Седация в интенсивной терапии

По определению Американской Ассоциации Анестезиологов, седация и анальгезия обеспечивают « состояние, позволяющее пациентам избегать дискомфортных ощущений при проведении тех или иных болезненных манипуляций и процедур на фоне стабильных показателей гемодинамики и дыхания, с сохранением способности адекватно реагировать на словесные команды или тактильную стимуляцию».

Основные задачи анальгезии и седации в ОРИТ включают: обеспечение физического и психологического комфорта пациентов, облегчение ухода за пациентом, синхронизацию с респиратором . Седация и анальгезия должны быть обеспечены при таких манипуляциях у пациентов ОРИТ, как фиброгастроскопия, колоноскопия, бронхоскопия, катетеризация центральных вен, установка водителя ритма, стернальная и люмбальная пункции, болезненные перевязки ран (особенно у обожженных) и т.д.

Седация и анальгезия обычно проводится специалистами по интенсивной терапии, с привлечением анестезиологов в качестве консультантов (при необходимости). Основные задачи анальгезии и седации в ОРИТ включают: обеспечение физического и психологического комфорта пациентов, облегчение ухода за пациентом, синхронизацию с респиратором.

Доминирующим принципом проведения анальгезии и седации является мультимодальный подход . Нарушение данного принципа чревато развитием осложнений. В частности, известно, что использование пропофола в «моновиде» для седации характеризуется применением его чрезмерных доз, что опасно развитием таких осложнений как метаболический ацидоз, нарушения ритма сердца, миоглобинурия. В то же время, комбинирование пропофола с мидазоламом и опиоидами позволяет снизить его дозу приблизительно на 80% ( Vinik H .,1995).

Концепция «сбалансированной» седации является основным принципом проведения таковой у пациентов ОРИТ. Она основана на синергизме действия гипнотиков и опиоидных анальгетиков, а также гипнотиков с различными механизмами действия (пропофол и мидазолам).

Современные исследования фармакодинамики препаратов свидетельствуют о том, что базисом седации/анальгезии должно являться назначение опиоидных анальгетиков, на которые уже «наслаиваются» гипнотики в требуемых для достижения определенного уровня седации дозах. Следует подчеркнуть, что опиоды характеризуются большей терапевтической широтой действия по сравнению с гипнотиками. Использование для седации гипнотиков «в чистом виде» не обеспечивает защиты ЦНС пациентов от ноцицептивной стимуляции, что может привести к формированию гиперестезии и психотических реакций.

Основные эффекты седации. Адекватная седация уменьшает выраженность стрессорных реакций и дискомфорта, обеспечивает защиту пациента во время инвазивных диагностических и лечебных мероприятий и улучшает прогноз .

Отсутствие седации и недостаточная седация

Отсутствие седации при возбуждении пациента приводит к усиленному выбросу эндогенных катехоламинов. В результате развиваются тахикардия, гипертензия, вазоконстрикция и увеличивается потребление кислорода. Длительная боль, являясь ведущим этиологическим фактором возбуждения, также увеличивает симпатическую активность и выброс катехоламинов, что еще больше усугубляет ситуацию. Кроме того, негативное влияние интенсивного болевого синдрома на различные системы организма (гиперкоагуляция, иммунодепрессия, выраженный катаболизм), обусловливает плохой прогноз.

Беспокойство и возбуждение вследствие отсутствия или недостаточной седации увеличивают риск самопроизвольной экстубации, удаления катетеров, дренажей и подвергают непосредственной опасности пациента или персонал вследствие агрессивного поведения больного. Наконец, неадекватная седация может оставить у пациентов стойкие травмирующие воспоминания о пребывании в ОРИТ.

Таблица 1. Последствия неадекватной седации

Чрезмерная седация. С другой стороны, чрезмерная седация создает риск депрессии дыхания, гипотонии, брадикардии, угнетения моторики ЖКТ, тромбозов глубоких вен (вследствие иммобилизации пациента) . Чрезмерная седация затрудняет оценку неврологического статуса пациента . С едация является независимым фактором риска развития нозокомиальной пневмонии. Чрезмерная седация увеличивает продолжительность искусственной вентиляции легких, длительность пребывания в ОРИТ и в клинике в целом, следовательно увеличивает затраты на лечение .

Виды седации: различают кратковременную седацию (менее 24 часов), средней длительности (24–72 часа) и длительную (более 72 часов).

Выбор препаратов для седации должен основываться на индивидуальном подходе к каждому пациенту, клинической картине заболевания и планируемой продолжительности седации.

Седативная терапия у пациентов в критическом состоянии должна начинаться только после обеспечения адекватной аналгезии (категория доказательств - С) . А декватное обезболивание, само по себе , уменьшает потребность в седации.

Глубина седации. Различают несколько уровней седации:

• Минимальная седация – состояние, при котором пациент бодрствует, сотрудничает с врачом, хотя интеллектуальные функции и координация могут быть нарушены.
• Умеренная седация – медикаментозная депрессия сознания, при которой пациенты реагируют на словесную или легкую тактильную стимуляцию, могут сотрудничать. Спонтанная дыхание адекватно, гемодинамика не страдает.
• Глубокая седация – медикаментозная депрессия сознания (сон), при которой пациенты не могут быть легко пробуждены, но реагируют на повторную или болезненную стимуляцию. Возможны нарушения проходимости дыхательных путей. Гемодинамика не страдает.

Адекватный уровень седации для каждого пациента будет определяться течением основного заболевания и необходимостью выполнения тех или иных диагностических и лечебных манипуляций.

Принципы проведения седации. Тактика седативной терапии в настоящее время ориентирована на достижение поверхностных уровней седации с возможностью сотрудничества с пациентами . Это позволяет своевременно выявлять изменения состояния пациентов, оценивать их неврологический статус.

Обычно стремятся поддерживать уровень седации в пределах 1–4 по шкале Ramsay (см. ниже), уровень 5–6 считается чрезмерным. Естественно, что более глубокая степень седации требуется для пациентов, находящихся на ИВЛ. Важнейшими критериями адекватности седации являются сроки восстановления у больных самостоятельного дыхания и перевода их в профильные отделения. Кроме того, при оценке качества седации необходимо учитывать такие показатели, как число случаев самоэкстубации пациентов, удаления ими венозных катетеров, зондов, дренажей и т.д.

В настоящее время задачи седации не могут быть решены монотерапией. Различные комбинации седативных препаратов, вводимые путем подбора их доз до достижения желаемого эффекта, позволяют снизить суммарные дозы, минимизировать побочные действия препаратов и уменьшить их кумуляцию.

Седативные препараты могут вводиться либо болюсно, либо в виде постоянной инфузии. При болюсном введении возможны периоды как чрезмерной, так и недостаточной седации. Инфузия седативных препаратов обеспечивает оптимальный и предсказуемый уровень седации с минимальными побочными эффектами.

Для большинства пациентов (за исключением получающих миорелаксанты, а также пациентов с тяжелой ЧМТ), рекомендуется ежедневное прерывание инфузии седативных препаратов до состояния выхода из медикаментозного сна . Это позволяет оценить возможности самостоятельного дыхания пациентов, провести более информативное неврологическое обследование пациента и т.д . Р езкое прекращение седации может сопровождаться возбуждением пациента.

Существует несколько условий оптимизации седации/анальгезии в ОРИТ: а) контроль уровня седации при помощи специальных шкал; б) выбор оптимальных препаратов в соответствии с их фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами; в) использование синергистических свойств комбинаций опиоидов и гипнотиков.

Методы оценки седации

Оценка степени медикаментозной депрессии сознания должна являться обязательным компонентом протокола седации. Для определения степени седации используют субъективные методы (шкалы) и объективные (инструментальные).

Шкалы оценки седации. Для оценки седации рекомендуется рутинное использование утвержденных шкал. Чаще всего применяется шкала оценки степени седации Ramsay, а также шкала оценки возбуждения – седации Richmond.

Таблица 2. Шкала оценки степени седации Ramsay

Таблица 3. Шкала оценки возбуждения-седации Richmond

Инструментальные методы. О бъективная оценка уровня медикаментозной депрессии сознания применяется у пациентов, находящихся в глубокой седации или получающих миорелаксанты. Методы объективного исследования включают оценку вариабельности частоты сердечных сокращений, сократимости пищевода и анализ электроэнцефалограммы пациента (ЭЭГ). Используется биспектральный индекс ( BIS ) – цифровая шкала от 100 (полностью активное состояние) до 0 (изоэлектрическая линия на ЭЭГ).

Хотя BIS является многообещающим методом объективного исследования седативного эффекта, его использование в ОРИТ ограничено. Мышечная электрическая активность может искусственно увеличивать показатели BIS, если пациент не получает миорелаксанты.

Показания к седации в ОРИТ

1. Купирование возбуждения любого генеза.
2. Интенсивная терапия делирия, в том числе,алкогольного.
3. Обеспечение комфортного состояния пациентов при проведении инвазивных диагностических и лечебных манипуляций.
4. Снижение потребления организмом кислорода.
5. Обеспечение амнезии на период нахождения в ОРИТ .
6. Специфическая терапия эпилепсии или столбняка

Препараты, используемые для анальгезии и седации в ОРИТ. Стоимость анальгетиков и седативных препаратов составляет 10–20% расходов на все медикаментозные средства, применяемые в ОРИТ. Они входят в «четверку» наиболее дорогих препаратов, используемых у пациентов данного профиля. Идеальный седативный препарат должен характеризоваться быстрым началом действия, легкой управляемостью эффекта, элиминацией, не зависящей от состояния функции печени и почек, отсутствием кумуляции, минимумом побочных эффектов, быстрым восстановлением сознания после прекращения его введения . В настоящее время не существует идеального седативного препарата, впрочем, идеального анальгетика тоже.

Для кратковременной седации в настоящее время рекомендуется использовать мидазолам и/или пропофол, для седации средней длительности и более – пропофол.

С точки зрения безопасности инфекционных осложнений длительной седации предпочтительно использовать Диприван ЭДТА , поскольку ЭДТА обладает бактериостатическим действием в отношении Гр+; Гр- микроорганизмов и грибов рода Candida .

Таблица 4. Дозы препаратов для седации

Барбитураты (тиопентал натрия и гексенал). Обладают выраженным седативным и противосудорожным эффектом, снижают внутричерепное давление (ВЧД) и потребление кислорода головным мозгом. Длительность эффекта определяется дозой и продолжительностью введения. Метаболизм преимущественно осуществляется в печени. Основным недостатком барбитуратов является обусловленная ими гипотензия за счет снижения периферического сосудистого сопротивления и прямой депрессии миокарда, особенно у пациентов с сопутствующей кардиальной патологией и гиповолемией. Применение барбитуратов требует постоянного мониторинга гемодинамики, в т.ч., контроля ЦВД и прямого измерения АД, а в ряде случаев параллельной инотропной поддержки. Это ограничивает их применение в ОРИТ ситуациями, требующими глубокого угнетения ЦНС (эпилептический статус, выраженная внутричерепная гипертензия). Барбитураты обладают мощным иммуносупрессивным эффектом, поэтому на фоне их применения возрастает риск легочной инфекции, зачастую протекающей ареактивно, без лейкоцитоза и гипертермии. Более выраженная степень релаксации мышц диафрагмы рта (по типу механизмов сонного апноэ) уже при поверхностных уровнях седации тиопенталом предопределяет клиническую значимость дыхательных расстройств, требующих восстановления проходимости верхних дыхательных путей. В настоящее время барбитураты крайне редко применяются для седации в ОРИТ.

Бензодиазепины. Относятся к числу наиболее популярных седативных препаратов, быстро устраняют тревогу, обладают противосудорожным эффектом, вызывают амнезию, снижают ВЧД и потребность головного мозга в кислороде. Отношение к отдельным препаратам этой группы и способам их применения с годами существенно изменилось. Применение диазепама выгодно с экономических позиций, поскольку он имеет десятикратное преимущество по цене и двукратное по мощности действия. Тем не менее, в большинстве развитых стран при выборе для седации препарата бензодиазепинового ряда сегодня отдают предпочтение мидазоламу. Преимуществами мидазолама являются его водорастворимость, быстрое распределение (20 мин), короткий период полувыведения (90 мин), а также отсутствие активных метаболитов. Недостатками диазепама являются длительный период полувыведения (44 часа) и наличие активного метаболита десметилдиазепама с периодом полувыведения 93 часа.

Все эти данные справедливы для разового введения препаратов относительно сохранным пациентам, в то же время, большинство фармакокинетических преимуществ мидазолама утрачивается, когда его назначают в виде инфузии пациентам, находящимся в критическом состоянии. Метаболизм мидазолама существенно нарушается у многих пациентов ОРИТ за счет нарушения функциональной активности энзимов (цитохромы Р450). Функциональную активность энзимов подавляют такие факторы, как гипоксия, медиаторы воспаления, нарушения нормального режима питания, различные препараты (барбитураты, флуконазол, некоторые антибиотики). В этих условиях период полувыведения может быть существенно удлинен (в среднем, до 21 часа), появляются клинически значимые признаки кумуляции препарата. Седация мидазоламом теряет управляемый характер. Существенное удлинение времени экскреции мидазолама создает угрозу реседации после отмены препарата. «Окна» для диагностических потребностей достигаются введением антагониста флумазенила. Однократная доза флумазенила способна поддерживать состояние пробуждения в течение 45–60 минут. При ослаблении действия пациент вновь возвращается в состояние седации.

Все бензодиазепины умеренно снижают минутную вентиляцию за счет уменьшения дыхательного объема, несколько уменьшают сердечный выброс и оказывают симпатолитическое действие со снижением АД.

Пропофол. Внутривенный гипнотик, в малых дозах характеризуется седативным и гипнотическим эффектом, развивающимся в течение 1–2 минут после начала введения. Уровень седации легко контролируется изменением дозы и скорости инфузии. Восстановление уровня сознания после прекращения введения происходит быстро (<30 мин). Фармакодинамика препарата не изменяется при развитии органной дисфункции. По вышеуказанным характеристикам приближается к «идеальному» седативному препарату . Для достижения седации в пределах 2–3 уровня по шкале Рамсэя, оптимальной является скорость инфузии препарата 0,71 ± 0,31 мг/кг/час, плазменная концентрация при этом сохраняется в пределах ? 1 мкг/мл. Известно, что особые требования предъявляются к седации у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ). Основной задачей ведения этих пациентов является предупреждение вторичного повреждения головного мозга. При этом основные усилия направляют на контроль ВЧД, поддержание адекватной церебральной перфузии и снижение метаболических потребностей головного мозга. Есть мнение, что пропофол в этих случаях является седативным препаратом выбора. За счет короткой продолжительности действия он особенно ценен в тех случаях, когда пациент нуждается в частой оценке неврологического статуса . Помимо снижения потребности мозга в кислороде он оказывает прямое вазоконстрикторное действие, сохраняя способность сосудов мозга реагировать на изменения РаСО 2 и перфузионного давления.

В некоторых исследованиях отмечена большая, по сравнению с другими седативными препаратами, частота развития возбуждения пациентов после прекращения инфузии пропофола. Объясняют этот эффект слишком быстрым пробуждением. Другие побочные эффекты препарата включают гипотензию и брадикардию, которые являются дозо-зависимыми и наиболее часто наблюдаются при болюсном, а не инфузионном режиме введения. Гемодинамические эффекты обусловлены вазодилятирующим и умеренным кардиодепрессивным действием пропофола. Коррекция гемодинамики обычно легко достигается снижением скорости инфузии пропофола и восполнением объема циркулирующей жидкости. Тем не менее, следует с осторожностью относиться к использованию пропофола у пациентов пожилого возраста, пациентов с неустраненной гиповолемией и нестабильной гемодинамикой.

Длительная инфузия пропофола в некоторых ситуациях может привести к развитию ряда метаболических расстройств, объединяемых под названием «пропофол-инфузионного синдрома». Данный синдром характеризуется метаболическим ацидозом, брадиаритмией, недостаточностью кровообращения. Возможны также гепатомегалия и рабдомиолиз. Впервые эти осложнения были описаны в детской практике, однако есть несколько сообщений и о развитии пропофол-инфузионного синдрома у взрослых пациентов с черепно-мозговой травмой. Факторами риска считаются: а) инфузия пропофола более 48 часов, б) скорость инфузии > 4 мг/кг/час, в) наличие инфекции дыхательных путей (у детей).

Большинство специалистов полагает, что преимущества использования пропофола для седации в ОРИТ перевешивают гипотетическую и крайне малую вероятность развития вышеуказанного осложнения.

Купирование возбуждения. Возбуждение – это состояние повышенной двигательной активности с выраженным эмоциональным компонентом, обусловленное внутренним дискомфортом. Возбуждение является поведенческим ответом на физический или эмоциональный стресс и встречается, в среднем, у 70% пациентов терапевтических и хирургических ОРИТ, развивается независимо от возраста, пола или основного заболевания.

При возбуждении увеличивается системное потребление кислорода , повышаются АД , ЧД и ЧСС с риском развития ишемии миокарда . Возбуждение часто нарушает синхронизацию пациентов с респиратором, что ведет к повышению пикового давления в дыхательных путях, снижению РаО 2 с увеличением или снижением РаСО 2.

Этиология возбуждения многофакторна, выделяют три группы причин:

Экстрацеребральные

• Неадекватное купирование болевого синдрома
• Длительная гипоксемия - РаО 2 ниже 60 мм рт. ст. или сатурация артериальной крови ниже 90%.
• Гипотония, ведущая к повреждению мозга из-загипоперфузии.
• Уремия и отравление солями тяжелых металлов
• Гипер- и, особенно, гипогликемия
• Синдромы отмены

Церебральные

• Закрытая ЧМТ
• Субарахноидальное кровоизлияние
• Тромбозы и эмболии сосудов мозга
• Абсцессы мозга
• Инфекционные заболевания мозга

Препараты-триггеры возбуждения. К ним относят ряд препаратов, назначаемых в послеоперационный периоде(бензодиазепины, опиаты, антихолинергические средства, антибиотики и др.), которые могут вызвать возбуждение и спутанность сознания.

Купирование делирия. Делирий является частым осложнением, развивающимся у пациентов, оперированных как в экстренном, так и в плановом порядке, а также получивших различные травмы. Его развитие увеличивает сроки пребывания в ОРИТ, а также повышает вероятность летального исхода.

К факторам риска относят пожилой возраст, исходные расстройства интеллекта, злоупотребление алкоголем, метаболические и электролитные нарушения.

В настоящее время эффективность всех препаратов, используемых для купирования делирия, не превышает категории доказательств С. Препаратом выбора остается галоперидол, который вводится в/в по 5 мг каждые 12 часов, со стандартной суточной дозой 20 мг/день. В острой фазе галоперидол вводится в/в по 2–10 мг каждые 20–30 мин, до устранения острых проявлений. Затем вводят 25% от нагрузочной дозы каждые 6 часов. Доза галоперидола должна снижаться постепенно в течение нескольких дней .

Галоперидол может вызвать экстрапирамидные реакции, нейролептический злокачественный синдром и удлинение интервала QT . Эти неблагоприятные эффекты имеют дозо-зависимый эффект .

Дроперидол, химический аналог галоперидола, вызывает устрашающие галлюцинации и чаще вызывает гипотензию из-за прямой вазодилятации и антиадренергических эффектов.

Галоперидол мало эффективен при интенсивной терапии алкогольного делирия. В данной ситуации препаратами выбора являются бензодиазепины (предпочитительно – мидазолам) . М ожно использовать и пропофол, однако, з а исключением нескольких сообщений, изучения эффективности пропофола для лечения пациентов с алкогольным делирием в ОРИТ не проводились. Не рекомендуется применять барбитураты.

Снижение потребления кислорода. Снижение потребления кислорода при помощи седативных препаратов и анальгетиков является крайне полезным эффектом при дыхательной недостаточности, гипоксемии, шоке и повреждении мозга. Оптимизация баланса доставки и потребления кислорода является важным компонентом лечения этих пациентов .

После применения седативных средств и опиатов системное потребление кислорода может быть снижено в среднем на 15%. Системное потребление кислорода прогрессивно снижается с увеличением глубины седации .

Мидазолам снижает потребление кислорода мозгом на 30–40% , диазепам на 24%, опиаты (фентанил) на 35%, барбитураты на 50%, пропофол на 22–43%.

Отмена седативных средств. При введении опиатов или седативных средств более недели может развиться нейроадаптация или физиологическая зависимость. Привыкание встречается у 32% пациентов, получающих опиаты, бензодиазепины и пропофол, и связано с назначением высоких доз . Прекращение инфузии этих препаратов может привести к развитию синдрома отмены.

Симптомы отмены опиатов: расширение зрачков, потоотделение, слезотечение, ринорея, тахикардия, рвота, понос, артериальная гипертензия, лихорадка, тахипноэ, раздражительность, гиперестезия, судороги, боль в мышцах, возбуждение.

Симптомы отмены бензодиазепинов : дисфория, тремор, головная боль, тошнота, потоотделение, беспокойство, возбуждение, фотофобия, парестезии, судороги, нарушения сна, делирий. Симптомы отмены пропофола встречаются редко и напоминают симптомы отмены бензодиазепинов.

Чтобы предотвратить развитие синдромов отмены дозы препаратов необходимо снижать постепенно. У пациентов с высоким риском развития симптомов отмены рекомендуется снижение ежедневной дозы опиатов на 5–10% или снижение дозы опиатов в виде постоянной инфузии на 20–40% от исходной дозы и дополнительно на 10% каждые 12–24 часа в зависимости от реакции больного.

С целью купирования синдрома отмены бензодиазепинов рекомендуется использовать клонидин и бета-блокаторы , при симптомах отмены опиатов – комбинацию бензодиазепина и клонидина.

Несмотря на возможность развития зависимости и симптомов отмены, адекватная анальгезия и седация должны быть обеспечены каждому пациенту ОРИТ.

Заключение

Таким образом, адекватная седация у пациентов, нуждающихся в лечении в условиях ОРИТ – одно из условий эффективности интенсивной терапии. Адекватная седативная терапия должна соответствовать потребностям пациента, быть индивидуальной и целенаправленной. В настоящее время имеется широкий выбор фармакологических средств, используемых для решения различных клинических задач в этой гетерогенной популяции пациентов. Адекватный выбор и использование препаратов может повысить комфорт и безопасность пациентов, снизить частоту осложнений, продолжительность пребывания в ОРИТ и улучшить рентабельность отделений .

Литература

1. Boisson-Bertrand, Ravussin P. 4th meeting of the anesthesia-resuscitation section of the ORL Department. Lausanne // Ann. Fr. Anesth. Reanim. – 1991.- Vol. 10(1).- 1A-2A.
2. Buck M., Blumer J. Opioids and other anal­gesics: Adverse effects in the intensive care unit // Crit. Care Clin. - 1991.- Vol. 7.- Р . 615-637.
3. Chollet-Rivier M , Chiolero RL . Anaesthesia for procedures in the intensive care unit. // Curr Opin Anaesthesiol. - 2001 – V. 14(4) – P. 447-51.
4. Cohen D., Horiuchi K., Kemper M. et al. Modulating effects of propofol on metabolic and cardiopulmonary responses to stressful intensive care unit procedures // Crit Care Med.- 1996.- Vol. 24.- Р .612-617.
5. Cohen I. L., Abraham E., Dasta J. F., Gallagher T. J., Papadakos P.J., Pohlman A.S. Management of the agitated intensive care unit patient // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30. – Р. 97-123.
6. Durbin C.G. J. Sedation of the agitated, crit­ically ill patient without an artificial airway // Crit. Care Clin. - 1995. - Vol. 11. – Р . 913-936.
7. Ely EW. Delirium in Intensive Care Unit: Textbook of Critical Care Fifth Edition M.P. Fink. E.Abraham, J.L.Vincent, P.M. Kochanek - Flsevier, 2005.- 2358 p .
8. Frye M.A., Coudreaut M.F., Hakeman S.M. et al. Continuous droperidol infusion for manage­ment of agitated delirium in an intensive care unit // Psychosomatics. - 1995. - Vol. 36. – Р . 301-305 .
9. Harvey M. Managing agitation in critically ill patients // Am. J. Crit. Care - 1996. - Vol. 5. – Р . 7-15.
10. Kress I.P., Lacy M., Pliskin N., Pohlman A. The long term psychological effect of daily sedative interruption in critically ill patients // Am. Respir. С rit. С are Med. - 2001. – Vol . 163. Р .954
11. Kress J.P., Pohlman A. S., Hall J.B. Sedation and Analgesia in the Intensive Care Unit // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2002.- Vol. 166. – Р . 1024-1028.
12. Lewis K., Whipple J., Michael K., Quehbeman E.J.. Effect of analgesic treatment on the physiological consequences of acute pain // Am. J. Hosp. Pharm. - 1994 . –Vol . 51. – Р . 1539-1554 .
13. Liu J., Singh H., White P.F. Electroencephalographic bispectral index correlates with intra-operative recall and depth of propofol-induced sedation // Anesth. Analg. - 1997. –Vol . 84. – Р . 185-189.
14. Mehta S. Sedation Strategies in the Critically II // Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine - Edited by J.I..Vincent –Elsevier - 2005.- Р .78-
15. Milbrandt ЕВ, Ely Е .W. Agitation and delirium. Critical Care. Fifth edition. Finc МР , Abraham Е, 2005, chapter 2 .
16. Park G, Lane M, Rogers S, Bassett P. A comparison of hypnotic and analgesic based sedation in a general intensive care unit. // Br J Anaesth. – 2007. – V.98(1). – P.76-82.
17. Rhoney D.H., Parker D.J. Use of sedative and analgesic agents in neurotrauma patients: effects on cerebral physiology // Neurol. Res. - 2001 . –Vol . 23. – Р . 237-259.
18. Terao Y., Miura K., Saito M., Sekino M., Fukusaki M., Sumikawa K. Quantitative analysis of the relationship between sedation and resting energy expenditure in postoperative patients // Crit. Care Med. - 2003. –Vol . 31(3). – Р . 830-833.
19. Vinik H . Intravenous anaesthetic drug interactions : practical applications . // Eur . J . Anaesthesiol . Suppl. – 1995. – V.12. –P.13-19.