Чрезвычайные воздействия окружающей среды.
Рабдомиолиз.

Соматическая мускулатура, составляющая примерно 40% от общего веса человеческого тела, является мишенью для различных повреждений вследствие воздействия факторов окружающей среды, метаболических нарушений и инфекционных агентов. Разрушение сарколеммы мышц и выброс потенциально токсичных внутриклеточных компонентов в системный кровоток, а также связанные с этим последствия составляют суть синдрома рабдомиолиза. Этот синдром известен еще с античных времен и косвенно упоминается в Библии. В нашу эпоху, тем не менее, клинические последствия краш-синдрома были недооценены до момента его описания Bywaters и Beall на классических примерах жертв бомбордировок в Лондоне во время Второй мировой войны. В настоящее время изучена природа нетравматических причин рабдомиолиза. Несмотря на вовлеченность в процесс многих органов и систем, доминирующими последствиями рабдомиолиза являются  развитие острой почечной недостаточности и жизненно-угрожающих электролитных нарушений, таких как гиперкалиемия и гипокальциемия. Гипокальциемия способна усугублять кардиальную токсичность гиперкалиемии, которая может явиться осложнением рабдомиолиза. Острый метаболический ацидоз, причиной которого является выброс внутриклеточного фосфата и сульфата, представляет собой еще одно осложнение рабдомиолиза. В настоящее время подсчитано, что примерно у трети пациентов с рабдомиолизом развивается острая почечная недостаточность. В свою очередь, у 10-15% пациентов с острой почечной недостаточностью, госпитализированных в клиники США, диагностируется синдром рабдомиолиза.

Механизм(ы) мышечного повреждения.

Несмотря на то, что механизм мышечного повреждения вполне очевиден, конкретные механизмы повреждения сарколеммы при нетравматическом рабдомиолизе еще недостаточно изучены. Функциональная двигательная единица состоит из клетки переднего рога спинного мозга, ее аксона и группы миоцитов (мышечных волокон), иннервируемых данным нейроном. В настоящее время известно два типа мышечных волокон.  Быстрые  мышечные волокна (волокна первого типа) зависят от оксидантного метаболизма и содержат большое количество митохондрий и миоглобина. Напротив,  медленные  мышечные волокна (волокна второго типа) в большинстве своем являются гликолиз-зависимыми. В них содержится небольшое количество митохондрий и меньше миоглобина. Внутриклеточный электролитный состав миоцита поддерживается, в основном, за счет активности Na-K-аденозин трифосфатазы (АТФ-азы). Ацетилхолиновые  натриевые каналы открываются в ответ на нейрональную стимуляцию в результате инициации деполяризации и развития потенциала действия. При распространении деполяризации по всей длине миоцита внутриклеточный кальций высвобождается из саркоплазматического ретикулума, и ослабляется тропонин-тропомицин-индуцированное подавление соединения актина с миозином. Высвобожденный кальций активно транспортируется обратно в саркоплазматический ретикулум, тем самым восстанавливая механизм тропонин-тропомицин-индуцированного подавления актин-миозинового комплекса. В результате такого повторяющегося механизма формируется ответ мышечного волокна в виде сокращений и расслаблений. Более того, оба этих механизма очень зависят от аденозин трифосфата (АТФ), как от источника энергии. Так как оксидантный метаболизм является основным источником генерирования АТФ в мышцах, нарушение оксидантно-гликолитических реакций представляет собой важный механизм мышечного повреждения. Истощение запасов АТФ приводит к серьезным изменениям во внутриклеточном электролитном составе. Переизбыток кальция является главным последствием мышечного повреждения, и может развиваться вследствие как минимум трех различных механизмов. Во-первых, в связи с прямым физическим или токсическим повреждением мышц может увеличиться поступление кальция в цитоплазму. Во-вторых,  результатом истощения запасов АТФ является снижение Ca-АТФ-азного пути оттока кальция из клетки и увеличение накопления внутриклеточного кальция. В-третьих, вследствие истощения запасов АТФ нарушается нормальный процесс секвестрации кальция во внутриклеточных пулах, что приводит к увеличению содержания внутриклеточного свободного кальция до токсического уровня. При увеличении содержания внутриклеточного свободного кальция до токсических концентраций активируется несколько деструктивных триггеров, включая нейтральные протеазы (например, калпаин) и фосфолипазы (например, PLA2), результатом чего является повреждение миофибрилл и фосфолипидов мембраны. Таким образом, каскад множественных, часто перекрестных, внутриклеточных взаимодействий может сформировать самоподдерживающуюся цепную реакцию, которая в результате приведет к гибели мышечной клетки и к выбросу внутриклеточных токсинов в системный кровоток.

Механизм(ы) повреждения почек.

Миоглобин и белки гема, высвобождаемые из поврежденных мышц, свободно фильтруются в почечных клубочках. Тем не менее, в настоящее время не известны токсические влияния миоглобина и гемоглобина на клубочки. Факторами, обеспечивающими механизм повреждения почечных канальцев протеинами гема являются : 1) ренальная вазоконстрикция, 2) индуцированный протеинами гема прямой цитотоксический эффект на  клетки почечных канальцев, усиливающийся под воздействием кислой pH-среды канальцевой жидкости, 3) формирование внутрипросветных слепков, ведущих к тубулярной обструкции. Несколько животных моделей рабдомиолиза, включая гемоглобиновые и миоглобиновые инфузии дегидратированным животным или животным с истощенными запасами экстрацеллюлярной жидкости, а также внутримышечные инъекции гипертонического глицерола крысам, помогли приблизиться к пониманию критических взаимодействий между указанными выше факторами. Внутримышечные инъекции гипертонического глицерола вызывали гемолиз, миолиз, уменьшение объема интравазальной жидкости, что очень напоминало клиническую картину рабдомиолиза.

Ренальная вазоконстрикция.

Существуют основания полагать, что травматический и нетравматический  рабдомиолиз усиливает ренальную вазоконстрикцию, которая является вторичной вследствие критического снижения объема интравазальной жидкости. В сообщении Lewis и Dalakas говорится о том, что после значительного повреждения мышц в нижних конечностях может скопиться до 18 л экстравазата, что приведет к выраженному уменьшению объема внутрисосудистой жидкости. Более того, существующее наблюдение, что возмещение объема внутрисосудистой жидкости (1л\ч-1) в раннем посттравматическом периоде значительно смягчает течение миоглобин-индуцированной острой почечной недостаточности у людей подтверждает патогенетическую значимость объема внутрисосудистой жидкости при миоглобин-индуцированной почечной недостаточности.

Прямые нефротоксические эффекты миоглобина.

Недавно проведенные исследования подтверждают наличие прямого цитотоксического эффекта гемопротеина на клетки почечных канальцев. Эти исследования также способствуют критическому пониманию потенциальной роли реактивных кислородных метаболитов в патогенезе пигмент-индуцированной острой почечной недостаточности. В определенных экспериментальных условиях при неполном распаде кислорода образуются потенциально токсичные промежуточные продукты   супероксид и пероксид водорода (Н2О2). Эти метаболиты являются высоко токсичными для эпителия почечных канальцев. Более того, супероксид и пероксид водорода могут также играть роль в образовании еще более токсичного метаболита   гидроксильного радикала (ОН). Вероятно, железо играет важную роль в этой каталитической реакции (металл-катализируемой реакции Гебер-Вейсса), приводящей к образованию гидроксильного радикала. Нейтрофильная миелопероксидаза (МПО) также может катализировать реакцию между Н2О2 и ионом хлора, при которой образуется высоко токсичная гиперхлорная кислота (НOCl).

Гемоглобин, попадая в системную циркуляцию, быстро распадается на альфа- и бета-димеры и свободно фильтруется в клубочках. Миоглобин, однако, быстрее фильтруется в почечных клубочках в неизмененном состоянии, что вероятно связано с его меньшими размерами (17 kD). Гемоглобин и миоглобин реабсорбируются клетками проксимильных отделов почечных канальцев путем эндоцитоза. Порфириновое кольцо внутриклеточно метаболизируется, образуя свободное железо. Свободное железо быстро превращается в ферритин. Однако, при рабдомиолизе большое количество порфириновых колец достигают клеток проксимальных отделов почечных канальцев, что превышает возможность последних конвертировать свободное железо в ферритин. Вследствие этого уровень свободного железа в канальцевых клетках повышается до критического. Так как железо является переходным металлом, оно легко принимает и отдает электроны, обладает способностью образовывать свободные кислородные и некислородные радикалы, что приводит к оксидантному стрессу и повреждению клеток почек. Несмотря на бесспорность того факта, что индуцированный железом гемма каскад реакций завершается в итоге повреждением проксимальных отделов почечных канальцев, необходимо уточнить некоторые детали. Во-первых, какой конкретно из нескольких свободных радикалов инициирует и поддерживает канальцевое повреждение? Во-вторых, где внутриклеточно происходит индуцированное железом образование свободных радикалов? В-третьих, каковы биохимические мишени для воздействия свободных радикалов, которое приводит к гибели клеток проксимальных отделов почечных канальцев? Наиболее важно, что цитопротективный эффект дисфероксамина (ДФО) in vivo не был ассоциирован с уменьшением выработки гидроксильного радикала in vitro. Это наблюдение подтверждает вероятность того, что антиоксиданты могут обеспечивать цитопротективный эффект путем сосудистого или внутрипросветного действия. Несмотря на то, что митохондрии вероятно являются местом образования свободных радикалов, только умеренное снижение показателя соотношения  АТФ/АДФ при сохранении достаточного уровня АТФ склоняет к предположению, что образование митохондриального АТФ не является объектом атаки железозависимых свободных радикалов. Более  того, в настоящее время активно муссируется тема молекулярных мест воздействия индуцированного железом свободно-радикального стресса. Вследствие наличия сложной связи между образованием свободного железа и его цитотоксичным эффектом, вероятно имеется несколько связующих факторов в этом процессе, приводящем к гибели клеток почек.

Глютатион, основной внутриклеточный тиол, выполняет различные биологические функции, включая защиту от оксидантного повреждения. Существуют данные о том, что почечный глютатион распадается после введения глицерола крысам. По-видимому, посредником в реакции распада глютатиона выступает протеин гема. Более того, при экзогенном введении глютатиона крысам для предотвращения снижения уровня глютатиона, глицерол-индуцированная миоглобинемическая почечная недостаточность протекала значительно менее тяжело. Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в обеих группах было сравнимым. Более поздние исследования показали, что глютатион обеспечивает защиту от пероксидного и железозависимого оксидантного повреждения в культуре клеток проксимальных почечных канальцев  мышей. Данные исследования склоняют к убеждению, что повреждение внутриклеточного глютатиона является важным фактором в патогенезе пигмент-индуцированной почечной недостаточности при указанных выше экспериментальных условиях. 

Формирование внутриканальцевых слепков.

При попадании в почечные канальцы миоглобин соединяется с почечным канальцевым секреторным белком Тамм-Хорсфалля и формирует слепки. Кислая pH канальцевой жидкости чрезвычайно благоприятна для образования комплексов миоглобина с белком  Тамм-Хорсфалля. Критическая роль канальцевого белка в формировании слепков подтверждается исследованиями in vitro, при которых преципитация миоглобина в водном растворе происходила только в присутствии белка  Тамм-Хорсфалля. Образованные таким образом слепки могут вызывать интратубулярную обструкцию и повышение внутриканальцевого давления. Последний фактор может активировать тубулогломерулярный обратный ток, приводя к острому снижению уровня клубочковой фильтрации. Таким образом, подщелачивание мочи при рабдомиолизе обеспечивает протективный эффект в отношении предотвращения формирования комплексов миоглобина с белком  Тамм-Хорсфалля в почечных канальцах.

Клинический спектр рабдомиолиза.

Несмотря на то, что рабдомиолиз часто классифицируется на травматический и нетравматический, причины рабдомиолиза часто мультифакториальны. Различные клинические варианты обычно протекают по общему клиническому сценарию, итогом которого является гибель скелетных мышц. В результате этого происходит выброс внутриклеточных компонентов в систему циркуляции, что приводит к развитию клинического синдрома рабдомиолиза. Уникальные патогенетические механизмы наиболее частых причин рабдомиолиза будут обсуждены далее.

Рабдомиолиз при физических упражнениях и травмах.

Рабдомиолиз после интенсивных физических упражнений у нетренированных индивидуумов является наиболее частой причиной развития рабдомиолиза у здоровых людей. Травматический рабдомиолиз наблюдается чаще в виде спорадических случаев. Тем не менее, могут наблюдаться и эпидемические формы, как например, у подвергшихся бомбардировкам в Лондоне во время Второй мировой войны или во время землетрясения в Армении в 1988 году. Случаи выраженного некроза мышечной ткани с сопутствующим рабдомиолизом часто описываются среди неприспособленных новобранцев, обычно в тренировочных лагерях, расположенных на южных территориях с  жарким, влажным климатом.  Мышечный некроз возникает более часто у обезвоженных лиц, занимающихся эксцентрическими физическими упражнениями, например спуском с горы, нежели при концентрической физической нагрузке, например, при поднятии в гору. Более того, вырабатываемое при физических упражнениях тепло играет значительную роль в процессе перераспределения крови от желудочно-кишечного тракта и почек к коже для отдачи тепла. Подобное перераспределение крови приводит, во-первых, к ишемии кишки и проникновению кишечных бактерий и их токсинов в кровь, результатом чего является транзиторная септицемия. Во-вторых, многие фермент-зависимые реакции являются чувствительными к тепловому фактору и активируются в общем на 10% при повышении температуры на 1 С (33,8 F). Таким образом, интенсивная физическая нагрузка у нетренированных лиц способствует формированию условий для разрушения мышечных волокон, вследствие чего развивается миоглобин-индуцированная почечная недостаточность. Такими условиями являются уменьшение объема внеклеточной жидкости, снижение уровня клубочковой фильтрации и кислая pH мочи.

Известно, что при дефиците различных ферментов может возникать мышечный некроз после минимальной физической нагрузки. Впервые мышечный некроз после физической нагрузки был описан у лошадей в 1884 году. Дефицит специфического человеческого мышечного фермента миофосфорилазы, который является ключевым ферментом гликогенолиза, был впервые описан McArdle и Verdi в 1981 году в качестве прототипа подобной группы заболеваний. У пациентов, страдающих данной группой заболеваний, мышцы имеют нормальную структуру в покое. Однако, при умеренной физической нагрузке происходит мышечный некроз. Дефицит миофосфорилазы вызывает нарушение процесса анаэробного гликолиза в мышечных волокнах второго типа, что приводит к быстрому истощению ресурсов АТФ при физической нагрузке, вследствие чего развивается мионекроз. Дефицит карнитин-пальмитол-трансферразы является примером новой группы митохондриальных нарушений, при которых происходит рецидивирующий спонтанный рабдомиолиз. Этот фермент играет ключевую роль в процессе транспорта длинных цепочек жирных кислот через митохондриальную мембрану. Его дефицит приводит к нарушению митохондриальной биоэнергетики, результатом чего является индуцированный физической нагрузкой распад АТФ и некроз мышечной ткани. Миоглобинемия, развивающаяся в условиях обезвоживания и снижения уровня внеклеточной жидкости, может вызвать острую почечную недостаточность. Важно отметить, что у данных пациентов нет нарушений кальциевого и фосфорного гомеостаза. Описываются также не связанные с физическими упражнениями случаи мышечного повреждения при судорожном синдроме и септическом ознобе. Механизмы физического повреждения мышечных волокон при травме, приводящие к развитию миоглобинемии, очевидны. Однако  наиболее частой причиной травматического рабдомиолиза является локальная ишемия мышц, вызванная окклюзией сосудов макро- и микроциркуляторного русла.  Подобная миопатия при синдроме длительного сдавления ассоциирована с увеличением поступления натрия и кальция внутрь клетки через сарколемму, что приводит к увеличению клеточного объема и давления. Запасы внутриклеточных высокоэнергетических субстанций, таких как креатинфосфатаза и АТФ, быстро истощаются. Тем не менее, жизнеспособность клетки в подобных катастрофических условиях поддерживается в течение длительного периода. Это связано с несколькими факторами. Во-первых, обусловленная сдавлением сосудистая окклюзия ограничивает поступление кальция внутрь ишемизированных клеток, тем самым откладывая наступление некротических изменений мышц. Во-вторых, приостанавливается образование митохондриального супероксида и Н2О2, т.к. транспорт электронов невозможен в ишемизированных митохондриях. В-третьих, был доказан значительный цитопротективный эффект интрацеллюлярного-экстрацеллюлярного ацидоза, причиной которого является ограничение поступления кислорода вследствие циркуляторных нарушений. Восстановление кровотока в ишемизированных мышцах парадоксально нарушает вышеописанные гомеостатические адаптационные механизмы. После реперфузии начинается поступление кальция внутрь клетки, образование свободных радикалов усиливается при восстановлении митохондриального дыхания, и внутриклеточный ацидоз уменьшается. Более того, реперфузия мышц после ишемии сопровождается притоком нейтрофилов, окклюзирующих микроциркуляторное русло, а также выбросом цитотоксических свободных радикалов и протеаз в микроокружение. Недавно проведенные исследования на экспериментальной моделе краш-синдрома у крыс показали, что постишемическая гиперперфузия при краш-синдроме опосредована стимулирующей формой синтеза оксида азота (I-NOS).

I-NOS м РНК было гораздо больше в сосудистом эндотелии поврежденных мышц, чем в неповрежденных контрольных мышцах того же животного. Таким образом, важно отметить, что хотя в ишемическую фазу запускается механизм мышечного повреждения, именно во время реперфузии происходят многие процессы, приводящие к миолизу. Более того, во время реперфузии миоглобин из поврежденных мышц поступает в системный кровоток, и  NOS-индуцированная вазодилятация вызывает пропотевание жидкости из сосудистого русла, что в свою очередь приводит к тяжелой гиповолемии и ренальной вазоконстрикции. Гиповолемия способствует увеличению реабсорбции натрия почками, приводя к развитию преренального статуса.

Нетравматический рабдомиолиз.

Мышечная ткань чувствительна к воздействию многих метаболических и инфекционных агентов, факторов окружающей среды. В настоящее время подсчитано, что у госпитализированных в стационар пациентов нетравматические причины рабдомиолиза встречаются как минимум в пять раз чаще травматических. Кроме того, сейчас существуют возможности уменьшить выраженность рабдомиолиза путем ранней диагностики причинных коморбидных состояний и назначением соответствующей специфической терапии. Клинически значимые прототипы нетравматического рабдомиолиза будут обсуждены далее.

Рабдомиолиз у алкоголиков.

Хроническое потребление этанола является важной причиной развития миопатии и рабдомиолиза в соответствующих клинических ситуациях. Микроскопическая и ультраструктурная дезорганизация мышечной ткани является универсальной находкой в случаях тяжелого алкоголизма, особенно после эпизода запоя и сопутствующих серьезных заболеваний. Эффекты этанола на организм человека наиболее часто изучались на примере хронических алкоголиков. Однако, наличие различных вариаций (например, особенности питания, употребление наркотиков, общее количество калия и наличие дефицита фосфора, а также другие патологические состояния) значительно усложняли интерпретацию полученных результатов. Тем не менее, экспериментальные исследования, проведенные на собаках, получавших изокалорическое питание наряду с введением этанола или без него показали, что наблюдаемые электролитные нарушения являются скорее прямым следствием употребления этанола, а не косвенным последствием недостаточности питания. Было выявлено повышение концентраций натрия, хлора, кальция, магния, воды и увеличение мембранного потенциала наряду со значительным снижением концентрация калия и фосфора после введения этанола собакам. Увеличение уабаин-зависимого потребления кислорода шло параллельно увеличению мембранного потенциала. При электронной микроскопии был выявлен некроз мышечных волокон, разрушение базальной пластинки и Z-пучка. Данные нарушения не наблюдались в контрольной группе собак, которым дополнительно вводили глюкозу для компенсации калорий, получаемых с этанолом в экспериментальной группе животных. На основании вышеописанных данных было высказано предположение о том, что этанол вызывает прямое повреждение сарколеммы. Однако, в случаях клинического алкоголизма сопутствующие нарушения калиевого и фосфорного гомеостаза и предрасположенность к инфекциям может усиливать прямой токсический эффект этанола на мышечные клетки. Хроническое злоупотребление этанолом, осложненное циррозом печени, может также быть ассоциировано с первичным респираторным алкалозом, приводя к увеличению внутриклеточных концентраций фосфора и калия. Таким образом, гипофосфатемия и гипокалиемия при злоупотреблении этанолом может делать алкоголиков более подверженными рабдомиолизу.

Рабдомиолиз и инфекции.

В настоящее время установлена связь между вирусными, бактериальными, риккетсиозными инфекциями и рабдомиолизом. Среди множества вирусных причин развития рабдомиолиза наиболее частыми являются вирусы гриппа типа А и В; за ними по частоте следуют ВИЧ и энтеровирусные инфекции. Другие бактериальные и вирусные причины рабдомиолиза представлены в Таблице 1.

Таблица 1.  Инфекционные причины рабдомиолиза

Вирус гриппа может приводить к рабдомиолизу путем одного или двух механизмов. Во-первых, существует утверждение о том, что вирус может прямо атаковать мышцы, т.к. скелетные мышцы человека в культуре ткани восприимчивы к вирусу гриппа А, и более того, в них происходит размножение вируса. Вирус гриппа был также обнаружен путем гемагглютинации и электронной микроскопии в кусочке мышечной ткани пациента  с синдромом Рейе. Во-вторых, сейчас активно исследуется возможность того, что вирусный агент может приводить к выработке мышечно-специфичных токсинов.

ВИЧ также может быть причиной развития острого миозита, и рабдомиолиз может являться частью фебрильного состояния, предшествующего сероконверсии после инфицирования. Хотя сообщалось о случаях миозита и повышения уровня КФК в сыворотке в связи с терапией антивирусным препаратом зидовудином, случаи развития миоглобин-индуцированной острой почечной достаточности редки. Заметим, что ВИЧ не находится непосредственно в мышцах. Гибридизация in situ и цепная полимеразная реакция (ЦПР ) показали наличие ВИЧ-РНК в лимфоидных клетках вокруг мышечных волокон, но не в самих волокнах. Кроме того, исследование биоптата у ВИЧ-инфицированных пациентов с рабдомиолизом выявило неспецифическую воспалительную миопатию с участками фокального некроза и регенерацией волокон. Таким образом, причиной развития ВИЧ-ассоциированного рабдомиолиза является скорее иммунологически-обусловленное повреждение, а не прямая вирусная инвазия в мышцы.

Среди различных бактериальных причин рабдомиолиза наиболее частой является Legionella, затем по частоте следуют Streptococcus, Francisella tularensis и Salmonella.Хотя инфицирование энтеробактериями часто приводит к развитию септического синдрома, они редко индуцируют рабдомиолиз. Механизм развития рабдомиолиза при бактериальных инфекциях чаще мультифакториален и включает в себя выработку токсинов и прямую бактериальную инвазию. Legionella не проникает в мышечную ткань. Этот вид бактерий вырабатывает эндотоксин, вызывающий развитие рабдомиолиза. Подобным образом, клостридии продуцируют миотоксин, который способен вызвать миолиз. Такие микроорганизмы, как  Salmonella и Streptococcus являются причиной развития мышечного некроза в связи с их прямой инвазией в мышечные волокна и подавлением активности окислительных и гликолитических ферментов. Кроме того, рабдомиолиз может возникнуть как часть септического синдрома, при котором гемодинамическая нестабильность и выброс бактериальных токсинов и других цитокинов, выявляемых в плазме, могут самостоятельно или вкупе с другими факторами приводить к мышечному некрозу. В этой связи следует отметить, что фактор некроза опухоли альфа (TNF-α ) и интерлейкин-1, активно вырабатываемые у пациентов в септическом состоянии, способны вызывать острый протеолиз в клетках скелетных мышц. Эти цитокины активируют ответвленную цепь дегидрогеназы альфа-кетокислот, а также фермент, участвующий в процессе окисления ответвленной цепи аминокислот в мышцах, приводя к  тяжелому катаболическому состоянию.  TNF-α также вызывает резкое снижение мембранного потенциала плазматической мембраны мышечных клеток, приводя к прямому повреждению мышечной клетки или повышению ее проницаемости для ионов натрия. Вслед за повышением клеточной проницаемости для ионов натрия быстро увеличивается содержания кальция в цитозолях, результатом чего является разбухание и гибель мышечных клеток. Данные наблюдения in vitro получили клиническое подтверждение при недавно проведенных исследованиях глицерол-индуцированной почечной недостаточности на моделе крыс. Так, например, введение антител против TNF-α перед назначением глицерола значительно облегчало течение глицерол-индуцированной почечной недостаточности у этих животных. В настоящее время в нескольких лабораториях разрабатываются потенциальные стратегии для уменьшения вредных эффектов данных цитокинов на примере экспериментальной острой почечной недостаточности.

Несколько тщательно документированных сообщений подтверждают связь между риккетсиозными инфекциями и развитием рабдомиолиза. Ку-лихорадка и пятнистая лихорадка Скалистых гор наиболее часто ассоциированы с рабдомиолизом в связи с прямой инвазией в мышечные клетки, развитием васкулита, гипертермии и связанной с этим дегидратацией. Малярийная инфекция является хорошо известной причиной гемолиза и рабдомиолиза, приводящих к развитию острой почечной недостаточности.

Рабдомиолиз и электролитные нарушения.

Хроническая гипокалиемия и гипофосфатемия являются наиболее хорошо изученными электролитными нарушениями, которые могут привести к рабдомиолизу. Однако, в более поздних исследованиях сообщается о хронической гипонатриемии и ее коррекции, как о причинах развития рабдомиолиза, особенно среди пациентов с психогенной полидипсией.

По-видимому, хронический отрицательный калиевый баланс, более чем гипокалиемия сама по себе, инициирует рабдомиолиз, за исключением случаев периодического гипокалиемического паралича. В свете последнего высказывания, несмотря на возможное нормальное общее содержание калия в организме, чрезмерная мышечная усталость и тяжелая гипокалиемия могут вызвать развитие рабдомиолиза. Однако, после инициирования рабдомиолиза, концентрация сывороточного калия может быть нормальной в связи с выходом внутриклеточного калия из поврежденных мышц. Кроме того, подтвержден тот факт, что длительное физическое перенаряжение при калий-дефицитных состояниях приводит к рабдомиолизу. Предыдущие сообщения о случаях рабдомиолиза при длительном приеме тиазидных диуретиков длительного действия (например, хлорталидона и метозалона), антибиотиков (например, карбенициллина и амфотерицина  В) и минералокортикоид-подобных веществ (например, карбеноксолона или лакрицы) были связаны с развитием отрицательного калиевого баланса и гипокалиемии. Содержащаяся в лакрице глициржиковая кислота обладает минералокортикоид-подобной активностью и увеличивает реабсорбцию натрия и секрецию калия в дистальных отделах почечных канальцев, что приводит к дефициту калия. Кроме того, употребление лакрицы вызывает развитие метаболического алкалоза. Напротив, ацидоз дистальных почечных канальцев (АДПК), врожденный и приобретенный, также характеризуется снижением общего содержания калия в организме и гипокалиемией. Однако, АДПК редко ассоциирован с рабдомиолизом. Метаболический ацидоз при АДПК, возможно, оказывает цитопротективный эффект на клетки скелетных мышц.

Существует как минимум два потенциальных механизма, которые могут отдельно или совместно участвовать в патогенезе рабдомиолиза при калий-дефицитных состояниях ; речь идет о микроваскуляторной ишемии и недостатке гликогена. В нормальном состоянии при сокращении мышечных волокон калий выбрасывается во внеклеточное микроокружение, достигая концентрации 15 ммоль\л-1. В таких концентрациях калий является вазодилятатором  для сосудов микроциркуляторного русла, приводя к увеличению кровотока к мышечным волокнам. При калий-дефицитных состояниях поступление ионов  калия во внеклеточное пространство уменьшается, и сосуды микроциркуляторного русла не способны ответить увеличением кровотока на продолжающиеся мышечные сокращения, что приводит к некрозу мышечной ткани вследствие ишемии. В дополнение, при дефиците калия нарушается процесс гликолиза в мышцах, результатом чего является несоответствующий энергетическим затратам синтез АТФ, приводящий к клеточной гибели после интенсивной физической нагрузки в связи с недостатком энергетического обеспечения. Хроническая фосфатная недостаточность и тяжелая острая гипофосфатемия могут являться причинами развития жизненно-угрожающего рабдомиолиза в ряде клинических ситуаций. Фосфат является основным внутриклеточным анионом и важнейшим компонентом клеточного энергетического ресурса АДФ/АТФ-фосфорилирования. Кроме того, метаболизм глюкозы до углекислого газа и воды, а также выработка АТФ требуют адекватного обеспечения неорганическим фосфором (Рн). Отрицательный баланс Рн и гипофосфатемия могут возникать при различных клинических ситуациях, которые будут обсуждены далее. Назначение истощенным пациентам орального или внутривенного питания с высоким содержанием углеводов может вызвать тяжелую гипофосфатемию и рабдомиолиз. Необходимо учитывать этот факт у пациентов с диабетическим кетоацидозом и при хронической этаноловой интоксикации. Хронический ацидоз может привести к повышению экскреции Рн и развитию отрицательного Рн баланса. В результате коррекции ацидоза, назначения инсулина и соответствующего питания может развиться быстрое поступление внеклеточного  Рн внутрь клетки, что приведет к выраженной гипофосфатемии. Несмотря на то, что в некоторых сообщениях говорится о возможной связи между гипонатриемией и рабдомиолизом, трудно установить прямую причинную связь между этими двумя состояниями. Однако недавнее сообщение о пациенте с историей насильственного неосложненного употребления большого количества воды говорит о возможности развития тяжелого рабдомиолиза вследствие быстрой коррекции гипонатриемии.

Таблица 2. Причины развития рабдомиолиза при гипокалиемии и гипофосфатемии

Тепловой удар и рабдомиолиз.

Гипертермия, равно как и гипотермия, могут явиться причинами развития выраженного рабдомиолиза. Тепловое воздействие, особенно при тяжелой физической работе, может вызвать рабдомиолиз. Тяжелая физическая нагрузка сопровождается выделением тепла, кожной вазодилятацией и уменьшением количества внеклеточной жидкости, что связано с потерей свободной воды. Кроме того, гипертермия также связана с развитием респираторного алкалоза вследствие гипервентиляции. Ключевой гликолитический фермент фосфофруктокиназа (ФФК) активируется увеличением pH  крови. Таким образом, активация гликолиза и выработка промежуточных продуктов гликолиза вызывают секвестрацию внутриклеточного неорганического фосфора, приводя к выраженной гипофосфатемии и рабдомиолизу. Гипертермия может быть также ассоциирована со значительным снижением почечного кровотока и уровня клубочковой фильтрации (УКФ), что связано с перераспределением крови в пользу  кожного кровотока. Однако остается неясным, вызывает ли выраженная гипофосфатемия при гипертермии развитие рабдомиолиза в отсутствии тяжелой физической нагрузки и недостаточности питания. Тем не менее, гипертермия независимо от респираторного алкалоза может приводить к выраженной гипофосфатемии. В одном проспективном контролируемом исследовании мы показали, что даже при предупреждении развития респираторного алкалоза применением контролируемого дыхания индуцированная общая гипертермия (до базальной температуры 41°С) была ассоциирована со значительным снижением сывороточного Рн и показателя соотношения канальцевого максимума для фосфатов к уровню клубочковой фильтрации. На основании расчета показателя абсолютной экскреции Рн в данном исследовании было также продемонстрировано, что гипофосфатемия была частично вызвана с изменением содержания внутриклеточного Рн. Кроме того, в данном исследовании КФК сыворотки не увеличивалась, что склоняет к предположению о предупреждении теплового повреждения мышц благодаря сопутствующему повышению объема внеклеточной жидкости.

Другие причины рабдомиолиза.

Множество разнообразных клинических ситуаций ассоциированы с развитием рабдомиолиза, включая употребление кокаина, злокачественный нейролептический синдром, длительную кому и пребывание в фиксированной позе, гипотермию и согревание. Интенсивная вазоконстрикция и прямое уменьшение кровоснабжения  мышечной ткани являются наиболее частыми последствиями данных состояний, которые и приводят к рабдомиолизу. Кроме того, недавно проведенные исследования показывают, что флувастазин , являющийся ингибитором гидроксиметилглютрил-С ОА редуктазы может вызывать повреждение мышц и повышение сывороточного КФК. Однако не было описано клинических случаев развития миоглобин-индуцированной почечной недостаточности при применении данного препарата. Широко используемые анестетики энфлюран, сукцинилхолин и пропофол могут вызывать выраженный рабдомиолиз, а при кислой pН мочи   острую почечную недостаточность. Некоторые наркотики, такие как кокаин, героин и фенциклидин, также являются частыми причинами рабдомиолиза.

Диагностика, профилактика и лечение рабдомиолиз-индуцированной почечной недостаточности.

Размышления в рамках соответствующей клинической установки служат ключом к постановке диагноза. Выраженная миалгия, необоснованная мышечная слабость и повышение уровня КФК являются основой диагноза. Диагностическая чувствительность гиперкалиемии и гиперфосфатемии низка, т.к. гипокалиемия и гипофосфатемия могут инициировать рабдомиолиз, вследствие чего происходит коррекция сывороточных значений калия и фосфора в связи с выбросом этих ионов из поврежденных мышечных клеток. При микроскопии мочевого осадка выявляются единичные эритроциты. Наличие мутных слепков говорит о присутствии миоглобина и гемоглобина в канальцевой жидкости. Повышение уровня КФК в сыворотке, являясь диагностическим критерием миоглобинемии, слабо коррелирует с тяжестью почечной недостаточности. Быстрое падение уровня сывороточного миоглобина при развитии олигурической почечной недостаточности говорит о внепочечном клиренсе миоглобина. Сопутствующее снижение объема внеклеточной жидкости является основным определяющим фактором ренальной токсичности миоглобина.

Активное исследование патогенеза пигмент-индуцированной почечной недостаточности в течение последних 75 лет привели к разработке различных способов предупреждения развития миоглобин-индуцированной почечной недостаточности. Во-первых, самым важным является способность заподозрить рабдомиолиз в соответствующих клинических ситуациях. Во-вторых, в настоящее время является бесспорным положительный эффект увеличения объема внеклеточной жидкости на течение пигмент-индуцированной почечной недостаточности. Исследования на животных и клинические эксперименты подчеркивают критическую роль объема внеклеточной жидкости при развитии пигмент-индуцированной почечной недостаточности. В одном проспективном исследовании жертвам обрушения здания проводилось возмещения объема внеклеточной жидкости путем инфузии физиологического раствора перед высвобождение травмированной конечности из-под обломков. Впоследствии им было внутривенно перелито до 14 л физиологического раствора. Ни у одного из пострадавших не развилась почечная недостаточность в сравнении с историческими примерами, при которых не производилась внутривенная инфузия растворов. Частота развития острой почечной недостаточности составляла 100% в этой контрольной группе. Данные исследования подтверждают тот факт, что возмещение объема внеклеточной жидкости может предотвратить острую почечную недостаточность впоследствии. Однако не была определена необходимая для предупреждения развития почечной недостаточности степень увеличения объема внеклеточной жидкости при таких состояниях.

В нерандомизированных исследованиях был также продемонстрирован положительный эффект ощелачивания мочи путем внутривенного введения бикарбонатов. Однако не было выявлено положительного эффекта ощелачивания жидкости проксимальных почечных канальцев путем назначения ацетазоламида   ингибитора угольной ангидразы. Причина подобного противоречия пока не ясна.

Другим многообещающим способом профилактики миоглобин-индуцированной почечной недостаточности является уменьшение запасов внутриклеточного железа путем применения железо-связывающего препарата  дисфероксамина  (ДФО). Несмотря на протективный эффект ДФО в отношении предотвращения миоглобин-индуцированной почечной недостаточности,  этой концепции еще предстоит получить клиническую оценку. Более того, трудно отличить описанные положительные эффекты ДФО от подобных при увеличении объема внеклеточной жидкости. Хотя переполнение запасов глютатиона приводило к более легкому течению экспериментальной глицерол-индуцированной почечной недостаточности, существует косвенное подтверждение того, что глютатион в дальнейшем может приводить к истощению внутриклеточных запасов АТФ и способствовать повреждению проксимальных почечных канальцев. Таким образом, требуется проведение дальнейших исследований для клинической оценки роли возмещения запасов глютатиона в течении пигмент-индуцированной почечной недостаточности.

Жизненно-угрожающая гиперкалиемия, сопутствующая рабдомиолизу, требует быстрой и эффективной терапии. Внутривенное введение глюкозы и инсулина способствует поступлению внеклеточного калия во внутриклеточное пространство. Такой же эффект наблюдается при ингаляции β2-агонистов. Внутривенное введение кальция для лечения гиперкалиемии может быть неффективным при наличии гиперфосфатемии вследствии мышечного некроза, т.к. вводимый кальций может быстро соединяться с внеклеточным фосфатом, приводя к метастатической кальцификации. Персистирующая гиперкалиемия может потребовать проведения диализа. Гиперурикемия, сопутствующая гибели мышечных клеток, подвергается корректировке путем  форсированного диуреза с введением солевых растворов при условии адекватного выделения мочи. В случае продолжающегося мышечного некроза назначение ингибиторов ксантиноксидазы  не сразу способно предотвратить гиперурикемию.

Выраженный метаболический ацидоз также может потребовать проведения неотложной терапии методом внутривенного введения бикарбоната натрия. Однако интенсивная коррекция метаболического ацидоза способна привести в дальнейшем к снижению уровня ионизированного кальция. Важно отметить, что терапия асимптоматической гипокальциемии путем внутривенного назначения хлорида кальция может привести к увеличению метастатической кальцификации, и потому от нее необходимо воздерживаться до момента развития клинической симптоматики.

Показаниями для проведения экстренного диализа являются персистирующая гиперкалиемия и резистентный к терапии метаболический ацидоз. У пациентов с острой почечной недостаточностью, водной перегрузкой, отеком легких и застойной сердечной недостаточностью симптоматика может уменьшаться при проведении диализа.    Непрерывная почечно-заместительная терапия путем проведения непрерывной венозно-венозной гемофильтрации   диализа (НВВГ-Д) так же эффективна в терапии электролитных нарушений и острой олигурической почечной недостаточности при рабдомиолизе. Развитие выраженной гиперкальциемии в раннем периоде восстановления функции почек также требует внимания, т.к. повышение уровня паратгормона и увеличение синтеза 1,25 (ОН)₂ витамин D3 в почках могут вызвать усиление кишечного всасывания и скелетной мобилизации кальция.