Физиологический механизм образования боли

Боль это сенсорно-эмоциональное переживание, возникающее вследствие стимуляции нервных волокон различными раздражителями при взаимодействии с окружающей средой, или импульсами, происходящими от внутренних висцеральных структур. В первом случае наш разум достаточно точно локализует источник боли, и включаются сознательные и бессознательные системы, заставляющие нас обратить внимание на зону болевых ощущений и предпринять действия, направленные на защиту и прекращение действия источника болевой импульсации. В замечательном обзоре Julius и Basbaum (1) сообщают, что ученым удалось выделить белки, встроенные в нервные окончания, которые «мониторируют» окружающее пространство и при необходимости заставляют нервные окончания возбуждаться, что и воспринимается организмом, как боль. Аналогично в организме существуют различные другие белки, отвечающие в свою очередь, за восприятие температуры (при этом существуют особые белки, работающие в болевом холодовом диапазоне, при нормальной температуре тела и в болевом тепловом диапазоне). Суть их действия сводится к открытию каналов, пропускающих катионы, особенно кальций; кальций проникает в клетку, деполяризует нервные окончания, что и приводит к генерации пиковых потенциалов. Некоторые из этих белков аналогичным образом реагируют на особые химические соединения, что, соответственно, воспринимается мозгом как горячее (капсаицин, васаби) или холодное (ментол). Именно способность описанных белков специфически связываться с указанными химическими соединениями и позволила исследователям выделить и изучить данный вид белков. Кроме белков, чувствительных к температуре и химическим соединениям, существуют и другие белки, способные открывать катионные каналы. Если открытие каналов происходит при контакте с ионами водорода, это называется кислоточувствительные ионные каналы (КЧИК); именно такие каналы являются средством ощущения боли при местном снижении рН, что происходит при ишемии скелетной мускулатуры или миокарда, при воспалительных процессах или при действии кислот из окружающей среды. Наконец, существует целый ряд белков, в том числе и белки типа КЧИК, которые открывают свои катионные каналы при деформации мембран нервных окончаний под действием давления. При этом существуют белки особенно чувствительные к слабым деформациям мембраны (они «чувствуют» легкие прикосновения), а есть белки, которые реагируют только на значительные деформации мембраны (они являются источником ощущения сильного давления или щипка). Дополнительно к работе специализированных белков в нормальных условиях боль также избирательно улавливается путем активации особого типа нервных волокон - немиелинизированных С-волокон малого диаметра и слабомиелинизированых А?-волокон малого диаметра. Стимуляция миелинизированных волокон А-типа большого диаметра в обычных ситуациях не может приводить к возникновению ощущению боли.

Послеоперационная боль

Изучение боли, связанной с воспалением тканей, широко ведется уже в течение нескольких десятилетий (и на животных, и на человеке), и до недавнего времени без особых сомнений считалось, что послеоперационная боль - это боль вследствие воспаления и, может быть, в какой-то степени вследствие прямой травмы (перерезания) нервных волокон. Более десяти лет назад Тим Бреннан, анестезиолог из Университета Айова, изучил рассечение лапы крысы (как модель простого хирургического вмешательства), с целью проверки, правильна ли эта концепция.(2). Он последовательно продемонстрировал наличие важных отличий между болью после хирургического вмешательства и болью вследствие воспаления. Так, например, в случае операции имеет место сенсибилизация нервных окончаний, ведущая к спонтанному возбуждению нервных волокон, что поддерживает постоянную болевую активность спинного мозга после хирургического вмешательства, тогда как в случаях простого воспаления подобное не происходит. Важным различием с позиции клинической перспективы является наличием лекарственных препаратов, которые могут быть эффективны в лечении и послеоперационной боли, и боли при воспалении (например, опиоды), тогда как другие лекарственные препараты оказываются действенными только в одной из описываемых ситуаций. В проведении болевых импульсов в спинном мозге при воспалении важны глутаматные рецепторы подтипа n-метил-d-аспартат (НМДА), а после операции эти рецепторы неактивны. Некоторые лекарственные препараты могут оказывать положительное действие и в том, и в другом случае, но при этом механизм их действия оказывается разным. Например, ингибиторы циклооксинегазы (ЦОГ) являются эффективными анальгетиками и при воспалениях, и после операций. При этом в некоторых случаях анальгезия достигается за счет периферического действия в области воспаления и иммунной реакции, в тоже время существуют и центральные механизмы действия ингибиторов ЦОГ (3). Недавние работы, выполненные в нашей лаборатории, позволяют предположить, что на уровне спинного мозга при воспалении и при операции работают разные изоэнзимы ЦОГ: в случае воспаления – ЦОГ-2, а в случае операции – ЦОГ-1. Хотя в настоящее время при использовании ингибиторов циклооксигеназы мы не имеем целью воздействие спинной мозг, тем не менее, имеющиеся данные предварительных клинических исследований с использованием преимущественных ингибиторов ЦОГ-1 (кеторолак для интратекальных инъекций) позволяют предположить необоходимость направленного изучения истинности этого предположения и у животных, и у человека после хирургического вмешательства. Для лечения послеоперационной боли обычно эффективно используются опиоиды, в связи с этим возникло предположение, что упреждающее введение больших доз опиодов во время операции может частично предотвращать усиление или сенсибилизацию болевых импульсов, являющуюся одной из важных составляющих послеоперационной боли. Безусловно, опиоды необходимо для лечения умеренной и сильной послеоперационной боли. Но, будет ли предварительное введение больших доз опиоидов способствовать более благоприятному сценарию развития боли, пока не очень ясно; так как опиоиды сами по себе способны стимулировать процесс сенсибилизации, что может, приводить не к уменьшению, а, наоборот, к увеличению послеоперационной боли. (4)

Переход острой боли в хроническую: возможно ли предотвратить хроническую боль?

Хроническая боль достаточно часто начинается как острая; примерно в 1/3 случаев пациенты, обращающиеся за помощью по поводу хронической боли, связывают ее появление с бывшей травмой или острой болью в связи с имевшим место хирургическим вмешательством (5). Факторами риска возникновения хронической боли после хирургического вмешательства являются: тип операции (так, например, хроническая боль гораздо чаще возникает после «большой» ампутация конечности, чем после абдоминальной гистерэктомии), наличие тревожности, степень соматизации и характер реакции на экспериментальную боль(6). В качестве дополнительного фактора риска можно отметить выраженный болевой синдром в послеоперационном периоде. Отсюда напрашивается предположение, что более успешное контролирование боли у хирургических пациентов должно способствовать не только лучшему течению послеоперационного периода, но и приносить пользу в течение многих месяцев или даже лет после операции.

Существует ряд экспериментальных данных, позволяющих предположить ключевую роль спинного мозга в развитии перехода острой боли в хроническую. Так, например, хирургические вмешательства на крысах приводят к активации спинальной микроглии и стимуляции ферментов ЦОГ и высвобождению простагландинов (7). Торможение этого процесса путем спинального введения ингиботора ЦОГ, особенно ингибитора ЦОГ-1, во время операций у животных снижает острую гиперчувствительность и, что еще более важно, неизменно предотвращает развитие хронической гиперчувствительности (8). Мы недавно начали использование в клинических исследованиях интратекальный кеторолак, избирательный ингибитор ЦОГ-1. Предварительные результаты позволяют предположить, что интратратекальное введение кеторолака приводит к послеоперационной анальгезии у пациентов; в настоящее время мы занимаемся изучением вопроса, способствует ли кеторолак снижению острой гиперчуствительности в послеоперационном периоде и снижает ли частоту стойкого сохранения боли после операции. Ряд исследованиий предполагают существование взаимосвязи между гиперчувствительностью к механическим раздражениям в области раны после операции и риском развития хронической боли в последствии. Лидерами в этой области исследования являются De Kock с коллегами; они изучают, что больше влияет на острую послеоперационную гиперчувствительность и возникновение хронической боли у пациентов после колэктомии – системное введение антагониста НМДА рецепторов кетамина (9) или эпидуральное или спинальное введение опиоидов, местных анестетиков или клонидина (10,11).

Результаты этих исследований позволяют придти к двум важным выводам. Во-первых, существует высокая корреляция между эффективностью этих видов лечения в снижении гиперчувствительности в области раны в течение 48 часов после лечения и их спосообностью уменьшать боль в течение 1 года после операции. Некоторые из этих вариантов лечения – такие, как инфузия малых доз кетамина, мало влияют на острую послеоперационную боль, тогда как другие – например, морфин, в большей степени влияют на гиперчувствительность в области раны и частоту возникновения хронической боли. Значит, в исследованиях по предотвращению хронической боли после операции необходимо уделять внимание не только особенностям боли в послеоперационном периоде, но и явлению гиперчувствительности.

Во-вторых, некоторые действия, направленные на снижение активации спинного мозга, а именно интраоперационное нейроаксиальное введение опиоидов, клонидина и местных анестетиков, значительно снижают частоту хронической боли после операции. Если в дальнейшем эти результаты будут воспроизводиться и в других исследованиях, они смогут послужить серьезным доводом в пользу более широкого распространения региональной анестезии, как минимум, эпидуральной или спинальной анестезии и анальгезии для выполнения хирургических вмешательств.

Изменения в нервной системе, связанные с хронической болью

Изменения в чувствительной нейропередаче после периферического повреждения нерва наблюдаются в четырех главных «отсеках» нервной системы. Являются ли эти изменения основополагающими в возникновении хронической нейропатической боли, пока остается предметом споров. Некоторые исследователи уверены, что повреждение нерва, возникающее вследствие физического воздействия, растущей опухолью (и при местном распространении, и при метастазировании), при вирусной инфекции, диабете или химиотерапии приводит к кореннным изменениям, которые меняют работу всей центральной нервной системы, результатом чего и является хроническое ощущение боли. (12). Согласно этой концепции, если блокировать патологическую активность периферических нервов, боль и гиперчувствительность исчезнут; следовательно, разгадка в достижении необычной и эффективной анальгезии при хронической боли находится именно в воздействии на периферические зоны.

После повреждения периферического нерва наблюдаются два принципиально важных изменения. Во-первых, увеличивается состояние возбуждения в периферических нервах. Это отражает увеличенную экспрессию и активацию ионных каналов возбуждения и рецепторов, как по ходу нерва, так и в нервных окончаниях. Речь идет о таких каналах, как транзиторные рецепторные скрытые ионные каналы и каналы TPRV-1, чувствительные к капсаицину, теплу и низкому значению рН. В результате происходит деполяризация остаточного потенциала мембраны, что приближает значение потенциала мембраны к пороговому значению возбуждения. Это, в свою очередь, может приводить к спонтанному возбуждению мембраны или в виде одиночных импульсов, или в виде коротких вспышек, а также к повышенной чувствительности к обычным раздражителям, что приводит к аллодинии и гиперальгезии. При этом важно осознавать, что эти изменения не могут приводить к патологическому повторяющемуся возбуждению, подобному тому, которое возникает у людей в области образования невромы и, вероятно, лежит в основе спонтанной непрекращающейся боли.

Второй процесс, увеличение возбудимости, очевидно, лежит в основе способности к самопроизвольному возбуждению. Это явление отражает измененную или увеличенную экспрессию потенциал зависимых ионных каналов и ведет к патологической пейсмекерной активности или колебаниям остаточного потенциала мембраны, вызывающим спонтанные повторяющиеся возбуждения. Оба описанных процесса могут происходить не только вследствие собственно повреждения, но и вследствие развития иммунных реакций в зоне повреждения и валлеровского перерождения нерва. Так, из иммунных клеток, мигрировавших в зону повреждения, высвобождаются факторы роста, цитокины и простагландины; некоторые из образовавшихся веществ захватываются нервными окончаниями, что приводит к изменениям в работе ионных каналов и рецепторов и процессам сенсибилизации (как это было описано ранее) (13).

Вторым участком, в котором возникают изменения, способные объяснить механизм формирования хронической боли, является спинной мозг. При хроническом воспалении или повреждении периферических нервов происходит ряд изменений в восприятии спинным мозгом афферентных импульсов (14). Изменения происходят и в самих нейронах, и в элементах глии; в целом суть их сводится к активизации механизмов возбуждения и угнетению механизмов торможения. Нервные волокна типа Аβ могут изменять свою обычную анатомическую локализацию в спинном мозге и активировать продукцию нейромедиаторов возбуждения, таких как НМДА, которые в обычных условиях обнаруживаются только в болевых рецепторах. Патологическая импульсация, приходящая по волокнам малого и частично большого диаметра, не только вызывает собственно болевые ощущения (что в принципе и должно происходить при такой импульсации), но и стимулирует ряд изменений в состоянии спинного мозга, которые связаны с центральной сенсибилизацией. В классическом варианте эти процессы реализуются через активацию NK-1 (нейрокинин-1) и НМДА рецепторов с постоянным высвобождением субстанции Р и глутамата, соответственно. Накопление указанных медиаторов приводит к патологическому выделению активированных транскрипционных факторов в спинальных нейронах, включая CREB и cFos , изменениям в ионных каналах и экспрессии рецепторов. Наряду с этим в спинном мозге может воникать снижение способности к торможению, или за счет необратимой потери нейронов, содержащих ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) и опиоидных рецепторов, или за счет снижения их возбуждения. Нейротрофины, особенно BDNF (фактор роста, выделенный из головного мозга), транспортируются на периферию и под действием афферентной импульсации высвобождаются в спинном мозге, еще больше усиливая воозбуждение. Кстати, недавно в нашей лаборатории были получены любопытные данные, позволяющие предположить, что BDNF способен также стимулировать рост тормозящих норадренэргических волокон в спинном мозге. В довершение всего резидентные иммунные клетки и глиальные клетки (сначала микроглия, а, позже, и астроциты) также активируются, способствуя дальнейшему высвобождению BDNF, цитокинов и нейромедиаторов, что в свою очередь поддерживает состояние сенсибилизации.

Согласно теории боли «воротного контроля» спинной мозг получает нисходящие тормозящие и возбуждающие сигналы из центров высшего порядка, влияющие на значение «ворот боли» в спинном мозге (15). Повреждение периферических нервов также изменяет нисходящие влияния на спинной мозг, что может приводить к центральной сенсибилизации. Центры продолговатого мозга влияют на спинной мозг путем высвобождения как ингибирующих (норадреналин), так и возбуждающих (серотонин) катехоламинов и других нейромедиаторов. Взаимосвязь между нисходящим тормозящим и активирующим действием после воспаления или повреждения нерва достаточно сложна; она зависит и от времени, прошедшем от начала возникновения патологичекого процесса, и от того, о каком именно болевом феномене идет речь. В целом, стойкое длительное поражение нерва мало влияет на нисходящее торможение и значительно усиливает нисходящее возбуждение (16). На практике реакции гиперчувствительности у животных после периферического повреждения нерва нейтрализуются разрушением центров возбуждения в спинном мозге. Таким образом, к принципиально важным составляющим особенностям трансмиссии при хронической боли относятся: патологическая импульсация чувствительных волокон малого и большого диаметра, изменение процесса транскрипции генов в нейронах спинного мозга, потеря тонуса торможения, активация микроглии и астроцитов и увеличение нисходящего возбуждения.

В довершение всего, при хронической боли наступают нейропластические изменения в коре головного мозга. Хотя об изменениях, происходящих в коре головного мозга, известно значительно меньше, чем о процессах, происходящих в стволе головного мозга и в спинном мозге, как минимум два характерных феномена описаны. Первый связан с пластичностью коры головного мозга в представлении частей тела, связанных с болью. В серии изящных экспериментов на обезьянах-приматах (17) было продемонстрировано, что повторяющиеся двигательные повреждения руки приводят к гиперчувствительности на легкое прикосновение и неспособности выполнять тонкие движения пальцев. Рецептивные поля кортикальных нейронов, отвечающие за стимулы, исходящие из руки, становились увеличенными, деформированными и перекрывающимися. Лечебная физкультура, заключавшаяся в тренировке обезьян различать незначительные различия в силе и локализации тактильных раздражителей, приводила не только к восстановлению способности выполнять тонкие движения и снижению гиперчувствительности, но и к заметной нормализации рецептивных полей кортикальных нейронов. Эти данные свидетельствуют о недооценке пластических возможностей взрослого головного мозга, и могут послужить основой к использованию лечебной физкультуры для улучшения функции и лечения боли.

Возможности воздействия на периферические нервы в лечении боли

Главной сложностью блокировки периферических нервов путем инъекции местных анестетиков является токсичность, связанная с их абсорбцией, или, вероятнее, случайным попаданием в кровоток. Этот риск является неотъемлемым свойством местных анестетиков. Недавнее исследование ванилоидных (капсаициновых) рецепторов типа TPRV-1 позволяет предложить другой подход к решению проблемы снижения риска, связанного с токсичностью местных анестетиков. На нервных аксонах выражены каналы TPRV-1; при стимуляции капсаицином в этих каналах открываются отверстия, достаточные для проникновения молекул местных анестетиков (18). Так как местные анестетики блокируют аксонную проводимость, проникая в нерв, где они связываются с каналом со стороны цитоплазмы; дополнительное использование капсаицина будет способстовать быстрому и селективному входу местных анестетиков в эти болевые волокна. Последующие клинические испытания должны уточнить, действительно ли периневральная инъекция капсаицина или других активаторов каналов TPRV-1 является безопасным и эффективным способом улучшения поступления лекарственных веществ в периферический нерв. Если эта гипотеза подтвердится, то комбинированное использование капсаицина и местных анестетиков сможет существенно увеличить безопасность периферического нервного блока.

Появляется много сообщений, предполагающих, что уменьшение воспалительной реакции в нервах (источник поддержания боли) может быть достигнуто путем инъекций в область периферического нерва. Механическое повреждение нерва, как вследствие травмы, так и при росте опухолей, приводит к смерти клеток, вторичной дегенерации нервных волокон, нередко с последующей регенерацией. Эти процессы приводят к активации и освобождению факторов воспаления из клеток, расположенных рядом с периферическим нервом, что, в конечном счете, приводит к сенсибилизации за счет открытия ионных каналов и индуцированию дальнейшего выделения цитокинов в спинном мозге (19). Исследования на животных и эпизодичные клинические данные показывают, что нейропатическая боль, связанная с повреждением периферического нерва и предполагаемым воспалением, может весьма эффективно контролироваться периневральной инъекцией лекарственных препаратов, модулирующих иммунную реакцию. Примером такого препарата может быть клонидин, действующий на α2-адренорецепторы макрофагов и Т-клеток при наличии неврита (20, 21). Стимуляция α2-адренорецепторов хлонидином снижает выброс медиаторов воспаления и увеличивает образование факторов, препятствующих воспалению; эти эффекты сопровождаются снижением гиперчувствительности (22).

Возможности воздействия на спинной мозг в лечении хронической боли

Независимо от того, где в большей степени происходят пластические изменения, приводящие к сохранению боли и гиперчувствительности, спинной мозг играет ключевую роль в механизме «воротного контроля», а анестезиологи и специалисты по лечению боли обладают возможностью непосредственного воздействия на спинной мозг путем интратекальных инъекций. Недавняя консенсусная конференция (23) была посвящена современным лекарственным препаратам, используемым для спинальных инфузий в лечении хронической боли, включая выработку поступенного алгоритма лечения и различные аспекты технологической и фармакологической безопасности.

Наиболее известными такими препаратами являются опиоиды; эпидуральное и интратекальное введение морфина для лечения острой и хроническиой боли одобрено FDA уже более 20 лет. Опиоидные рецепторы расположены компактно в поверхностных областях задних рогов спинного мозга; их активация снижает выделение нейромедиаторов возбуждения и угнетает реакцию задних рогов спинного мозга, поставляющих информацию в вышележащие отделы ЦНС. Несмотря на то, что согласно данным некоторых исследований на животных активность спинальных опиоидных рецепторов после повреждения нерва снижается, и интратекальное введение морфина не способствует снижению гиперчувствительности, результаты последних исследований (слепым методом) демонстрируют реальную и эффективную анти-аллодинию после интратекального введения морфина при нейропатической боли. На практике многие клиницисты используют интратекальное введение морфина или гидроморфона в качестве метода номер один в лечении хронической боли, в том числе нейропатического генеза.

Хотя интратекальное введение морфина может приводить к позднему угнетению дыхания, особенно у послеоперационных пациентов, не имевших в прошлом контакта с опиоидами, такой путь введения морфина у больных с хронической болью на удивление безопасен. При длительном использовании морфина дозу обычно приходится увеличивать, что вероятно связано у некоторых пациентов с прогрессированием основного заболевания, а у других пациентов с развитием толерантности. Необходимость прибегать к большим дозам ограничивает эффективность лечения из-за опасноти возникновения центральных и периферических побочных эффектов. При изучении данных исследований на животных складывается впечатление о наличии множества общих закономерностей в развитии изменений, возникающих в спинном мозге при периферическом повреждении с развитием гиперчувствительности, и при формировании толерантности к опиоидам. Это и активация НМДА рецепторов, и рост выброса нейромедиаторов и модуляторов, таких как глутамат, NO и простагландины. Блокирование этих процессов у животных предотвращает развитие и лечит опиоидную толерантность; о клиническом значении подобной блокады пока ничего не известно. Увеличение дозы также является фактором риска развития гранулемы в мягких мозговых оболочках (реакция на высокие местные концентрации опиоидов), что может приводить к неврологическим расстройствам и требовать хирургической декомпрессии (24). Поэтому, концентрация и суточные дозы морфины не должны превышать 30 мг/мл и 15 мг в день соответственно (23).

При длительном лечении дополнительно к спинальному введению опиоидов обычно используют бупивакаин и хлонидин, особенно у пациентов с нейропатической болью. Хлонидин тормозит боль и гиперчувствительность, имитируя действие норадреналина, высвобождающегося в проводящих путях задних рогов. Интересно, что активность и эффективность действия хлонидина увеличивается у пациентов с гиперчувствительностью, в случаях повреждения нерва по модели нейропатической боли. Мы приложили значительные усилия для понимания причин такого увеличения, что позволило нам достигнуть подвижек в понимании механизмов пластичности, влияющих на нейропатическую боль. Как было указано выше, периферическое повреждение нерва приводит к выбросу фактора роста, нейротрофина BDNF , что, очевидно, индуцирует сенсиболизацию. При этом побочным действием нейротрофина BDNF является стимуляция роста нервных окончаний нисходящих норадренергических волокон. В результате возрастает плотность содержания норадренергических волокон и содержания норадреналина в задних рогах спинного мозга. Таким образом, возможность достижения анальгезии за счет высвобождения норадреналина увеличивается; это может служить частью объяснения достижения анальгезии при хронической боли при использовании препаратов, активирующих нисходящие тормозящие пути (габапентин) или предотвращающих обратный захват норадреналина (антидепрессанты).