он не восстанавливается. Этот феномен представляет собой существенную клиническую проблему. Он развивается в 2% всех вмешательств на коронарных артериях (например, баллонной агиопластике, прямой атерэктомии, размещении стента) и у 23-27% пациентов, котором при инфаркте миокарда применяли тромболитики.

Этот феномен сопровождается более высокой частотой развития ранней и длительной застойной сердечной недостаточности по сравнению с теми больными, у кого такой феномен зарегистрирован не был. Самая большая проблема в этой ситации – реперфузионное (то есть возникшее в результате действия свободных радикалов) повреждение эндотелия. Предполагается, что ионы магния делают повреждение эндотелия не таким тяжелым . Во-первых, дефицит магния потенцирует выброс свободных радикалов в постишемический период в эксперименте с изолированным работающим сердцем крысы. Во-вторых, вещества, регулирующие интенсивность первичного ишемического повреждения микарда , например антагонисты кальция, назначаемые до реперфузии, также снижают тяжесть реперфузионного повреждения эндотелия и сохраняют функцию эндотелия. Наконец, при использовании магния в составе кардиплегического раствора размер некроза и повреждения миокарда в эксперименте снижается.

Антиаритмическое действие  

Механизмы

Несмотря на большой интерес исследователей к аритмиям, фармакологический контроль их до сих пор очень затруднен, поскольку недостаточно критериев для дифференцировки механизмов, лежащих в основе патогенеза аритмии. Более того, многие антиаритмические препараты, в том числе и магний, оказывают многоплановое действие на ключевые компоненты аритмогенеза (и их взаимодействия) , в том числе на субстрат, триггеры и регулирующие факторы. Природа и интенсивность нарушений в субстрате сами по себе могут влиять на антиаритмическую активность препарата.. Например, в экспериментальных моделях желудочковой тахикардии с разными механизмами возникновения аритмий (например, ишемическим, дигиталисной интоксикации, катехоламиновым) магний оказывается антиаритмическим препаратом IV класса (ингибирует кальциевые каналы) и слабым препаратом I класса (ингибирует натриевые каналы). В течение последнего десятилетия было изучено несколько специфических и неспецифических антиаритмических механизмов действия магния.

Электрофизиологическое действие

Назначение сульфата магния во время электрофизиологического исследования показали, что на суправентрикулярные тахикардии магний действует по двум механизмам:

1. Увеличение времени проведения импульса через атриовентрикулярный узел (антероградного и ретроградного и рефрактерного периода
2. Угнетение проведения в дополнительных проводящих путях со свойствами, подобными атривентрикулярным узлом или без тковых, хотя относительно этого единого мнения до сих пор нет.

Увеличение времени проведения через атриовентрикулярный узел при назначении магния в настоящее время относят за счет ингибирования тока кальция, который как раз и отвечает за проведение импульса в этом узле, однако это может происходить и вследствие регуляции симпатической активности в атриовентрикулярном узле магнием.

Сообщается и о других атиаритмических эффектов магнием, механизм которых пока неясно:

• восстановление синусового ритма у больных в критическом состоянии и во время хирургического вмешательства при суправентиркулярных тахикардиях
• коррекция рефрактерных желудочковых тахиартимий
• контроль частоты сокращения желудочков при впервые возникшей мерцательной аритмии
• профилактика мерцательной аритмии после аорто-коронарного шунтирования
• замедление высокой частоты сокращения желудочков при дигиталисной интоксикации у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта
• ликвидация предвозбуждения (дельта волны) у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта при синусовом ритме
• коррекция политопной предсердной тахикардии
• угнетение эктопических тахиартимий при дигиталисной интоксикации
• предупреждение аритмий при использовании бупивакаина
• лечение фибрилляции желудочков, вызванной амитриптилином

Таблица 3 . Доказанные механизмы антиаритмического действия магния

Гемодинамические эффекты  

Здоровые люди

У здоровых бодрствующих людей быстрое внутривенное введение магния практически не оказывает влияния на гемодинамику, даже при наличии гипертензии или умеренных нарушений функции желудочков сердца. В некоторых исследованиях магний вводился болюсно, затем в виде медленной инфузии , в результате чего достигалось трехкратное повышение концентрации магния в сыворотке крови. При этом чаще всего отмечалось умеренное снижение артериального давления , сопровождавшееся снижением общего периферического сосудистого сопротивления и увеличением сердечного выброса и ударного объема. Эти результаты позволяют предположить, что отрицательный инотропный эффект при умеренном повышении концентрации магния в крови эффективно нивелируется снижением постнаргузки (под действием магния).

К сожалению, применению магния у пациентов, находящихся под наркозом, посвященно очень мало исследований (не у больных во время АИК). В этих публикациях не сообщается о гемодинамическом действии магния, либо инфузии магния проводились с целью коррекции гиперкатехоламинемии у больных феохромоцитомой или столбняком. Поскольку ингаляционные анестетики угнетают ток кальция в клетку, логично предположить, что действие магния, обладающего таким же свойством, усиливается, особенно у больных с нарушением функции желудочков сердца. Недавние экспериментальные находки позволяют предположить, что 10-кратное повшение концентрации магния в крови во время анестезии севофлураном в сочетании с закисью азота или фентанилом приводит к минимальному угнетению сердечно-сосудистой системы.

Регионарный кровоток

Магний расширяет сосуды благодаря ингибированию тока кальция в клетку гладких мышц сосудов. Магний увеличивает почечный кровоток у здоровых людей, маточный кровоток у беременных и дилатирует изолированную маточную артерию беременного экспериментального животного. Экспериментальные и клинические наблюдения доказывают, что магний расширяет коронарные артерии, особенно при нарушении их реактивности. Магний расширяет ранее спазмированные сегменты коронарных артерий, взятые от свежего трупа, снижает сопротивление коронарных артерий (и повышает коронарный кровоток) у здоровых людей, обеспечивает быстрое купирование приступов вазоспастической стенокардии. В дополнение к этому, у больных эклампсией также разивается спазм коронарных артерий , и вероятно (пока не доказано обратное) что одним из самых лучших свойств магния является его кардиопротективное действие. Церебральный кровоток также реагирует на изменения концентрации магния. При отсутствии магния происходит быстрый подъем сопротивления средней и базилярной церебральной артерии у собак. В противоположность этому, бьыстрый подъем концентрации магния приводит к быстрой релаксации этих артерий и снижению давления в них.

Магний способен вызывать вазодилятацию в ранее спазмированных (под влиянием серотонина, простагландинов или кальция) церебральных артериях, а также ликвидировать их спазм при субарахноидальном кровоизлиянии. Дилятация церебральных артериол, сопровождающаяся увеличением мозгового кровтока, - это один из самых замечтальных эффектов, который оказывает магний у больных с тяжелой преэклампсией или эклампсией, он объясняет, по крайней мере частично, почему магний оказывает хорошее противосудорожное действие у таких больных. Диффузный и интенсивный спазм церебральных сосудов у больных преэклампсией – эклампсией подтвержден ангиографически. Возможно также, что у таких больных магний оказывает противосудорожное действие путем регуляции тока кальция через каналы NMDA –рецепторов, отвечающих за возбуждение коры головного мозга.

Действие на эндотелий

В норме эндотелий регулирует сократимость подлежащего гладкомышечного слоя. Дисфункция эндотелия отмечается при многих заболваниях, в том числе атеросклерозе, патологической реактивности коронарных артерий без значительного их стеноза или в сочетании с таковым а также преэклампсии – эклампсии. Нормальный эндотелий синтезирует такие вазодилятаторы, как простациклин и оксид азота. Инфузия магния приводит к увеличению выработки простациклина эндотелием, и не только в культуре клеток человеческого эндотелия, но и у здоровых добровольцев, и у больных преэклампсией. Эти результаты позволяют предположить, что действие магния на сосуды можно в какой-то мере объяснить выбросом простациклина. Более того, у больных преэклампсией магний смягчает такие компоненты патогенеза, как патологическая аггрегация тромбоцитов, их адгезия и окклюзия микрососудов, обусловленная дисфункцией микрососудов.

Аналогично реципрокным или последовательным антагонистическим взаимосвязям между кальцием и магнием на уровне мембраны гладкомышечных клеток сосудов, существуют реципрокные связи на уровне мембраны клетки эндотелия. Внеклеточный кальций необходим для регуляции тонуса гладкомышечных клеток сосудов эндотелием, увеличение концентрации внеклеточного кальция сопровождает выработку или выброс оксида азота в ответ на действие большого количества эндотелий-зависимых вазодилятаторов. Вход кальция в эндотелиальные клетки, однако не зависит от потенциала, поэтому эти клетки не являются возбудимыми. Таким образом, вход кальция ограничивается только емкостью клетки, он активируется при истощении внутриклеточного депо кальция. Хотя магний прямо не влияет на внутриклеточные запасы кальция , повышение концентрации магния во внеклеточном пространстве ингибирует вход кальция в клетку.

Экспериментальные исследования показали:

1. Удаление магния из внеклеточного пространства вызывает мощную, зависящую от эндотелия сосудистую реакцию
2. В противоложность этому, удаление магния из артерий приводит к вазоконстрикции
3. Обе реакции обратимы при добавлении магния во внеклеточную среду.

Когда концентрации магния и кальция поднимаются выше физиологических норм, доминирует непрямой, эндотлийзависимый эффект. Когда концентрация кальция превышает 1,5 ммоль/л, при наличии нормальной концентрации магния, участки сосудов, не освобожденные от эндотелия, сокращаются, если концентрация магния превышает 1,2 ммоль/л – они расслабляются. Поскольку ион кальция абсолютно необходим для сокращения гладких мышц сосудов и выработки оксида азота, а магний является антагонистом кальция в обих этих процессах, эти исследования позволяют предположить, что реакция гладких мышц сосудов на изменения концентраций магния и кальция отражает общую реакцию как мышц, так и эндотелия. Исследования взаимодействия магния и оксида азота дали аналогичные результаты.

Клиническое значение этих результатов не совсем ясно, и вот почему: во-первых, в этих исследованиях использовались различные виды изолированных сосудов разных животных и человека. Во-вторых, и более важно, большинство исследователей использовали такие концентрации внеклеточного магния, которые лежат вне физиологических пределов (например, перфузат вообще без магния) В одном исследовании, однако, для подтверждения реакции сосудов на колебение концентраций магния применялись отрезки артерий человека, причем там, где эндотелий был интактен, артерии расслаблялись при повышении концентрации магния, там же где эндотелий был удален- они сужалсь. Эти результаты позволяют предположить, что нормальный эндотелий защищает от возоконстрикторного эффекта, возникающего при понижении концентрации внеклеточного магния.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЛОЖЕНИЯ

Острый инфаркт миокарда

В 1991 году Teo et al опубликовадли метаанализ семи небольших рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований по применению магния у больных с сотрым инфарктом миокарда, которые проводились в течение последнего десятилетия. Они обнаружили снижение смертности от ОИМ на 53% и значительное снижение частоты серъезных аритмий у больных. Второй метаанализ восьми исследований, который включал в себя исследования, анализированные Teo et al дал такие же результаты. Два дополнительных рандомизированных исследования позволили выяснить, что в группе больных, леченных магнием, была значительно ниже как госпитальная семртность так и смертность в течение первого месяца после инфаркта.

Однако недавно два больших рандомизированных иссиледования по применению магния у больных ОИМ дали спорные результаты. Тем не менее, мы не беремся сравнивать эти исследования, поскольку при их проведении отмечалась существенная методологическая разница. Woods et al обследовали 2316 больных в исследовании LIMIT -2 (исследование по внутривенному применению магния), и выяснили, что двукратное повышение концентрации магния в сыворотке в острой фазе инфаркта миокарда значительно улучшало исход заболевания. Смертность к 28 дню болезни (первичная конечная точка исследования) в группе, где применялся магний, была на 24% ниже по сравнению с группой, получавшей плацебо. Это исследование проводилось в одном крупном центре, применялся двойной слепой метод, и средний интервал от поялвения симптомов болезни до начала лекарственной терапии составил 3 часа. При клинических показаниях применялись и другеи методы лечения ОИМ: тромблитическая терапия, аспирин, или их сочетание, однако магний при этом не отменяли. Анализ, провенденный в этих и других подгруппах, в том числе и тех, кто получал бета – блокаторы, диуретики, нитраты, или антагонисты кальция, показал, что магний улучшает выживаемость во всех подгруппах. Снижение смертности сопровождалось 25% уменьшеннием частоты левожелудочковой недостаточности Благоприянтый исход объясняется прямым кардиопротективным действием магния, он снижает вероятность развития недолстаточности насосной функции сердца, поскольку уменьшает постнагрузку, а также обладает антиаритмическим действием. Дополнительно в пользу кардиопротективного действия магния говорят отдаленные результаты исследования LIMIT – 2. Поскольку функция левого желудочка после перенесенного ОИМ является одним из надежных показателей выживаемости, то была проанализирована смертность в промежетке от 1 года до пяти с половиной лет с моммента ОИМ. В группе, получвшей магний, смертность снизилась на 21%. Авторы доказали, что магний обладает кардиопротективным действием, что подтверждают и экспериментальные модели с ишемией и реперфузионным повреждением.

Последовавшее за вышеупомянутым исследование ISIS – 4 (международное исследование выживаемости больных ИМ) не выявило дополнительных преимуществ назначения магния больным с ОИМ. В исследование были вовлечены около 58 000 пациентов, применялась та же доза магния, что и в исследовании LIMIT -2, однако методологическая основа исследований значительно отличалась. Исследование ISIS было затеяно и для оценки эффективности тромболитической терапии, каптоприла и пероральных нитратов и у него были следующие особенности:

1. Средний промежуток времени от начала симптомов до начала применения магния составил 8 часов.
2. Применение тромболитиков и лизис тромба начинались до назначения магния
3. У 30% пациентов, не получавших тромблитики, магний назначали позднее, чем через 8 часов от начала симптомов.

Возможно, критическим фактором, определившим несхожесть результатов двух вышеназванных исследований, явился как раз срок назначения магния. Недавно проведенные исследования на животных не смогли выяснить, как лучше назначать магний – до реперфузии, или после нее. Для того, чтобы выяснить все противоречения, в настоящее времчя проводится масштабное многоцентровое исследование MAGIC (магний при корнарной патологии) – магний всем больным будет вводиться не позднее чем через 6 часов, проводиться тромболитическая терапия, в исследовании будет выделено несколько подгрупп: только магний, толко тромболитики, комбинация эьтих препаратов.

Недавно прогведенное в одном из центров исследование показало, что магний снижает смертность в группе больных ОИМ высокого риска.

Периоперационное применение магния

Интраопреационная защита микарда

Хотя экспериментальные данные позволяют утверждать, что применение магния в растворах для кардиоплегии оказывает полложительное действие, клинический опыт на этот счет еще очень мал. Если в кардиоплегическом растворе содерожится больше магния, чем в сыворотке крови больного, то реже наблюдаются ишемические изменения на ЭКГ и желудочковые аритмии в послеоперационном периоде. Однако, несмотря на эти обнадеживающие данные, недавно выяснилось, что только 30% всех кардиоплегических растворов содержит магний.

Аритмии в послеоперационном периоде

Предсердные тахиаритмии часто встречаются у больных после кардиохирургических вмешательств, они приводят к развитию осложнений, удлинению срока госпитализации и затрат на лечение больного. Практически все клинические исследования по применению магния для профилактики послеоперационных артимий дали положительные результаты – магний оказался эффективным для профилактики предсердных тахиартимий. Другие положительные эффекты магния – снижение частоты регистрации гипертензии, снижение концентрации КФК, уменьшение вероятности депрессии сегмента ST и увеличение сердечного выброса. Возможно также, что магний улучшает диастолическую функцию левого желудочка, снижает интенсивность болевого синдрома и потребность в обезболивающих препаратах.

Побочные действия

Недавно было опубликовано несколько обзоров по гипермагниемии. Широко известно, что магний взаимодействует с миорелаксантами и ингаляционными анестетиками. Некоторые авторы отмечают, что при назначении больших количеств магния больным во время АИК в дальнейшем требуется больше дефибрилляций, чем в контрольной группе.

Другое побочное действие магния – удлинение времени кровотечения и возможно, более высокий риск роженицы от кровотечения. Недавно проведенное крупное исследование по применению сульфата магния у больных преэклампсией, однако, не дало статистически достоверной разницы в гематокрите, частоте кровотечения в послеродовом периоде и исходах для плода между контрольной и сновной группами получено небыло. Более того, недавно проведенное исследование, касавшееся рождения очень маловесных детей, показало, что никаких отрицательных последствий для плода применение магния не нест. Нет сообщений об отрицательном дейтсивии магния на свертывающую систему у кардиохирургических больных, хотя специально этот вопрос не исследовали.

Рекомендации

Предполагаемый острый инфаркт миокарда

Американское общество кардимологов и американская кардиологическая ассоциация к сожалению, в своих рекомендациях не говорят о применении магния у больных в раннем периоде инфаркта миокарда. Рекомендуется применение сульфата магния для коррекции подтвержденной гипомагниемии, особенно у больных, не получавших диуретики, для лечения аритмий (ососбенно желудочковых тахикардий) и при ОИМ у больных из группы высокго риска, например, у стариков и тех, кому противопоказаны тромболитики. Если магний применять то начинать его введение нужно как можно скорее , если только у больного нет полной поперчной блокады и тяжелой почечной недостаточности. Хотя оптимальная доза не установлена, мы рекомендует ввести 2 грамма сульфата магния в течение 5-15 минут, а затаем ввести еще 18 граммов в течение суток.

Кардиохирургическое вмешательство

При кардиохирургичесом вмешательстве мы рекомендуем ввести 4 грамма сульфата магния за 20 минут прямо перед началом ИК.

РЕЗЮМЕ

Магний является абсолютно необходимым ионом и хорошим лекарством. Дефицит магния и гипомагниемия встречаются достаточно часто, трудно диагностируются и сопровождают некоторые заболевания сердечно-сосудистой системы. В применяемых дозах магний оказывает эффективное антиишемическое и антиаритмическое действие. В настоящее магний все чаще применяют в периоперационном периоде, особенно в кардиоторакальной хирургии, он остается основным средством лечения преэклампсии и эклампсии.