Опыт применения пентаглобина при травме груди и живота с массивной кровопотерей

Кровопотеря, превышающая 70% объема циркулирующей крови (свыше 3,5 литров), по данным П. Г. Брюсова (1997), классифицируется как «смертельная». Выведение из критического состояния пострадавших с массивной кровопотерей до настоящего времени представляет значительные трудности. Летальные исходы в большинстве случаев связаны с развитием в послеоперационный период некомпенсируемой гипоксемии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности (ПОН).

Причины полиорганных осложнений многообразны, нет единого мнения о механизмах их развития, нет и надежных методов их профилактики и лечения. В настоящее время доказано, что в основе патогенеза ПОН лежит генерализованная воспалительная реакция [6, 13, 14, 15]. В ранее проведенных исследованиях было установлено, что у пострадавших с проникающими ранениями груди и живота в посттравматический период развивается состояние дезадаптации и иммунного дисбаланса, степень выраженности которых зависит от объема кровопотери. Количество пациентов, нуждающихся в эти сроки в иммунокоррекции, возрастает по мере увеличения объема кровопотери [2, 3].

Концентрированные иммуноглобулины способны нейтрализовать эндо- и экзотоксины, предотвратить избыточную провоспалительную активность моноцитов/макрофагов и нейтрофильных
гранулоцитов, восполнить дефицит иммунотропных плазменных белков. Предположительно, их раннее введение могло бы позволить прервать порочный круг запущенных вследствие массивной кровопотери реакций, формирующих ПОН.

Пентаглобин - иммуноглобулин для внутривенного введения, обогащенный иммуноглобулином класса М (IgM). Кроме хорошо изученных его антибактериальных и антитоксических свойств в исследовании R.Rieben (1999) была показана способность нейтрализовать активированные факторы комплемента и тем самым - регулировать течение воспалительного процесса. Высокая эффективность пентаглобина при терапии сепсиса и септического шока хорошо изучена. Однако для профилактики развития острого респираторного дистресс-синдрома и ПОН при массивной кровопотере пентаглобин не применялся.

Цель исследования

Определить эффективность включения ограниченных доз пентаглобина в комплекс интенсивной терапии пострадавших с проникающими ранениями груди и живота и острой кровопотерей более 3,5 л для профилактики развития ОРДС.

Материалы и методы

Исследуемую группу 1 составили 12 мужчин без сопутствующей соматической патологии (средний возраст 31±7 лет), пострадавших от проникающих колото-резаных ранений груди и живота, без повреждения сердца. У десяти из них учтенная интраоперационно кровопотеря составила от 3,5 до 5,5 л, что соответствовало 63- 98% объема циркулирующей крови (ОЦК). В двух наблюдениях суммарный объем учтенной кровопотери превысил ОЦК и составил 139% (7,8 л) и 238% (13,0 л).

В контрольную группу 2 было включено 10 пациентов, сопоставимых по возрасту (34±6 лет) и характеру повреждений, с кровопотерей от 3,5 л до 10,0 л (71-179% от ОЦК).

Наружная кровопотеря на догоспитальном этапе не учитывалась.

Все пострадавшие поступили в реанимационное отделение после экстренного хирургического вмешательства с установленным объемом повреждений и кровопотери. Во всех наблюдениях, помимо массивной кровопотери и гемотрансфузии, отмечались такие факторы риска развития ОРДС, как гипотония на догоспитальном этапе, интраоперационная нестабильность гемодинамики с применением катехоламинов (дофамин, мезатон, адреналин), массивная гемотрансфузия. В большинстве случаев в ходе операции применялась аппаратная (Cell-Saver, США) реинфузия клеточного компонента аутокрови с гематокритом 65-72%.

Пациентам группы 1 в комплекс интенсивной терапии было включено внутривенное введение пентаглобина в дозе по 2,5 г в первые и вторые сутки послеоперационного периода, суммарно 5 г (100 мл). В одном наблюдении (кровопотеря 13,0 л) 2,5 г пентаглобина назначали в течение первых четырех дней; суммарная доза составила 10 г (200 мл).

В группе 2 внутривенные иммуноглобулины не применялись.

Комплексную оценку состояния и вероятность летального исхода проводили по шкале АРАСНЕ-II (Acute physiology & chronic health evaluation and predicted mortality) при поступлении в стационар и далее ежедневно в реанимационном отделении [9]. Степень тяжести поражения легких оценивали по шкале оценки тяжести повреждения легких J. Murray, 1988 [10]. Использование указанных шкал предусматривало динамическую оценку температуры, артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, оксигенации и рН артериальной крови натрия, калия, креатинина сыворотки, гематокрита, количества лейкоцитов, неврологического статуса по шкале Глазго (шкала АРАСНЕ-II); податливости респираторной системы, респираторного индекса, данных рентгенографии легких, параметров ИВЛ (шкала J.Murray). Учитывался худший показатель, зарегистрированный в течение оцениваемых суток.

Кроме того, проводили эхокардиографию и допплеровское исследование на аппарате HP SONOS 100 CF (USA). Рассчитывали конечный диастолический и конечный систолический объемы левого желудочка (мл), фракцию выброса левого желудочка (%), ударный (мл) и минутный объемы левого желудочка (л/мин). Из стандартной парастернальной позиции измеряли конечный диастолический размер правого желудочка (см).

Исследовали исходный иммунологический статус до введения пентаглобина и динамику иммунограммы по завершении иммунотропной терапии на третьи-пятые сутки послеоперационного периода. Анализировали общее количество лейкоцитов периферической крови, активность фагоцитирующих нейтрофильных гранулоцитов (латекс-тест - для оценки поглотительной активности нейтрофилов, спонтанный НСТ-тест - для оценки метаболической активности), относительное и абсолютное количество лимфоцитов с определением их популяционного состава и использованием меченных моноклональных антител к CD3, CD20, CD4, CD8; концентрацию иммуноглобулинов классов А, М и G методом радиальной иммунодиффузии по Манчини.

Результаты

В группе 1 выжили все пациенты, продолжительность реанимационного периода составила 5±2 суток, длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) 1,7±1,2 суток (табл. 1).

Таблица 1

В группе 2 погибло четверо пациентов (летальность 40%): двое - на четвертые сутки после травмы, один - на седьмые, один - на пятнадцатые. Из шести выживших у троих развилось генерализованное септическое состояние с синдромом полиорганной недостаточности, срок их пребывания в реанимационном отделении превысил 20 суток. Всем умершим проводилась ИВЛ до момента летального исхода. Средняя продолжительность ИВЛ среди выживших пациентов группы 2 составила 12,8±4,2 суток.

При поступлении в реанимационное отделение оценка тяжести состояния по шкале APACHE II составила 22±7 баллов в группе 1 и 24±6 в группе 2, прогнозируемая летальность - от 20% до 60% (табл. 2). Выявлялась сильная положительная корреляционная связь на высоком уровне значимости между числом баллов по шкале APACHE II и объемом кровопотери: R=0,86, tф=5,3, p=0,001. В обеих группах в течение первых суток интенсивной терапии достоверного улучшения не происходило (18±7 и 22±6 баллов). В группе 1 на третьи сутки интенсивной терапии, включающей введение пентаглобина, происходило улучшение состояния (6±4 балла) в отличие от группы 2, где балльная оценка оставалась на прежнем уровне и достоверно отличалась от группы 7. Те же различия сохранялись и на четвертые сутки. Дальнейшее сравнение между группами не проводилось, так как в группе 2 на четвертые сутки погибло двое пострадавших.

Таблица 2

* достоверные различия между группами, р<0,001

Аналогичную тенденцию наблюдали при оценке тяжести повреждения легких по шкале J.Murray. По итогам первых суток интенсивной терапии средний балл составил в группе 1 - 1±0,3, в группе 2 - 1±0,4, что соответствовало поражению легких средней степени тяжести. В группе 1 в последующие шесть дней послеоперационного периода ухудшения состояния легочной системы не происходило, хотя достоверное улучшение определялось только к восьмым суткам. А в группе 2 показатели третьих-четвертых суток существенно ухудшались (2,2±0,5 и 2,8±0,6) и достоверно отличались от группы 1. То есть, в группе 2 развивалась типичная клиническая картина ОРДС, включавшая существенное снижение податливости респираторной системы и респираторного индекса и необходимость использования, помимо гипервентиляции, режима ПДКВ для обеспечения адекватного газообмена. Тогда как ранняя заместительная иммунокоррекция в группе 1 позволила предотвратить развитие проницаемого отека, интерстициальной легочной гипергидратации и соответствующих грубых расстройств газообмена.

В группе 1 показатели первых суток по обеим шкалам были худшими за весь реанимационный период; в группе 2 тяжесть повреждения легких по J.Murray усугублялась. В первые сутки у пострадавших обеих групп отмечалась нестабильность гемодинамики, применялись вазопрессоры (дофамин в дозе от 4 до 10 мкг/кг/мин). По данным ЭХО-кардиографии (ЭХОКГ), основные показатели гемодинамики не различались. Ударный объем левого желудочка составил в группе 1 - 85±18 мл, в группе 2 - 76±10 мл, минутный объем кровообращения - 8,9±3,2 и 7,4±2,3 л в минуту, фракция выброса левого желудочка - 70±11% и 66±15%, ЧСС-104+24 и 112 в 1 минуту.

В группе 1 к третьим суткам интенсивной терапии у 75% пострадавших отмечалась стабилизация гемодинамики, прекращалось введение катехоламинов. В трех случаях (кровопотеря от 5,5 до 13,0 л) прессорные амины использовали еще в течение двух дней, с постепенным снижением дозы и отменой препарата. Отмена катехоламинов не сопровождалась достоверными изменениями центральной гемодинамики, но прослеживалась тенденция перехода от гиперкинетического к нормокинетическому типу кровообращения (ударный объем левого желудочка 76±18 мл, минутный объем кровообращения 7,4±2,0 л/мин, фракция выброса левого желудочка 68±8%, ЧСС 90±12 в 1 минуту).

В группе 2 к третьим суткам послеоперационного периода только в 30% наблюдений (кровопотеря 3,5 л; 71-76% от ОЦК) было прекращено введение катехоламинов. В двух наблюдениях с летальным исходом на четвертые сутки доза катехоламинов возрастала; еще в трех случаях длительное применение вазопрессоров было обусловлено развитием генерализованного септического состояния. У пациентов группы 2 на третьи-четвертые сутки усиливалась тенденция к перегрузке правых отделов сердца: при ЭХОКГ определялась дилятация правого желудочка (конечный диастолический размер правого желудочка 3,3±0,4 см) при низких показателях конечного диастолического объема левого желудочка (107±29мл).

В первые сутки во всех наблюдениях регистрировали снижение податливости респираторной системы (группа 1 - 41±10, группа 2- 45±8 мл/мм вод.ст.) и респираторного индекса (186±45 и 206±54 мм рт.ст.), что, вероятно, было обусловлено большой инфузионной нагрузкой в ходе оперативного вмешательства, снижением показателя общего белка (46±4 и 49±7 г/л) и «наводнением» легких. Интраоперационный объем инфузии в среднем составил 127±22% от объема кровопотери, что в абсолютных единицах соответствовало 3,9 - 20,1 л.

К четвертым суткам послеоперационного периода в группе 1 податливость легочной системы возрастала (61±14 мл/мм вод.ст.), хотя и оставалась сниженной по отношению к норме; нормализация происходила к седьмым суткам. Газообмен не ухудшался: респираторный индекс на вторые сутки составлял 314±44 мм рт.ст. Только в день перевода на самостоятельное дыхание респираторный индекс незначительно снижался (277±55 мм рт.ст) с дальнейшим восстановлением до нормы.

А в группе 2 наблюдали обратную тенденцию - податливость респираторной системы снижалась. У трех пациентов с наиболее благоприятным течением послеоперационного периода возрастание сопротивления на вдохе отмечали вплоть до шестых-седьмых суток после операции, проводилась соответствующая коррекция режимов искусственной вентиляции легких. Затем эластичность легочной ткани постепенно восстанавливалась. При развитии генерализованной воспалительной реакции восстановление нормальной податливости респираторной системы происходило значительно позже; рестриктивные расстройства сопровождались обструктивными, связанными с развитием гнойного трахеобронхита, пневмонии. В трех наблюдениях с летальным исходом в ранние сроки реанимационного периода (четвертые-шестые сутки) артериальную гипоксемию не удавалось компенсировать «жесткими» режимами вентиляции; при ультразвуковом исследовании регистрировали резкое снижение воздушности легочной ткани, достигавшей печеночной плотности.

У пострадавших группы 1 средние значения показателей кретинина, мочевины, калия и билирубина сыворотки колебались вблизи нормальных значений на протяжении всего реанимационного периода, фильтрационная функция почек оставалась сохранной. В группе 2 азотемия отмечалась в 80% наблюдений, олиго-анурия развилась у четырех пациентов, в комплексе интенсивной терапии применялись экстракорпоральные методы детоксикации.

Исследование иммунного статуса показало, что характерной особенностью для большинства пострадавших основной и контрольной групп в первые двое суток после операции было двух-трехкратное повышение общего количества лейкоцитов, четырех-шести-кратное увеличение среди них нейтрофилов с высоким уровнем кислородного метаболизма, снижение относительного и абсолютного количества Т- и В-лимфоцитов без существенного изменения субпопуляционного состава Т-клеток и резкое снижение уровня иммуноглобулинов класса G .

На фоне лечения с применением пентаглобина, у пациентов группы 1 было отмечено уменьшение в венозной крови спонтанно активированных нейтрофилов (в среднем с 2617±112кл/мкл в 1-2 сутки до 1518±98 кл/мкл на 6-8 сутки) и увеличение абсолютного количества Т-лимфоцитов (с 640±21 кл/мкл до 915±28 кл/мкл соответственно). В группе 2 в сопоставимые сроки эти параметры фактически не изменились. Относительно В-лимфоцитов была отмечена обратная тенденция: снижение их абсолютного числа в среднем со 190±12 кл/мкл до 160±13 кл/мкл в основной группе и повышение со 188±20 кл/мкл до 200±18 кл/мкл - в контрольной группе. Изменение остальных параметров иммунограммы в сравниваемых группах было однонаправленным и статистически недостоверным относительно исходных величин.

Обсуждение

Воспалительная реакция - «ключевой» общебиологический процесс, обеспечивающий реализацию защитно-приспособительных функций в ответ на повреждение или инфекционную агрессию. Одним из механизмов, обеспечивающих эту реакцию, является усиление продукции цитокинов и активация кислородного метаболизма макрофагов и нейтрофилов. Избыточная активация может стать причиной развития неадекватно интенсивного воспалительного процесса, ведущего к дополнительному повреждению тканей, в том числе - лёгких [7, 11]. В большинстве случаев иммунокомпетентные клетки, регулирующие иммунный ответ и продукцию иммуноглобулинов, сразу после острой кровопотери находятся в состоянии своеобразного «паралича» [13]. Для продукции иммуноглобулинов требуется не менее 3-4 суток, а В-клеточная система не в состоянии обеспечить их синтез в достаточном для обеспечения протективных и дезинтоксикационных функций количестве. В посттравматическом периоде зрелые клетки не могут осуществлять свои эффекторные функции, а незрелые - не способны к реализации этих функций. В связи с этим основным направлением ранней иммунопрофилактики может рассматриваться заместительная иммунотерапия с применением препаратов, содержащих высокие концентрации иммуноглобулинов G и М при условии их назначения в ранние сроки после операции.

Входящие в состав пентаглобина иммуноглобулины М и G способны связывать токсины, предупреждать повреждения эндотелия капилляров, агрегацию и активацию тромбоцитов, связывать генетически чужеродные молекулы и клетки, регулировать активность Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, многократно усиливать антигенспецифический опосредованный Т-лимфоцитами и комплементом иммунный ответ [4, 5, 8]. Кроме того, введение дополнительных иммуноглобулинов переводит иммунные комплексы в раствор, деблокирует эффекторные системы иммунитета и предупреждает аутоиммунное разрушение клеток [8].

Малое число наблюдений в представленном исследовании не позволяет сделать окончательные выводы об эффективности использования пентаглобина для предупреждения развертывания ОРДС при травме, сопровождающейся сравнимой с ОЦК кровопотерей. Однако полученные результаты свидетельствуют о способности пентаглобина ограничить деструктивный потенциал лейкоцитов в отношении легочной ткани и, если не предупредить, то в значительной степени ограничить степень выраженности проницаемого отека легких и связанной с ним артериальной гипоксемии. Проведенное исследование указывает на целесообразность включения пентаглобина в состав комплексной интенсивной терапии пострадавших, перенесших острую кровопотерю, не совместимую с жизнью, а также на перспективность дальнейших исследований в этом направлении.

Выводы

1. Применение пентаглобина в ранние сроки послеоперационного периода сопровождается достоверным уменьшением количества активированных нейтрофилов в периферической крови по сравнению с пациентами контрольной группы, что ограничивает деструктивный потенциал лейкоцитов, в том числе в отношении легочной ткани.
2. Включение в комплекс интенсивной терапии малых доз пентаглобина (5-10 г) в ранние сроки послеоперационного периода (первые-третьи сутки) позволяет предотвратить тяжелое течение ОРДС при открытой травме груди и живота с острой массивной кровопотерей, сравнимой и даже существенно превышающей ОЦК.

Литература

1. Брюсов П.Г. Острая кровопотеря: классификация, определение величины и тяжести // Воен.- мед. журн. - 1997. - № 1 - С. 46-52.
2. Булава Г. В., Абакумов М. М., Хватов В. Б. Состояние иммунной системы пострадавших с проникающими ранениями груди и. живота, осложненными массивной кровопотерей // Хирургия. - 2001. - №4. - С. 49-54.
3. Булава Г.В., Абакумов М. М., Даниелян Ш.Н., Никулина В. П., Хватов В. Б. Иммунопрофилактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений при ранениях груди и живота // Хирургия. - 2002. - № 7. - С. 4-10.
4. Румянцев А.Г., Блохин Б.М., Табачник А.П., Шныра А.А. Клиническая эффективность донорской плазмы с повышенным титром антител к эндотоксину // Тер. Архив. - 1998. - №8. - т. 61. - С. 123-126.
5. Чепенс Г.И., Веретенникова Н. И., Вегнер О.Э. и др. Структурные основы действия пептидных и белковых иммунорегуляторов //Рига, 1990. - 332 с.
6. Шано В. П. и соавт. Сепсис и синдром системного воспалительного ответа // Анестез. и реанимат. - 1998 - №4. - С. 60-65.
7. Adams J.M., Hauser C.J., Livingston D.N. et al. Early trauma polymorphnonuclear Neutrophyl responses to chemokines are associated with development of sepsis, pneumonia and organ failure// Trauma. - 2001. - Vol.51. № 3. - P. 452-457.
8. Imbach P., Barandun S., Cottier H. et al. Immunomodulation by intravenous immunoglobulin // Am. J. Pediatr. Hematol. - 1990. - Vol. 12, № 2. - P. 134-140.
9. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., and Zimmermann J.E. Apache II: a severity of disease classification system // Critical Care Medicine. - 1985, Vol.13. №10. - P. 818-829.
10. Murray J.F., Matthay M.A.. Luce J.M.. Flick M.R. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome // Am Rev Respir Dis. - 1988, Vol. 138. - P. 720-723.
11. Patrick D.A., Moore F.A., Moore E.E. et al. Neutrophyl priming and activation in the pathogenesis of postinjury multiple organ falure //New Horiz. - 1996. - Vol. 4. - P. 194-210.
12. Rieben R. et al. Immunoglobulin M - Enriched Human Intravenous Immunoglobulin Prevents complement Activation in vitro & in vivo in a Rat Model of Acute Inflammation // Blood. -1999 -№93. -P.942-951.
13. Ryhanen P., Surcel H.M., Ilonen J. Decreased expression of class II major histocompatibility complex (MHC) molecules on monocytes is fond in open-years surgery related immunosupression // Acta Anaestesiol. Scand. - 1991. - Vol.35. - P. 453-456.
14. Schlag G., Redl H. Mediators of injury and Inflammation //World J. Surg. - 1996. - Vol.20. - P. 406-410.
15. Schlag G., Redl H., Hallstrom S. The cell in shock: the origin of multiple organ falure // Resuscitation. - 1991. - Vol. 21. №2-3. -P. 137-180.