Послеоперационный болевой синдром. Клинико-патофизиологическое значение и перспективные направления терапии.

Овечкин А.М.

Несмотря на значительные успехи в лечении боли, достигнутые в последние 10-15 лет, послеоперационный болевой синдром (ПБС) продолжает оставаться серьезной медицинской проблемой. На IV-м Конгрессе европейских ассоциаций по изучению боли, проходившем под девизом: «Европа против боли – не страдайте в молчании» (Прага, сентябрь 2003 г), было отмечено, что не менее 35% пациентов, перенесших плановые и экстренные хирургические вмешательства, страдает от послеоперационной боли. При этом в 45-50% случаев интенсивность боли является средней и высокой, а 15-20% пациентов отмечают, что интенсивность боли превысила ожидавшуюся ими.

В одном из наиболее крупных исследований (около 20.000 пациентов хирургических отделений Великобритании) послеоперационные болевые ощущения средней интенсивности в среднем были отмечены в 29,7% (26,4-33%) случаев, высокой интенсивности – в 10,9% (8,4-13,4%) случаев (Dolin S., Cashman J.,2002).

Хронизация острого послеоперационного болевого синдрома. Обширное повреждение тканей при хирургических вмешательствах может индуцировать патофизиологические изменения периферического и центрального звена ЦНС, которые приводят к формированию послеоперационного хронического болевого синдрома (ХБС). Проблема ХБС (по существу, являющегося ятрогенным страданием) впервые была поднята в 90-е годы XX-го века. Подсчитано, что частота постторакотомического ХБС приближается к 45%, постмастэктомического – к 35-38%, после «открытых» холецистэктомий ХБС развивается приблизительно в 25% случаев, у пациентов, перенесших операции по поводу паховых грыж, так называемый генито-феморальный болевой синдром возникает в 10-12% случаев и т.д. (Perkins F., Kehlet H.,2000).

Развитие послеоперационного ХБС является серьезной медико-социальной проблемой, имеющей, кроме всего прочего, большое экономическое значение. По подсчетам американских специалистов, стоимость лечения ХБС, развившегося у 30-летнего пациента, к концу его жизни достигает 1.000.000 $. В связи с этим, основной задачей повышения эффективности послеоперационного обезболивания на современном этапе является профилактика хронизации острого ПБС.

Несколько слов о патофизиологии острой боли. Вокруг операционной раны формируются зоны гиперальгезии, т.е. повышенной болевой чувствительности (зоны сниженных болевых порогов). Различают первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гиперальгезия быстро развивается в непосредственной близости от раны, в зоне поврежденных тканей. Патофизиологической основой первичной гипералгезии является избыточное повышение чувствительности (сенситизация) болевых рецепторов (ноцицепторов). При повреждении тканей происходит активация синтеза метаболитов арахидоновой кислоты. Сенситизация периферических ноцицепторов обусловлена действием медиаторов боли (алгогенов), выделяющихся из плазмы крови, поврежденных клеток, а также из окончаний С-афферентных волокон.

Позднее вне зоны повреждения формируется вторичная гиперальгезия. Область вторичной гипералгезии располагается не только вокруг зоны повреждения, но и на удалении от нее. Она развивается в результате включения центральных механизмов сенситизации ноцицептивных нейронов, располагающихся в задних рогах спинного мозга. В частности, повышается их возбудимость, спонтанная электрическая активность и чувствительность к механической стимуляции. Одним из основных механизмов центральной сенситизации является развитие феномена «взвинчивания» активности ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга, проявляющееся прогрессивным увеличением частоты потенциалов действия, генерируемых ноцицептивными нейронами в ответ на повторную стимуляцию С-афферентов. «Расползание» зоны избыточной болевой чувствительности вокруг операционной раны обусловлено расширением рецептивных полей нейронов задних рогов спинного мозга. Данный процесс происходит на протяжении 12-18 часов, что, в значительном проценте случаев, обусловливает усиление интенсивности послеоперационных болевых ощущений ко 2-м суткам после операции.

Развитие вторичной гиперальгезии не только усиливает интенсивность острого болевого синдрома, но и является пусковым моментом для его хронизации. В настоящее время выявлены причинно-следственные связи между травматичностью операции, интенсивностью послеоперационного болевого синдрома и вероятностью формирования ХБС. В частности, известно, что раннее развитие ПБС (в течение первых 4-х часов после операции), его интенсивный характер и длительное существование являются основными факторами риска ХБС.

Каковы современные тенденции послеоперационного обезболивания?

Анализируя мировой опыт, в настоящее время можно выделить несколько основных тенденций послеоперационного обезболивания:

1. все более широкое применение неопиоидных анальгетиков (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и парацетамол). В различных европейских клиниках частота назначения данных препаратов в качестве базиса послеоперационного обезболивания варьирует от 45 до 99%.
2. ограничение традиционного внутримышечного назначения опиоидных анальгетиков, что обусловлено низкой эффективностью и значительным количеством побочных эффектов данной методики.
3. широкое применение высокотехнологичных методов обезболивания – продленной эпидуральной анальгезии (ЭА) посредством инфузии местных анестетиков и опиоидов, а также контролируемой пациентом внутривенной или эпидуральной анальгезии (КПВА и КПЭА).
4. мультимодальный характер послеоперационного обезболивания, т.е. одновременное назначение нескольких препаратов или методов обезболивания, способных воздействовать на различные механизмы формирования болевого синдрома. Например: парацетамол + НПВП ± опиоид, или продленная ЭА + парацетамол и т.д.

Опиоидная анальгезия и способы ее оптимизации.

Традиционно системное введение опиоидных анальгетиков рассматривалось в качестве основы послеоперационного обезболивания. В то же время, данные препараты не являются «золотым стандартом» лечения острой боли. По оценкам зарубежных специалистов, эффективность обезболивания при традиционном назначении опиоидов в качестве монотерапии не превышает 25-30%. Проблема заключается в том, что эффективная анальгетическая доза зачастую близка к той, которая вызывает депрессию дыхания. В настоящее время в ряде развитых стран доля опиоидов в структуре препаратов, используемых для послеоперационного обезболивания, не превышает 15-20%. Хотя есть и исключения – в Дании использование опиоидов в медицинских целях за последние 20 лет возросло на 800%.

Наиболее эффективные попытки улучшения качества послеоперационной опиоидной анальгезии основаны на оптимизации способов введения препаратов. Самым современным методом является контролируемая пациентом анальгезия (КПА), в наибольшей степени ориентированная на индивидуальные потребности пациента в обезболивании. При необходимости, нажав на кнопку дистанционного устройства, пациент сам себе вводит дополнительный болюс анальгетика, что придает ему ощущения независимости и уверенности, а также облегчает работу среднего медперсонала.

Надо сказать, что высокотехнологичные методы послеоперационного обезболивания, такие как КПА и ЭА, проводимая посредством непрерывной эпидуральной инфузии, в развитых странах в совокупности применяются у 35-50% пациентов, перенесших хирургические вмешательства. Данные методы характеризуются высокой эффективностью и сравнительной безопасностью. В уже упоминавшемся крупном британском исследовании (Dolin S., Cashman J.,2002) была проанализирована частота депрессии дыхания при использовании опиоидов посредством КПА, а также при их внутримышечном и эпидуральном введении. При КПА средняя частота угнетения дыхания составила 1,2%, если в качестве критерия использовали гиповентиляцию и около 11,5%, если в качестве критерия оценивали степень снижения сатурации капиллярной крови.

Аналогичный показатель для ЭА опиоидами равнялся 1,1 и 15,1% соответственно. Для сравнения, традиционное внутримышечное введение опиоидных анальгетиков характеризовалось 0,8% частотой угнетения дыхания при ориентации на гиповентиляцию и 37% (!) при использовании в качестве критерия снижение сатурации. Полученные данные свидетельствуют о том, что стандартом мониторинга при КПА должна являться пульсоксиметрия, лучше в сочетании с капнографией.

Весьма распространенной является ситуация, когда пациент в комфортном состоянии переводится из отделения интенсивной терапии, где для его лечения использовались самые современные методы обезболивания, такие как КПА и ЭА, в профильное хирургическое отделение – и остается один на один с болью. В настоящее время в таких ситуациях рекомендуется переводить пациентов на обезболивание внутривенным введением парацетамола, c последующим переходом на таблетированную форму (Brodner G.,2000).

Широкое развитие контролируемой пациентом опиоидной анальгезии в нашей стране ограничено: а) дефицитом инфузионных помп, имеющих модуль для КПА, б) проблемами учета и списывания опиоидных анальгетиков. Например, для проведения КПА промедолом шприц инфузионной помпы (60 мл) должен быть заполнен 100 мг препарата. При списывании 5 ампул промедола на одного больного в сутки могут возникнуть вопросы, как у администрации клиники, так и у представителей структур, контролирующих расход наркотических анальгетиков в медицинских учреждениях.

Очевидно, что в нашей стране перспективы развития КПА (при наличии соответствующего оборудования) связаны, в основном, с использованием неопиоидных анальгетиков, в частности, НПВП и внутривенного парацетамола.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах центральной сенситизации, а, следовательно, и в формировании хронической боли является показанием для обязательного включения в схему лечения послеоперационной боли НПВП. В течение длительного периода времени НПВП считали периферическими анальгетиками, способными через обратимую блокаду циклооксигеназы (ЦОГ) подавлять синтез медиаторов воспаления, в первую очередь простагландинов, в тканях. Затем были получены доказательства центрального действия НПВП. В частности, показано, что НПВП угнетают таламический ответ на ноцицептивную стимуляцию и препятствуют повышению концентрации простагландинов в спинномозговой жидкости, что тормозит развитие вторичной гиперальгезии.

Наибольшее применение находят препараты, имеющие форму для парентерального введения (диклофенак, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам). Недостатком диклофенака и кетопрофена является невозможность их внутривенного введения. Наиболее мощным анальгетическим эффектом характеризуются кеторолак и лорноксикам (ксефокам). Следует отметить, что с применением кеторолака ассоциируется большинство сообщений о повышенной кровоточивости послеоперационных ран, случаях желудочно-кишечных кровотечений и нефротоксических эффектах. Лорноксикам, способный в равной степени подавлять активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, характеризуется выраженным анальгетическим и противовоспалительным эффектом. В литературе практически нет сообщений о побочных эффектах данного препарата при кратковременном его назначении (3-4 суток) в дозе 16-24 мг/сут.

Не так давно были получены данные о положительном влиянии НПВП на выживаемость пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства, в том числе и осложненные абдоминальной хирургической инфекцией. Простагландин E2 (PGE₂) способствует белковому распаду, причем этот эффект усиливается на фоне лихорадки и сепсиса. НПВП способны уменьшить потерю мышечной массы за счет подавления синтеза PGE2 и снижения деградации протеина. Оценивая потери азота в послеоперационном периоде у пациентов, которым проводилась длительная ЭА, установили, что комбинирование ЭА с НПВП позволяет снизить потери азота на 75-80% в первые трое суток после операции, по сравнению с контрольной группой, получавшей только ЭА.

НПВП - селективные ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа.

Большие надежды были связаны с внедрением в клиническую практику селективных ингибиторов ЦОГ-2. На сегодняшний день из препаратов данной группы доступны мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб и парекоксиб (инъекционная форма вальдекоксиба). Теоретически селективные ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) должны иметь клиническое преимущество перед другими НПВП. Сохраняя сопоставимый с ними анальгетический эффект, они не подавляют физиологической продукции простагландинов тканями, что должно сопровождаться снижением числа присущих НПВП побочных эффектов. К сожалению, теоретические предположения не полностью подтверждаются в клинической практике.

Влияние на ЖКТ. В крупных исследованиях продемонстрировано, что ингибиторы ЦОГ-2 оказывают менее значимый с клинической точки зрения ульцерогенный эффект на ЖКТ. В исследовании VIGOR выявлено, что частота язвенных поражений верхних отделов ЖКТ сократилась с 4,5 случаев при назначении напроксена до 2,1 случаев на 100 пациентов в год при назначении рофекоксиба (Bombardier C et al.,2000). В исследовании CLASS за период от 3 до 6 месяцев частота язвенных осложнений составила 0,76% для целекоксиба и 1,45% для ибупрофена или диклофенака. Дискутабельным остается вопрос о преимуществах ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска язвенных поражений ЖКТ: пожилой возраст, параллельный прием аспирина или кортикостероидов, наличие Helicobacter pylori. Подсчитано, что количество пациентов, нуждающихся в преимущественном назначении ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с неселективными НПВП для профилактики язвенных осложнений составляет 40-100 в год (Laine L.,2003).

Таким образом, назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2 ассоциируется с меньшим, по сравнению с неселективными НПВП количеством язвенных поражений ЖКТ, тем не менее данный показатель остается достаточно высоким.

Влияние на функцию тромбоцитов и тромбогенный эффект. Тромбоциты продуцируют только ЦОГ-1, следственно селективные ингибиторы ЦОГ-2 не оказывают влияния на их функцию. Данный факт подтвержден клинически снижением кровопотери в интра- и раннем послеоперационном периоде, по сравнению с использованием неселективных НПВП. При этом надо отметить, что в большинстве контролируемых исследований не выявлено достоверного влияния неселективных НПВП на увеличение интраоперационной кровопотери. В связи с этим, отсутствие антитромбоцитарного эффекта ингибиторов ЦОГ-2, очевидно, является основанием для их преимущественного использования у пациентов с геморрагическими диатезами, параллельным назначением антикоагулянтов, нейроаксиальной анестезией, предполагаемой большой кровопотерей.

В последние годы неоднократно поднимался вопрос о крайне нежелательном тромбогенном потенциале селективных ингибиторов ЦОГ-2. Препараты этого типа угнетают продукцию эндотелиального простациклина, сохраняя при этом синтез тромбоксана тромбоцитами, а также их способность к агрегации. В уже упоминавшемся исследовании VIGOR был выявлен повышенный риск развития инфаркта миокарда у пациентов, получавших рофекоксиб по сравнению с пациентами, которые получали напроксен. В одном из исследований, посвященных лечению острой боли при помощи парекоксиба, а затем вальдекоксиба в течение 1-2 недель у пациентов перенесших операции АКШ, было выявлено достоверное увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений, почечной недостаточности и проблем с заживлением стернотомной раны. Clark D и др. в обзоре, посвященном вопросам безопасности применения селективных ингибиторов ЦОГ-2, отметили, что на сегодняшний день ингибиторы ЦОГ-2 могут быть рекомендованы только при тех состояниях, когда их эффективность является доказанной, и только у тех пациентов, которые имеют минимальный риск развития вышеуказанных осложнений (Clark D et al.,2004). К факторам высокого риска относят пожилой возраст, наличие сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Кроме того, необходим тщательный контроль состояния всех пациентов в процессе получения ими препаратов.

Не так давно компанией-производителем с фармацевтического рынка был отозван рофекоксиб. Рандомизированное контролируемое исследование APPROVE, посвященное исследованию эффективности и безопасности рофекоксиба, было прекращено досрочно, поскольку в группе, получавшей препарат, риск инфаркта миокарда вдвое превысил аналогичный показатель у пациентов, получавших плацебо.

Парацетамол.

Эффективность таблетированных форм парацетамола в качестве послеоперационного анальгетика была подтверждена в ряде исследований, анализ которых представлен в Кокрановской базе данных (Barden J.,2004). Доказана анальгетическая эффективность разовых доз парацетамола 325 мг, 500 мг, 600/650 мг, 975/1000 мг и 1000 мг.

Механизм действия парацетамола пока не совсем ясен. В отличие от опиодов и НПВП соответственно, парацетамол не имеет эндогенных рецепторов и практически не подавляет активность циклооксигеназы на периферии. Появляется все больше доказательств центрального антиноцицептивного эффекта парацетамола. Вероятные механизмы его включают: а) подавление активности ЦОГ-2 в ЦНС (профилактика развития вторичной гиперальгезии), б) подавление активности ЦОГ-3 (существование которой предполагается и которая, видимо, обладает селективной чувствительностью к парацетамолу), в) усиление активности нисходящих тормозных серотонинергических путей. Парацетамол препятствует продукции простагландина на уровне клеточной транскрипции, т.е. не зависимо от уровня активности ЦОГ. Парацетамол является эффективным анальгетиком, потенциал которого лишь несколько уступает стандартным дозам морфина или НПВП. Внедрение в клинику внутривенной формы парацетамола делает перспективы данного препарата в послеоперационном обезболивании весьма обнадеживающими.

Внутривенный парацетамол. Появление внутривенной формы существенно повысило ценность и расширило показания к применению препарата в качестве базисного компонента мультимодальной послеоперационной анальгезии. Внутривенная форма (Перфалган®, Bristol Myers-Squibb) превосходит таблетированные формы по безопасности, поскольку характеризуется более предсказуемой плазменной концентрацией в раннем послеоперационном периоде. В одном из исследований были выявлены значительные колебания концентрации парацетамола в плазме в раннем послеоперационном периоде, в том числе, достижение опасно высоких уровней при пероральном назначении, по сравнению с внутривенным (Petterson P.,2004). Таким образом, использование внутривенной формы предпочтительно у пациентов групп высокого риска, особенно с патологией печени. Имеются убедительные данные об анальгетической эффективности внутривенного парацетамола. В частности, в исследовании на добровольцах была выявлена способность препарата снижать выраженность центральной гиперальгезии, что подтверждает центральный механизм его действия (Koppert W.,2004).

В настоящее время в Европе парацетамол получают 90-95% пациентов хирургического профиля. Обычно препарат вводят внутривенно во время операции, примерно за 30 минут до ее окончания, что обеспечивает спокойное, безболезненное пробуждение. Как мы уже упоминали, отсутствие боли в течение первых 4-5 часов после операции положительно влияет на последующую динамику болевого синдрома. Повторно 1 г парацетамола вводят через 4 часа, а затем каждые 6 часов (общая доза 4 г в сутки). Назначение препарата облегчает наличие его готовой лекарственной формы, не требующей разведения (в отличие, например, от лорноксикама). Через 1-3 дня применения внутривенного парацетамола пациентов переводят на его пероральную форму, которая является основным анальгетиком, назначаемым при выписке из клиники.

Некоторые специалисты рассматривают парацетамол в качестве альтернативы НПВП, поскольку препарат сопоставим с ними по анальгетическому эффекту, но лишен нежелательных побочных эффектов. Безопасность парацетамола может быть иллюстрирована рекомендациями применения внутривенной формы препарата при анестезии в акушерстве, а также у кормящих грудью женщин или беременных, которым проводятся хирургические вмешательства.

Как известно, в настоящее время до 35-40% оперативных вмешательств в развитых странах мира выполняется в стационаре «одного дня», а в США к 2002 году данный показатель достиг 60%. При этом особое внимание уделяется ранней активизации и адекватному обезболиванию пациентов. Боль является основной причиной, препятствующей своевременной выписке, и основной причиной повторных обращений пациентов в клинику. В настоящее время наиболее эффективным методом обезболивания в амбулаторной практике считается 2-3-х кратное внутривенной введение парацетамола (иногда в сочетании с НПВП) в течение периода пребывания в стационаре. При выписке назначают пероральные формы этих же анальгетиков.

Острая нейропатическая боль в послеоперационном периоде.

Как уже упоминалось, в достаточно большом проценте случаев у пациентов, перенесших плановые и экстренные хирургические вмешательства, острый послеоперационный болевой синдром трансформируется в форму хронического нейропатического болевого синдрома. Диагноз нейропатического болевого синдрома ставится на основании характерных признаков боли, часто имеющей жгучий, жалящий или стреляющий характер с сохранением или даже усилением болевых ощущений после полного заживления раны. Еще одной характерной чертой нейропатической боли является ее резистентность к назначению опиоидных анальгетиков.

Лечение острой нейропатической боли является сложной задачей. Основные рекомендации перенесены из опыта лечения хронической боли и подразумевают назначение антиконвульсантов и / или трициклических антидепрессантов, что может быть затруднено в раннем послеоперационном периоде. В этих случаях достаточно эффективным может быть системное введение низких доз лидокаина и / или кетамина. Введение данных препаратов может быть осуществлено в виде непрерывной подкожной инфузии – лидокаина со скоростью 1 – 1,5 мг/кг/час, кетамина – 5 – 15 мг/час.

Заключение.

Острая послеоперационная боль до сих пор является серьезной проблемой в хирургии, плохо поддается лечению и имеют тенденции перехода в хроническую форму. Современные достижения фармакотерапии боли способны повысить эффективность обезболивания, качество жизни пациентов в послеоперационном периоде, а также снизить вероятность хронизации острого послеоперационного болевого синдрома. В настоящее время послеоперационное обезболивание имеет мультимодальный характер, значительную роль играют неопиоидные анальгетики, характеризующиеся высокой эффективностью и безопасностью.

Литература.

1. Barden J., Edwards J., Moore A., McQuay H. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) for postoperative pain (Cochrane Review). The Cochrane Library. Chichester: John Wiley & Sons, 2004.
2. Bombardier C., Laine L., Reicin A. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. // N.Engl.J.Med. – 2000. – V.343. – P.1520-1528.
3. Brodner G., Mertes N., Buerkle H. Acute pain management: analysis, implications and consequences after prospective experience with 6349 surgical patients. // Eur J Anaesth. – 2000. – V.17. – P.566-575.
4. Clark D., Layton D., Shakir S. Do some inhibitors of COX-2 increase the risk of thromboembolic events? Linking pharmacology with pharmacoepidimiology. // Drug Saf. – 2004. – V.27. – P.427-456.
5. Dolin S., Cashman J., Bland J. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data. // Br.J.Anaesth. – 2002. – V.89.- P.409-423.
6. Koppert W., Wehrfritz A., Korber N. The cyclooxygenase isozyme inhibitors parecoxib and paracetamol reduce central hyperalgesia in humans. // Pain. – 2004. – V.108.- P.148-153.
7. Laine L. Gastrointestinal effects of NSAIDs and coxibs. // J.Pain Symptom Manage. – 2003. – V.25: S.32-40.
8. Perkins F., Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery. // Anesthesiology.- 2000.- V.93.- P.1123-1133.
9. Pettersson P., Owall A., Jakobsson J. Early bioavailability of paracetamol after oral or intravenous administration. // Acta Anaesth.Scand. – 2004. – V.48. – P.867-870.