Сэр Исаак Ньютон, сепсис, ССВО
(синдром общего реактивного воспаления)
и СКАВО (синдром компенсаторного противовоспалительного ответа)

Каждое действие встречает противодействие:
иначе, общее действие двух тел друг против друга,
в котором оба равны,
но направлены в противоположные стороны

Эта истина, сформулированная в 1687 г. Сэром Исааком Ньютоном (1) в его труде «Philisophiae Naturalis Principia Mathematica», является одним из основополагающих принципов науки. Биологические системы, такие как человеческий организм, еще сложнее, чем простые физические системы, описанные Сэром Исааком. Тем не менее, этот постулат помогает нам понять, почему исследования новых методов лечения сепсиса потерпели неудачу.

В человеческом организме еще существует масса того, что мы не знаем о реакции на инфекцию или рану, и есть еще много биологических феноменов, остающихся неразгаданными. Однако, очевидно, что организм может демонстрировать гиперреакцию, гипореакцию, или сбалансированную реакцию на инфекцию или рану.

За последнее десятилетие появилось много сведений по клеточным и внутриклеточным изменениям, которые составляют реакцию организма и служить причиной сепсиса.

Давно признана важная роль эндотоксина, но возросшая частота возникновения Грам-позитивного и грибкового сепсиса вынудили нас признать значение других экзогенных (внешних) факторов, таких как пептидоглюкан и липотехоиковая кислота (2). Мы также начали осознавать что то, что называлось сепсисом, могло также развиться в отсутствие инфекции, а термин синдром системного воспалительного ответа (ССВО) был введен для более четкой дефиниции понятия (3).

Заметное волнение вызвало выделение провоспалительных медиаторов, способствующих началу сепсиса и ССВО, определение их дейотропических эффектов. Первыми из таких требующих определения эндогенных медиаторов стали фактор некроза опухоли и интерлейкин (IL)-1 (4). Список вырос за счет массы других цитокинов, продуктов дегрануляции нейтрофильных лейкоцитов, тромбоцитов и образованных на их поверхности коагулирующих факторов, дополнительных фрагментов, тромобцитактивирующих факторов и производных арахидоновой кислоты. Добавился и новый класс медиаторов, хемокины (которые запускают сильный эффект активации и хемотаксиса лейкоцитов) (5,6). Другие факторы, без сомнения, еще ждут своего открытия.

Изучая медиаторы, мы узнали многое о том, как циркулирующие клетки, такие как макрофаги, нейтрофилы и тромбоциты усиливают инфекцию или рану, и как эти циркулирующие клетки могут сообщаться и присоединяться к эндотелию.

Мы также смогли более пристально взглянуть на то, что происходит с эндотелием, как он осуществляет собственные защиту и восстановление, и как его межклеточные соединения могут расширяться или сжиматься в зависимости от различных стимулов.

Основываясь на этой информации, модель, которую я и другие исследователи разработали для объяснения патогенеза сепсиса и ССВО, представляла собой продолжительное неконтролируемое воспаление. Мы полагаем, что в ответ на такое пусковое событие, как инфекция, кровотечение, или травма, организм высвобождает воспалительную реакцию, способную к неограниченному развитию. В качестве результата предполагалось массивное септическое состояние, часто вызывающее сильный шок, полиорганную дисфункцию и гибель. Мы знали немного о том, как сам организм справляется с таким воспалительным каскадом; мы надеялись, что это происходит при участии экзогенных веществ, ослабляющих влияние провоспалительных медиаторов.

Мы были разочарованы, когда моноклональные антитела к эндотоксину оказались неспособны последовательно влиять на исход (7,8). Поскольку объяснение практически лежало на виду, однако, нам не казалось необходимым заново проверять созданную модель. В конце концов, мы поняли, что не все пациенты, включенные в исследование сепсиса, были с инфекциями, и не все из этих пациентов с инфекциями в качестве возбудителя имели Грам-негативные бактерии. Разумным показалось предположить, что моноклональные антитела к эндотоксину невозможно ввести достаточно заблаговременно, до того как начнется действие каскада воспалительных медиаторов.

За последние два года, однако, сообщалось о результатах многочисленных исследований, в которых изучалось четыре различных метода противодействия провоспалительным медиаторам. Таким образом, нам нужно оценить, является ли наша модель продолжительного неконтролируемого воспаления неполной или неточной. Если это так – то как, и где мы совершили ошибку в интерпретации данных?

Я полагаю, созданная нами модель имела системную ошибку: одна односторонняя. Появляются доказательства, что в ответ на пусковое событие (воспалительную реакцию), организм также производит и противовоспалительную реакцию. Эти противоположные, и компенсаторные, реакции, долгое время не принимались в расчет.

Вещества, которые рассматривались как участвующие в противовоспалительной реакции, включали следующие: интерлейкины-4,-10, -11, и -13; трансформирующий фактор роста-β, колониестимулирующий фактор, растворимые рецепторы для фактора некроза опухоли; и антагонисты рецептора интерлейкина-1 (9,13,16–19). Поскольку большинство этих медиаторов были открыты совсем недавно, мы крайне мало знаем об их действии, и еще меньше – об их влиянии на провоспалительный каскад. Тем не менее, было уже продемонстрировано, что некоторые из этих медиаторов, особенно некоторые интерлейкины, оказывают сильный эффект на функцию моноцитов, включая проявления антигенной активности. Они также ингибируют активность T-и В-лимфоцитов (20), включая пролиферацию антиген-специфичных Т-лимфоцитов (21). Результатом является подавление иммунитета, иногда значительное. Вызывает большой интерес тот факт, что эти медиаторы в состоянии сами понижающим образом регулировать собственный синтез, формируя, таким образом, механизм, восстанавливающий гомеостаз. (18)

Если компенсаторная противовоспалительная реакция достаточно сильная, клинически это может проявиться астенией (22, 23), возросшей восприимчивостью к инфекции (22, 24–26) или и тем и другим. Я объединил эти находки под названием «СКАВО» (синдром компенсаторного противовоспалительного ответа).

Взаимодействие провоспалительных и противовоспалительных медиаторов можно представить как битва противоположных сторон, силы которых часто неравны (Рис. 1).

Рис. 1

Эти медиаторы изначально взаимодействуют в микромире. Если медиаторы уравновешивают друг друга и изначальный результат достигнут, гомеостазис восстанавливается. Если нет, провоспалительные и противовоспалительные медиаторы могут быть обнаружены в кровообращении большого круга. Если баланс достичь не удается и гомеостаз не восстановлен, произойдет либо ССВО (синдром общего реактивного воспаления) либо СКАВО (синдром компенсаторного противовоспалительного ответа). Следствием станет ряд клинических осложнений. Эти осложнения можно запомнить по мнемонической системе (англ. CHAOS – хаос):

1. С – сердечно-сосудистые риски (обычно выражается в форме шока; в этом случае, превалирует ССВО)
2. Н – Гомеостаз (возвращение к уровню здорового организма, отражает баланс ССВО и СКАВО)
3. А – апоптоз (ожидаемая гибель клетки, здесь, снова, превалирует ССВО)
4. О – дисфункция органов (единичная или множественная, превалирует ССВО)
5. S – подавление иммунной системы (астения и/или возросшая восприимчивость к инфекции; превалирует СКАВО)

Предстоит много работы. Чтобы выяснить, как противовоспалительная реакция образовывает провоспалительный каскад. Как на местном уровне взаимодействуют две группы медиаторов? Какие эффекты демонстрируют противовоспалительные вещества, кроме их способности снижать влияние провоспалительных веществ? Если оба типа реакций приобретают системный характер, сможет ли организм полностью восстановить гомеостаз? Если да, может ли организм чередовать про и противовоспалительные фазы, последовательно их уменьшая? А если гомеостаз не восстановлен, наступает ли в организме массивная системная провоспалительная реакция, с последующим продолжительным периодом подавления иммунитета? Или эти многочисленные всплески происходят от ССВО и СКАВО? Если последнее предположение верно, то, возможно, некоторые пациенты испытывают другой синдром, синдром смешанного антагонистического ответа (ССАО). В настоящее время ни на один из этих вопросов нет ответа. Тем не менее мы знаем, что постоянная высокая концентрация противовоспалительных медиаторов является признаком негативного исхода (Hans-Dieter Volk, личное общение), так как и наличие высоких концентраций провоспалительных медиаторов предполагает рост риска гибели (27–30). Таким образом, есть более чем один вариант, почему организм теряет способность к восстановлению гомеостаза.

Новые методы лечения сепсиса и ССВО будут действенны лишь в том случае, если их цель – помочь организму восстановить гомеостаз, и используются в то время когда подобный исход реален. Наши прошлые попытки использовать моноклональные антитела к фактору некроза опухоли, антагонисты рецепторов к ИЛ-1, или подобных веществ, были слишком недоработанными. Эти попытки не принимали во внимание собственную противовоспалительную реакцию организма (31). Возросший уровень смертности замеченный при использовании этих аген6тов можно частично объяснить тем, что данные вещества усугубили компенсаторную иммунную супрессию.

Более 300 лет назад Сэр Исааак Ньютон напоминал нам «Ошибки – не в искусстве, а в ремесле» (1). Мы должны постоянно стремиться корректировать модели, как только появляются новые сведения, и рассматривать новые трактовки исходных данных. Давайте установим то же образец, на следующие 300 лет, который нам предоставил сэр Исаак Ньютон.

Чтобы сделать это, мы должны постоянно помнить о чрезвычайной сложности биологических систем. Изучая сепсис, ССВО и СКАВО, и пытаясь определить, как проходит восстановление (или потеря) гомеостаза, нам необходимо оценить весь спектр физиологических реакций, которые может продемонстрировать организм, а не только большинство (или исключительно) серьезных. Если нам это не удается, скорее всего мы будем обречены не придавать значения тому, чему нас учат такие ученые как Исаак Ньютон.

Прежде всего, ради наших пациентов мы обязаны научиться следующему:

А) когда преобладает ССВО (и соответственно, когда может помочь противовоспалительная терапия);

Б) Когда преобладает СКАВО (и соответственно, могут благотворно влиять вещества, предназначенные для стимулирования иммунной системы, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, интерферон –γ, интерлейкин-13) и

В) когда достигнут баланс (и соответственно, когда лучшее, что мы можем сделать, по всей вероятности – это оставить в покое).

Иными словами, нам нужно отточить свои умения определять этапы ССВО и СКАВО, и предсказывать направление их развития. Мы должны уделить больше внимания изучению того, как можно добиться точного диагноза и сэкономить время на поиске магического средства. Больше исследования, таких как Goldie et al. (31) могут снабдить нас необходимыми данными.

Список литературы

1. Newton I: Philosophiae Naturalis Principia Mathematica. London, 1687
2. Bone RC: Gram-positive organisms and sepsis. Arch Intern Med 1994; 154: 26-34
3. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-874
4. Bone RC: The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med 1991; 115:457-469
5. Matsushima K, Oppenheim JJ: Novel inflammatory cytokines inducible by IL- 1 andTNF. Cytokine 1989; 1:2-13
6. Oppenheim JJ, Zachariae COC, Mukaida N, et al: Properties of the novel proinflammatory supergene "integrin" cytokine family. Annu Rev Immunol 1991; 9:617-647
7. Greenman RI, Schein RM, Martin MA, et al: A controlled clinical trial of E5 murine monoclonal antibody to endotoxin in the treatment of Gram-negative sepsis. JAMA 1991;266:1097-1102
8. Ziegler EJ, Fisher CJ, Sprung CL, et al: Treatment of Gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. NEngl J Med 1991; 324:429-436
9. Abraham E, Wunderink R, Silverman H, et al: Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor-a in patients with sepsis syndrome. JAMA 1995; 273:934-941
10. Paper presented at the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, 1994. Cited in Freeman BD, Natanson C: Clinical trials in sepsis and septic shock in 1994 and 1995. Curr Opin Crit Care 1995; 1:349-357
11. Paper presented at the Fifth Vienna Shock Forum, Vienna, 1995. Cited in Freeman BD, Natanson C: Clinical trials in sepsis and septic shock in 1994 and 1995. Curr Opin Crit Care 1995; 1: 349-357
12. Paper presented at the Third International Congress of the Immune Consequences of Trauma, Shock and Sepsis: Mechanisms and Therapeutic Approaches, Munich, 1995. Cited in Freeman BD, Natanson C: Clinical trials in sepsis and septic shock in 1994 and 1995. Curr Opin Crit Care 1995; 1:349-357
13. Fisher CJ, Dhainaut J-FA, Opal SM, et al: Recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in the treatment of patients with sepsis syndrome: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. JAMA 1994; 271: 1836-1844
14. Dhainaut J-FA, Tenaillon A, Le Tulzo Y, et al: Platelet-activating factor receptor antagonist BN 52021 in the treatment of severe sepsis: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial. Crit Care Med 1994;22:1720-1728
15. Dhainaut J-F, Tenaillon A, Hemmer M, et al: Confirming phase III clinical trial to study the efficacy of a PAF antagonist, BN 52021, in reducing mortality of patients with severe Gram-negative sepsis. Abstr. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:A447
16. Dinarello CA, Gelfand JA, Wolff SM: Anticytokine strategies in the treatment of the systemic inflammatory response syndrome. JAMA 1993;269:1829-1835
17. PlatzerC,MeiselCH,VogtK,etal: Up-regulation of monocytic IL-10 by tumor necrosis factor-a and cAMP elevating drugs. Int Immunol 1995; 7:517-523
18. Doughty L, Patrene K, Boggs S, et al: Suppression of native IL-10 production by constitutive expression of viral IL-10 (vIL-10) or soluble TNF receptor p75 (sTNFR) in mice. Abstr. Crit Care Med 1996; 24(Suppl):A32
19. Doughty L, Kaplan S, Carcillo J: The IL-10 response in pediatric sepsis and organ failure. Abstr. Crit Care Med 1996; 24(Suppl):A32
20. Abraham E: Physiologic stress and cellular ischemia: Relationship to immunosuppression and susceptibility to infection. Crit Care Med 1991; 19:613-618
21. De Waal Malefyt R, Haanen J, Spits H, et al: Interleukin 10 (IL-10) and viral IL-10 strongly reduce antigen-specific human T cell proliferation by diminishing the antigen-presenting capacity of monocytes via downregulation of class II major histocompatibility complex expression. J Exp Med 1991; 174:915-924
22. Browder W, Williams D, Pretus H, et al: Beneficial effect of enhanced macrophage function in the trauma patient. Ann Surg 1990; 211:605-612
23. Hamilton G, Hofbauer S, Hamilton B: Endotoxin, TNF-a, interleukin-6 and parameters of the cellular immune system in patients with intraabdominal sepsis. Scand J Infect Dis 1992; 24: 361-368
24. CheadleWG,HershmanMJ,Wellhausen
    SR, et al: Role of monocytic HLA-DR expression following trauma in predicting clinical outcome. In: Immune Consequences of Trauma, Shock, and Sepsis. Faist E, Ninnemann J, Green D (Eds). Berlin, Heidelberg, New York, Springer-Verlag, 1989, pp 199-122
25. Gibbons RA, Martinez OM, Lim RC, et al: Reduction in HLA-DR, HLA-DQ, and HLA-DP expression by Leu-M3+ cells from the peripheral blood of patients with thermal injury. Injury 1989; 19: 263-266
26. Wakefield CH, Carey PD, Foulds S, et al: Changes in major histocompatibility complex class II expression in monocytes and T cells of patients developing infection after surgery. Br J Surg 1993; 80: 205-209
27. Pinsky MR, Vincent J-L, Deviere J, et al: Serum cytokine levels in human septic shock. Chest 1993; 103:565-575
28. Fisher CJ Jr, Opal SM, Dhainaut J-F, et al: Influence on an anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody on cytokine levels in patients with sepsis. Crit Care Med 1993; 21:318-327
29. Dofferhoff ASM, Vom VJJ, de Vries-Hospers HG, et al: Patterns of cytokines, plasma endotoxin, plasminogen activator inhibitor, and acute-phase proteinsduring the treatment of severe sepsis inhumans. Crit Care Med 1992; 20:185-192
30. Leser H-G, Gross V, Scheibenbogen C. et al: Elevation of serum interleukin-6 concentration precedes acute-phase response and reflects severity in acute pancreatitis. Gastroenterology 1991; 101:782-785
31. Goldie AS, Fearon KCH, Ross JA, et al: Natural cytokine antagonists and endogenous antiendotoxin core antibodies in sepsis syndrome. JAMA 1995; 27 I: 172-177