Интенсивн. тер.
Главная страница сайта

Геморрагические риски варфаринотерапии

В.В. Колесников1,2, Б.М. Рахимов1,2, В.В. Козлов1

1 ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 5» (главный врач - к.м.н. Н.А. Ренц), Тольятти, РФ
2 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Самара

Реферат

Клиническая практика, связанная с рисками геморрагических осложнений при варфаринотерапии, повлекшими за собой серьезные угрожающие жизни осложнения, нуждается в тщательном анализе.

Статистика «Nearmiss» - не запланированных неблагоприятных пришествий и осложнений в любой отрасли, в том числе и медицине, важна и полезна. «Разбор полетов» при несчастных случаях, нужен в первую очередь, для того, чтобы были выработаны оптимальные организационные решения исключающие повторение тех же ошибок. Авторами приведен клинический пример с эпизодом «Nearmiss» пациента Н., 29 лет, который выжил после угрожающего жизни состояния, связанного с непоказанным и бесконтрольным приемом варфарина, потребовавшего интенсивной терапии в условиях реанимационного отделения с проведением высокотехнологической помощи, и который погиб бы при отсутствии проведенного лечения.

Ключевые слова: варфаринотерапия, высокий риск геморрагических осложнений, забрюшинная гематома, антикоагулянтные клиники.

Антикоагулянтная терапия лежит в основе профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Распространенность их в общей популяции составляет 1-2 случая на 1000 человек в год. После инфаркта миокарда и инсульта они являются третьей причиной смерти среди сердечно-сосудистых заболевания. Доказано, что антикоагулянтная терапия существенно уменьшает частоту фатальных случаев ТЭЛА, а также снижает риск рецидивов ВТЭО и поздних осложнений [1]. По данным статистических отчетов МЗ РФ, у нас в стране ежегодно регистрируются около 80 000 новых случаев тромбозов глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК). В пожилом и старческом возрасте частота их увеличивается в несколько раз и достигает 200 случаев на 100 000 в год. Легочную эмболию регистрируют ежегодно с частотой 35-40 на 100 000 человек. В течение месяца после выявления ТГВНК от легочной эмболии умирают 6% пациентов. В отдаленном периоде формируется посттромботическая болезнь нижних конечностей (ПТБ), а тяжелая хроническая постэмболическая легочная гипертензия в течение 5 лет приводит к смерти 10-15% больных, перенесших массивную ТЭЛА [2]. При отсутствии медикаментозной тромбопрофилактики острый ТГВНК развивается у 30% оперированных общехирургических больных, у 70%-80% - после травматологических и ортопедических вмешательств, и более чем у 50% больных с висцеральными формами рака. С помощью адекватных профилактических мероприятий можно добиться снижения частоты послеоперационных тромботических осложнений в 3-4 раза. Вследствие этого, в 8 раз может уменьшиться послеоперационная летальность, связанная с ТЭЛА [3].
Несмотря на появление в арсенале тромбопрофилактики новых оральных антикоагулянтов (НОАК), варфарин остаётся широко применяемым, а при ряде клинических ситуаций единственно возможным антикоагулянтом. В настоящее время доказана его эффективность для продленной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), после протезирования клапанов сердца, в лечении и профилактике венозных тромбозов, а также при вторичной профилактике сердечно-сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром [4]. Опыт работы антикоагулянтной клиники г. Архангельска показал, что непрямые антикоагулянты назначаются в основном кардиологами (66,0%) при наличии у пациентов фибрилляции предсердий (39,2%) [5]. Рандомизированные контролируемые исследования, составляющие научную основу для эффективного применения варфарина, показали его высокую эффективность при первичной и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Применение его снижает риск возникновения ишемического инсульта на 62% [6-11]. Невысокая стоимость препарата, удобный для больного пероральный прием, накопленный опыт эффективного применения позволяют варфарину длительное время оставаться препаратом «первой линии» в лечении подобных пациентов. Однако терапия данным препаратом сопряжена с неблагоприятными эффектами, связанными с узким терапевтическим окном, взаимодействием со многими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, что требует пристального внимания врача и пациента, организации системы надлежащего контроля над антикоагулянтной терапией [12 -14].
К множеству противопоказаний к применению варфарина важным ограничением является отсутствие возможности лабораторного контроля уровня антикоагуляции у пациента. Даже, несмотря на соблюдение принципов антикоагулянтной терапии при варфаринотерапии кровотечения возникают с частотой до 26,0%, в том числе большие (до 4,2%) и фатальные [15-18]. При этом основными факторами риска геморрагических осложнений являются: излишняя степень гипокоагуляции, инвазиные вмешательства, сопутствующие заболевания (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, почечная и печеночная недостаточность, злокачественная артериальная гипертензия, онкологические заболевания), генетическая предрасположенность, прием лекарственных препаратов и пищевых продуктов, потенцирующих действие АВК, начальный период терапии, а также возраст пациента.
По данным Saour J.N. и соавт. [19], частота больших кровотечений увеличивается на 46% на каждое десятилетие возраста, по сравнению с пациентами моложе 40 лет. Риск геморрагических осложнений увеличивается на 50% при превышении МНО равном 4,0. Частота кровотечений на фоне приема антикоагулянтов статистически достоверно выше у больных раком (по всем подгруппам с различными значениями МНО).
Наиболее часто геморрагические осложнения возникают при подборе индивидуальной дозы препарата в начале терапии, что обусловлено развитием выраженной гипокоагуляции. Исследования Моревой О.В [20] показали, что среди пациентов, впервые начавших лечение варфарином, частота больших и малых кровотечений за первое полугодие составила соответственно 5,1 и 39,7%. По мере лечения варфарином частота кровотечений снижалась и за третье полугодие соответственно составила: 3,7 и 18,5%. При этом частота малых кровотечений приблизилась к таковой у больных, длительно принимающих варфарин (16,7%). А у одной трети (30,7%) этой группы больных отмечались рецидивирующие малые кровотечения при терапевтических значениях МНО. Они были самыми частыми и составили 61,3% от всех случившихся геморрагических осложнений. На это указывают и другие авторы [21].
Одним из наиболее значимых факторов риска развития кровотечений на фоне приема АВК считается уровень гипокоагуляции (INR). В исследовании ATRIA было показано, что уровень МНО более 3,0 почти в 2,5 раза повышает риск развития внутричерепного кровоизлияния, при этом не дает дополнительных преимуществ в качестве профилактики ишемического инсульта. В исследовании Wallvik J. и соавт. 64% больших и 81% фатальных кровотечений возникали на фоне суб- и терапевтических значений МНО [22].
Частота внутричерепного кровоизлияния на фоне терапии АВК составляет 0,25% в год среди всех больных и 0,3% в год у лиц старше 75лет [23]. Внутричерепное кровоизлияние наблюдается примерно у 4 из 1000 пациентов в год [24], примерно в 50% случаев оно приводит к летальному исходу [25]. В исследовании Gorter J.W. было доказано, что риск возникновения внутричерепного кровоизлияния увеличивается в 1,37 раза на каждое превышение МНО на 0,5 единицы выше терапевтического диапазона.
По данным Prandoni P., и соавт. [26], известно, что у пациентов с раком рецидивирующие тромбоэмболические осложнения и большие кровотечения во время лечения антикоагулянтами возникают чаще, чем у пациентов без злокачественных заболеваний. Эти риски коррелируют и с распространенностью рака.
Так, кумулятивная частота рецидивирующей тромбоэмболии у онкологических больных (за12-месяцев наблюдения) составила 20,7% против 6,8% у пациентов без рака, а кумулятивная частота крупных кровотечений составила 12,4% у больных раком и 4,9% у пациентов без рака.
Многие из выше перечисленных факторов риска включены в шкалы оценки риска кровотечений, такие как HAS-BLED и HEMORR (2) HAGES. Последняя сложна в использовании, поэтому современные Европейские, Российские и Американские клинические рекомендации для оценки риска кровотечений у больных ФП из-за преимущества простоты предлагают использовать шкалу HAS-BLED. Задача данной шкалы выявить больных с высоким риском кровотечений, устранить у них возможные факторы риска и выбрать наиболее безопасный для больного антикоагулянт [27-34]. Для стратификации рисков возникновения кровотечений и оценки результатов лечения необходима общепринятая оценка выраженности кровотечений, базирующаяся на основе клинических проявлений. Согласно классификации Fihn и соавт. [35], все кровотечения, возникшие у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, делят на большие и малые. К большим кровотечениям относят фатальные, угрожающие жизни и серьёзные. Авторы проанализировали 1332 кровотечения, возникших у пациентов, принимающих варфарин. Кровотечения были классифицированы как смертельные у 4, как опасные для жизни у 31, как серьезные у 226 и как незначительные у 1071.
Фатальными кровотечениями авторы считали те, которые повлекли за собой смерть больного, и не могли случиться без приема антикоагулнтной терапии. При этом кумулятивная частота смертельных кровотечений составила 1% в 1 год и 2% через 3 года.
К угрожающим жизни были отнесены кровотечения, которые сопровождались нарушениями сердечной и/или дыхательной деятельности, требовали хирургического, эндоскопического, ангиографического вмешательства, сопровождались тяжелой кровопотерей со снижением систолического АД ≤90 мм рт.ст., гематокрита менее 20% или требовали переливания не менее трех доз крови, и привели к таким серьезным осложнениям как инсульт, слепота, инфаркт миокарда.
К серьёзным отнесены явные или скрытые (выявленное при эндоскопическом исследовании) кровотечения: желудочно-кишечные, макрогематурия (при длительности более двух суток), кровохарканье и другое кровотечение, потребовавшее переливания 2-х доз крови. Кумулятивная частота первых эпизодов кровотечений на 1, 2, 4 и 8 лет приема варфарина при опасных для жизни кровотечениях составила 1%, 2%, 5% и 9%, при серьезных кровотечениях - 12%, 20%, 28% и 40%.
К малым кровотечениям отнесены любые другие кровотечения, которые не требовали госпитализации, проведения дополнительного обследования и лечения.
АВК, применяемые в США только для профилактики инсульта вызывают около 17000 крупных кровотечений в год, из которых около 4000 смертельны [36]. В крупном многоцентровом исследовании RE-LY на массиве в 18113 пациентов принимавших варфарин также была изучена частота кровотечений. Частота больших кровотечений за год жизни у них составила 3,36%, малых - 16,37%, угрожающих жизни - 1,8%, желудочно-кишечных - 1,02%, внутричерепных кровоизлияния – 0,74% [37]. В другом крупном (двойном слепом рандомизированном) исследовании ROCKET-AF (14.264 пациента) в группе больных, принимавших варфарин, большие кровотечения составили 3,4%, малые – 11,4%, желудочно-кишечные - 2,2%, жизни угрожающие - 1,2%, потребовавшие трансфузии - 1,3%, внутричерепные кровоизлияния - 0,7%, фатальные - 0,5% в год [38].
Крайняя непредсказуемость эффекта варфарина при фиксированном дозировании определяет необходимость постоянного коагулологического мониторинга при его использовании. В настоящее время единственным доказанным способом контроля терапии АВК является метод контроля над антикоагулянтным эффектом варфарина с помощью стандартизированного лабораторного показателя международного нормализованного отношения (МНО). Так, пациентам с острым ТГВНК целью продленной гепаринотерапии рекомендуется раннее начало приема варфарина (как вариант, одновременно с началом парентерального введения антикоагулянтов). Введение парентеральных антикоагулянтов (НМГ или НФГ) необходимо продолжать до достижения целевого уровня МНО 2,0-3,0 в течение двух дней подряд. При данном его значении отмечается минимальное количество ретромбозов и низкий риск развития кровотечения. У амбулаторных (в остальном здоровых) пациентов моложе 60 лет варфарин можно начинать в стартовой дозе 10 мг, а у более старших стационарных пациентов в дозе 5 мг [39]. Антикоагулянтное действие Варфарина проявляется медленно (достигая максимума через 36–48 ч с момента приема), поэтому его не используют для раннего стартового лечения ВТЭО. Как правило, с этой целью используют парентеральное введение НФГ или НМГ. Чтобы поддерживать терапевтический уровень гипокоагуляции во время перехода с гепаринов на варфарин, необходимо обеспечить их одновременное применение в лечебных дозировках в течение не менее 5 суток. От приема прямых антикоагулянтов можно отказаться при условии, если значения МНО будут выше 2,0 в двух последовательных анализах, взятых с интервалом примерно в сутки.
В дальнейшем МНО необходимо определять ежедневно (или один раз в несколько дней) до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2-3 раза в неделю на протяжении нескольких недель. После достижения стабильных терапевтических значений МНО необходимо определять каждые 4 недели, а в последующем - каждые 3 месяца.
Длительность лечения антикоагулянтами после первого эпизода ТГВНК составляет, как минимум, 3 месяца. При наличии высокого риска рецидива тромбоза (проксимальная локализация тромба, повторные эпизоды венозных тромбозов, перенесенная ранее ТЭЛА) - 6 месяцев, а в ряде случаев (наличие онкологического заболевания, антифосфолипидного синдрома, тромбофилии, рецидивирующих ТГВНК/ ТЭЛА) должна быть неопределенно долгой или пожизненной. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов ВТЭО соответствует МНО 2,0–3,0 [40].
Назначение варфарина для продленной профилактики рецидивов ВТЭО сопровождается снижением риска их возникновения приблизительно на 90% [41]. Однако, эффективность применения данной схемы зависите ще и от приверженности пациента контролировать уровень МНО и от длительности периода целевого антикоагулянтного эффекта [42]. По литературным данным доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне на фоне варфаринотерапии составляет от 43 до 66% что указывает на непрогнозируемый эффект антикоагулянта несмотря на адекватную коррекцию дозы [43-45]. Так, М.В. Хруслов (2014) за трехмесячный период наблюдения пациентов с ТГВНК отметил, что средняя величина МНО достигла терапевтического коридора лишь ко 2 месяцу, а средняя доля времени нахождение МНО в терапевтическом диапазоне составила 43% [46].
На стабильность гипокоагулянтного действия варфарина клинически значимо оказывают влияние:
- различное содержание в пищевых продуктах витамина К, естественных кумаринов и индукторов/ ингибиторов изоферментов системы цитохрома P450;
- генетическая резистентность и чувствительность к варфарину.
Непрямой антикоагулянт Варфарин (производный монокумаринов) является антагонистом витамина К (АВК). Механизм действия его хорошо известен. Воздействие Варфарина на систему свертывания является опосредованным и связано с угнетением образования в печени четырех витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X). Вместо них образуются неактивные витамин К-зависимые формы, которые носят название PIVKA-протеинов (Proteins Induced Vitamin K Absence), что в конечном итоге приводит к уменьшению образования тромбина – ключевого фермента свертывания крови и снижению коагуляционной активности крови. При этом метаболизм варфарина происходит в печени при участии изоферментов цитохрома Р450. S-энантиомер окисляется изоферментом CYP2C9, а R-энантиомер – изоферментами CYP1А2, CYPC19, CYP3А4. Активность же изофермента CYP2C9 обусловлена генетическим фактором. Полиморфизм CYP2C9 характеризуется наличием в организме различных его аллелей.
Аллельные варианты гена CYP2C9*2 и CYP2C9*3 снижают каталитическую активность фермента, что не происходит при наличии аллеля CYP2C9*1. Поэтому суммарная недельная терапевтическая доза варфарина у разных больных может составлять от 10 до 30 и даже 80 мг [47]. При назначении первой дозы Варфарина, в принципе, необходимо учитывать данные генотипа пациента и многочисленные лекарственные взаимодействия варфарина. Они могут изменять его метаболизм, влиять на функции тромбоцитов, подавлять синтез витамина К в кишечнике [48]. Основным принципом продолжения терапии непрямыми антикоагулянтами является соблюдение баланса между минимизацией тромботических осложнений и риском развития кровотечения.
Пошаговый дискриминантный анализ выявил, что передозировка варфарина обусловлена быстрыми темпами насыщения и связана с носительством аллельных вариантов генов CYP2C9 иVKORC1, определяющих значимое нарушение чувствительности к варфарину. Это должно побуждать клинициста к необходимости контроля МНО на 3-и и 5-е суток от начала терапии, что позволит предположить генетически обусловленные нарушения метаболизма варфарина. Так, выявлено, что достижение первого значения МНО ≥2,0 на 3–5-е сутки начала терапии варфарином достоверно связано с развитием чрезмерной гипокоагуляции (МНО≥4,0). В связи с этим требуется изменение алгоритма подбора доз препарата - уменьшение суточной дозы варфарина в случае получения значений МНО ≥2,0 на 3-и сутки, либо неизменность прежней дозировки при значениях МНО в пределах 1,5—2,0 [49].
С другой стороны, результаты многоцентрового рандомизированного исследования COAG (Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics), включившее 1015 пациентов сравнения показали, что дозирование варфарина на основании знания генотипа (генотипирования) не улучшает контроля антикоагуляции на протяжении первых 4 недель терапии. На основе имеющихся в литературе данных FDA (администрация по контролю за продуктами и лекарствами в США) дважды обновила инструкцию для варфарина, предполагая, что варианты выбора CYP2C9 и VKORC1 могут быть приняты во внимание при выборе начальной дозы варфарина. Тем не менее, федеральные центры страхования здоровья населения США - Medicare и Medicaid Services не нашли достаточных доказательств для покрытия стоимости генотипирования (у лиц от 65 лет, инвалидов, лиц и семей с низким доходом) для дозирования варфарина.
Они посчитали, что передозировка дозы в течение первых 4 недель была редкой, и она встречалась только у 3,9% доз в группе, управляемой генотипом, и 3,6% пациентов в группе, получавшей клиническое лечение.
Тем не менее, потребность в клинических испытаниях перед широко распространенным применением дозирования и селекции лекарственных средств с использованием генотипа остается широко обсуждаемой [50].
У пациентов, постоянно наблюдающихся в антикоагулянтных клиниках, распространенных в Европе и США, где варфаринотерапия тщательно контролируется, риск развития геморрагических осложнений значительно ниже [51, 52]. На базе таких центров организованы call-центры, где осуществляются консультации пациентов по телефону, что исключает необходимость частого визита к врачу. Проблема рисков решается и с помощью фармакогенетического тестирования пациентов, оснащения центров необходимым оборудованием для экспресс-определения МНО и программным обеспечением для расчета индивидуальной дозы препарата, повышением уровня сотрудничества между врачом и пациентом, приверженности к лечению специалистов и самих пациентов [53].
Значимым риском кровотечений у пациентов уже находящихся на продленной профилактике ВТЭО являются предстоящие инвазивные вмешательства. Для исключения данного вида риска необходимо прекратить прием варфарина за 4-5 дней (как правило, этого достаточно для получения значений МНО <1,5). С другой стороны, отмена препарата повышает риск тромбоэмболий, а возникающая в ряде случаев иммобилизация пациента в послеоперационном периоде еще больше увеличивает риск развития ВТЭО.
В этих случаях необходимо назначить профилактические дозы гепаринов. Альтернативой продленной антикоагулянтной терапией с помощью варфарина, особенно в хирургии и травматологии, явилось использование в клинической практике прямых ингибиторов факторов свертывания крови: Ха фактора (ривароксабан, апиксабан) и IIa фактора (дабигатран этексилат), позволяющие повысить безопасность антикоагулянтной терапии.
Лечебная тактика при уже развившемся кровотечении на фоне приема Варфарина зависит от выраженности кровотечения и уровня МНО. Возникновение малых геморрагических осложнений (кровотечения, не потребовавшие госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены варфарина, вплоть до остановки кровотечения, диагностики причины кровотечения и последующей коррекции дозы варфарина. Возобновить терапию варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0–2,5. Возникновение большого кровотечения всегда требует срочной госпитализации больного для определения причины кровотечения и его остановки. Возобновление продленной терапии варфарином или переход на НОАК возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена.
Повседневная клиническая практика, связанная с выше перечисленными рисками варфаринотерапии, повлекшими за собой серьезные угрожающие жизни осложнения нуждается в тщательном анализе и в соответствующих организационных действиях. В сфере производственной безопасности существует так называемая практика NearMiss. Как известно, она характеризует незапланированное событие, которое не привело к травме и смерти, но только по счастливой случайности произошел «разрыв в цепи событий», помешавший реализации неблагоприятного исхода и человек выжил. Статистика незапланированных неблагоприятных пришествий и осложнений в любой отрасли, в том числе и медицине, важна и полезна.
«Разбор полетов» при несчастных случаях, нужен в первую очередь для того, чтобы были выработаны оптимальные организационные решения для того, чтобы другие не повторяли тех же ошибок. Но, к сожалению, статистика отражает только то, что уже случилось, а если ничего не случилось, то и в статистике ничего нет! Многолетние наблюдения в области охраны труда показали, что есть множество событий нарушения техники безопасности, повлекшие за собой увечья, которые остались за рамками статистики.
В связи с этим было введено определение «Nearmiss», и начался сбор данного рода статистики! На производственных объектах в доступных местах стали развешивать ящички для сбора специальных бланков, в которых можно было рассказать о своем «Nearmiss» анонимно. Для смелых респондентов, кто не боялся написать своего имени, раз в год стали проводить розыгрыши различных бонусов (билеты на финалы футбольных матчей, телевизоры, велосипеды и путевки на отдых). Исходили из того, что в конечном итоге, эти затраты несопоставимо больше чем затраты на длительное, дорогостоящее лечение или похороны.
Сбор статистики «Nearmiss» реализовал возможность оперативного получения информации о том, что и где не так как должно быть, изменить технологическую цепочку безопасности труда, чтобы не произошёл уже настоящий несчастный случай [54].
Приводим клинический пример с эпизодом «Nearmiss» пациента Н., 29 лет, который выжил после угрожающего жизни состояния, связанного с непоказанным и бесконтрольным приемом варфарина, потребовавшего интенсивной терапии в условиях реанимационного отделения с проведением высокотехнологической помощи, и который погиб бы при отсутствии проведенного лечения.
Пациент Н, 29 лет, КСБ № 1638010946, доставлен к нам машиной скорой помощи на носилках с клиникой гиповолемического шока, предьявляет жалобы на постоянные боли в верхних отделах живота, мезогастрии, общую слабость. Считает себя больным в течение 2 суток, когда после занятий в спортзале появились боли по левому флангу живота с иррадиацией в поясницу. Затем боли усилились, распространились, присоединились тошнота, сухость во рту, общая слабость. Из анамнеза удалось выяснить, что больной активно занимается спортом, уже в течение 8 лет принимает варфарин по 1 таблетке 3 раза в день, который был назначен по поводу ТГВНК, возникшем после игры футбол. Эпизодов ТЭЛА не было. МНО не контролирует! Общее состояние пациента при осмотре тяжёлое, тревожность сочетается с беспокойством, сознание - оглушение (ШКГ 13 баллов), цвет кожных покровов – бледный, холодный на ощупь (температура 35С).
Число дыхательных движений в минуту - 32. Аускультация грудной клетки - дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены. Гемодинамика: пульс 130 удара в минуту, ритмичный, систолическое артериальное давление в положении лежа на спине - 80, а диастолическое - 60 мм рт. ст. Индекс шока Алговера-Грубера - 1,6. Все это соответствует массивной кровопотере (более 30 % ОЦК) и III степени тяжести геморрагического шока.
Язык сухой. Живот ассиметричный, мягкий, справа доступен пальпации, в мезогастрии слева пальпируется резко болезненное образование больших размеров, занимающее верхние и нижние этажи брюшной полости, раздражения брюшины нет. Левая голень увеличена в окружности (+4 см в средней трети).
Имеется варикозное расширение вен, отек стопы.
Лабораторное исследование: гемоглобин - 38 г/л, эритроциты - 1,64х106/мкл, гематокрит - 20,4%, тромбоциты 182 тыс., АЧТВ – 89 с, фибриноген - 1,35 г/л, ПТИ по Квику 33%, АДФ – агрегация тромбоцитов 9 с (14-18), ристомицин агрегация тромбоцитов – 10 с (14-18). Фактор фон Вилле Бранда – 238% (50-160).
Креатинин и мочевина в норме. Ацидоз (pH крови 7,1). МНО – 9,8. Количественная активность факторов свертывания крови (анализатор гемостаза «STA-Compact»): FII - 25%, VFII-5%, FIX 21% и FХ– 14%.
Предварительный диагноз: массивная забрюшинная гематома слева на фоне бесконтрольного приема варфарина. Геморрагический шок III степени тяжести. Состояние после ТГВНК левой н/конечности, ПТФС, ХВН II.
На МСКТ органов забрюшинного пространства (№ 41567) с контрастным в/венным болюсным усилением выявлена гематома забрюшинного пространства слева 102х97х198 мм , V=1980 мл. Контуры поясничной мышцы не определяются. Левая почка смещена кверху, кпереди, медиально и ротирована. Нижний полюс гематомы смещается в проекцию малого таза на 65 мм. В паренхиматозной фазе обследования отмечается продолжающееся массивное многоуровневое лакунарное кровотечение в забрюшинное пространство. Заключение: Массивная забрюшинная гематома слева, продолжающееся кровотечение (Рис. 1).

Рис. 1 Больной Н., 29 лет. На МСКТ выявлены экстравазаты контраста в области обширной забрюшинной гематомы
(А-аксиальная проекция, Б –фронтальная проекция)

Лечение в условиях ОРИТ: восстановление и поддержание органного кровотока, поддержание уровня факторов свертывания достаточных для гемостаза, обеспечение должного транспорта кислорода (ИВЛ/ SIMV). Кроме переливания эритроцитарной взвеси, криопреципитата с целью восполнения дефицита витамин К-зависимых факторов (II, VII, IX, X) пациенту была перелита свежезамороженная плазма из расчета 10—15 мл/кг. С целью коррекции дефицита факторов свертывания использовали введение концентрата факторов свертывания Протромплекс 600. Мы посчитали, что введение rFVIIa было бы недостаточным. По нашему мнению патогенез дефицита К-зависимых факторов свертывания крови у пациента имел смешанный характер - явился следствием передозировки варфарина и дилюционной коагулопатии.
Учитывая нестабильную гемодинамику пациента, сопровождающуюся признаками продолжающегося кровотечения и экстравазацией контрастных веществ на МСКТ в забрюшинном пространстве решено произвести брюшную аортографию (Рис. 2), повздошных артерий /эмболизацию кровоточащего сосуда (I уровень рекомендаций) [55].

Рис. 2. Аортография с визуализацией чревного ствола (А) и подвздошных артерии (Б) с целью выявления продолжающегося кровотечения в забрюшинное пространство у больного Н., 28 лет с выявленными на МСКТ экстравазатами контраста в области обширной забрюшинной гематомы)

Проведенное лечение было эффективным, длительность пребывания пациента в стационаре – 12 дней, выписан в удовлетворительном состоянии. Пациент осмотрен через 1,5 месяца. На УЗИ забрюшинного пространства (Рис.3) визуализируется забрюшинная гематома размерами 102 х 23 мм с четко очерченными границами и уровнем жидкости (ретракция сгустка).

Рис. 3. Больной Н., 29 лет. УЗИ забрюшинного пространства. Визуализируется забрюшинная гематома
размерами 102 х 23 мм с четко очерченными границами с уровнем жидкости (ретракция сгустка).

Через год забрюшинная гематома не лоцируется, трудоспособен, жалоб не предъявляет. Выздоровление.
В заключении необходимо сказать о том, что практика продленной антикоагулянтной терапии с помощью варфарина чрезвычайно распространена. Из-за высоких рисков развития осложнений, ассоциированных с узким терапевтическим окном препарата, его взаимодействием со многими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, генетической резистентностью и чувствительностью, терапия должна тщательно контролироваться. Оптимальным решением этой проблемы (для пациентов, которых не удалось по тем или иным причинам перевести на прием НОАК), является повсеместное создание антикоагулянтных клиник, оснащенных соответствующим лабораторным оборудованием, позволяющим обеспечить фармакогенетическое тестирование пациентов, наблюдение их и оперативное консультирование (call-центры). Это позволит обеспечить надлежащую организацию системы контроля над антикоагулянтной терапией, соблюдение баланса между минимизацией рисков тромботических и геморрагических осложнений, и тем самым улучшить результаты лечения.

Литература

  1. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Gordon H. Guyatt et al. Chest 2012;141;7S-47S.
  2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология, 4, 2015, выпуск 2.С.2-52.
  3. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р56377-2015. Клинические рекомендации (протоколы лечения). Профилактика тромбоэмболических синдромов. 43с.
  4. Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation 2011. The task force for the management of patients with atrial fibrillation of European Society of Cardiology.
  5. Рогозина А.С., Воробьева Н.А. Первый опыт работы антикоагулянтной клиники города Архангельска //Экология человека.2012.-№12. – С. 59-64.
  6. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342:1255-1262.
  7. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990; 323:1505-1511.
  8. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., Andersen E.D., Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1(8631):175179.
  9. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study Group Investigators. Preliminary report of Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. N Engl J Med 1990; 322:863-868.
  10. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., Carliner N.H., Colling C.L., Gornick C.C., Krause-Steinrauf H., KurtzkeJ. F., Nazarian S.M., Radford M.J. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992;327(20):14061413.
  11. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., Roberts R.S., Cairns J.A., Joyner C. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol. 1991;18(2):349-355.
  12. Черняков А.В., Варданян Д.М. Использование препарата Варфарин в хирургической практике// РМЖ. Хирургия. № 26. 2013. С.
    1747-1750
  13. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен // Флебология. 2010. № 1. С. 38.
  14. Рекомендации ESC по диагностике и ведению пациентов с острой эмболией системы легочной артерии. 2014// Российский кардиологический журнал.- 2015. - № 8 (124). - С.67-110.
  15. Преснякова М. В. Роль нарушений гемостаза при развитии пневмонии в острый период ожоговой болезни // Экология человека.
    - 2012. - № 5.- С. 41–50.
  16. Hirsh J. Guidelines for prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. Summary of the American College of Chest Physicians. London: BDDecker Inc., Hamilton, 2005. P. 3.
  17. Hylek E. M., Yuchiao Chang, Nancy G. Jensvold Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 1019–1026.
  18. Панченко Е.П. и соавт. Длительная антитромботическая терапия при высоком риске тромбозов и кровотечений. Клиническое наблюдение. Атеротромбоз. - 2015. - №1. - С. 99-105.
  19. Saour J. N., Shereen A.W., Saour B.J., Mammo L.A. The Saudi Thrombosis and Familial Thrombophilia Registry. Design, rational, and preliminary results // Saudi Med J. 2010. Vol. 30. Issue.10. P. 1286–12890.
  20. Морева О.В. Факторы, определяющие риск геморрагических осложнений у больных с адекватно подобранной дозой варфарина.
    Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2016. 35 с.
  21. Кропачева Е.С. Фармакогенетика варфарина. Атеротромбоз. -2015. - №1. - С. 107-111.
  22. Wallvik J., Sjalander A., Johansson L., Bjuhr O., Jansson J.H. Bleeding complications during warfarin treatment in primary health care centres compared with anticoagulation clinics. Scand J Prim Health Care 2007; 25(2):123-128.
  23. HartR.G., BoopB.S., Anderson D.C. Oral anticoagulant sand intracranial hemorrhage. Facts and hypotheses. Stroke 1995; 26(8):1471-1477.
  24. Go AS, Hylek EM, Chang Y et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial brillation: howwell dorandomized trial stranslate into clinical practice? JAMA. 2003 Nov 26;290 (20):2685–92
  25. Dowlatshahi D, Butcher KS, Asdaghi N et al. Poor prognosis in warfarin-associated intracranial hemorrhage despite anticoagulation reversal. Stroke. 2012 Jul;43 (7):1812–7.
  26. Prandoni P., Lensing A.W., Piccioli A., Bernardi E., Simioni P., Girolami B.,Marchiori A., Sabbion P., Prins M.H., Noventa F.,Girolami A.
    Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100(10):3484-3488.
  27. Gage B.F., Yan Y., Milligan P.E., Waterman A.D., Culverhouse R., Rich M.W., Radford M.J. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J 2006;151(3):713-719.
  28. Friberg L., Rosenqvist M., Lip G.Y. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. Eur Heart J 2012; 33(12):1500–1510.
  29. Van der Meer F.J., Rosendaal F.R., Vandenbroucke J.P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993;153(13):1557-1562.
  30. Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C., Henault L.E., Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115(21):2689-2696.
  31. Palareti G., Legnani C., Lee A., Manotti C., Hirsh J., D’Angelo A., Pengo V., Moia M., Coccheri S. A comparison of the safety and efficacy of oral anticoagulation for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy. Thromb Haemost 2000; 84(5):805-810.
  32. Hughes M., Lip G.Y. Risk factors for anticoagulation-related bleeding complications in patients with atrial fibrillation: a systematic review.
    QJM 2007;100:599–607.
  33. Gurwitz JH, Avorn J, Ross-Degnan D, Choodnovskiy I, Ansell J. Aging and the anticoagulant response to warfarin therapy. Ann Intern Med. 1992 Jun 1;116(11):901-4.
  34. Gorter J.W. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ishemia: patterns asnd risk factors. Stroke Prevention in Reversible Ishemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology 1999;53(6):1319-1327
  35. Fihn S.D., McDonell M., Martin D., Henikoff J., Vermes D., Kent D., White R.H. Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. WarfarinOptimized Outpatient Follow-up Study Groop. Ann Intern Med 1993;118(7):511–520.
  36. Cundiff D.K. Anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation (NVAF)-drug review. Med Gen Med 2003;5(1):4.
  37. Connolly S.J. et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361(12):1139–1151.
  38. Patel M.R., et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10):883–891.
  39. Рекомендации ESC по диагностике и ведению пациентов с острой эмболией системы лёгочной артерии 2014. European Heart Journal. http://www.escardio.org/guidelines.
  40. Ansell J, Hirsh, Hylek E.M. et al «Pharmacology and Management of the vitamin K antagonists: American college of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)» Chest 2008;133;160–198.
  41. Kearon C, Gent M, Hirsh J et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a rst episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med. 1999 Mar 25;340 (12):901–7.
  42. Genetic determinants of response to warfarin duringinitial anticoagulation / U. E. Schwarz [et al.] //N Engl J Med. – 2008 Mar 6. – Vol.
    358, N 10. – P.999–1008].
  43. Meta-analysis to assess the quality of warfarin controlin atrial fibrillation patients in the United States / W. L.Baker [et al.] // J Manag Care Pharm. – 2009 Apr. –Vol. 15, N 3. – P. 244–52.
  44. Оптимизация антикоагулянтной терапии венозного тромбоэмболизма / Б. С. Суковатых и др. //Ангиология и сосудистая хирургия.
    – 2014. – Т. 20,№3. – С. 95–100.
  45. Калинин Р.Е. с соавт. Эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии при венозных тромбозах. Новости хирургии Том 23 * № 4 * 2015. С. 416-423.
  46. Хруслов М. В. Проблемы контроля эффективности профилактики рецидива венозных тромбоэмболических осложнений / М. В.
    Хруслов // Флебология. – 2014. – №4. – С. 37–41.
  47. Панченко Е.П. и соавт. Новый подход к повышению безопасности лечения варфарином. Кардиологический вестник | Том III (XV) | No 2 | 2008 С.38-43.
  48. Козлова Т. В., Таратута Т. В., Румянцев А. А. Новые оральные антикоагулянты и варфарин: преимущества, недостатки, клиническая практика. ISSN 1728–4724. Сердце: журнал для практикующих врачей. Том 13, No4 (78), 2014г. С. 234-244.
  49. Кропачева Е.С. и соавт. Быстрые темпы насыщения варфарином—предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина. Атеротромбоз.- 2015. - №1. - С. 74-86.
  50. Kimmel S.E. et al. A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing. N Engl J Med 2013; 369:2283-2293.
  51. Кропачева Е. С., Панченко Е. П., Добровольский А. Б. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца // Кардиология. 2004. № 6. С. 24–30.
  52. Панченко Е. П., Михеева Ю. А., Сычев Д. А. Новый подход к повышению безопасности лечения варфарином (результаты фармакогенетического исследования) // Кардиологический вестник. 2008. № 2. С. 38–44.
  53. Wittkowsky A.K., Nutescu E.A., Blackbum J. Outcomes of oralanticoagulant therapy managed by telephone vs inofficevisits in an anticoagulation clinic setting//Chest. -2006//130(5); 1385—1389.
  54. Cайт IRATA INTERNATIONAL (http://www.irata.org/).
  55. Cullinane et al. Eastern Association for the Surgery of Trauma Practice Management Guidelines for Hemorrhage in Pelvic Fracture—Update and Systematic Review /The Journal of TRAUMA® Injury, Infection, and Critical Care Volume 71, Number 6, December 2011. Р. 1850-68.

"Тольяттинский медицинский консилиум"

Интенсивн. тер.
Главная страница сайта