Неопиоидные анальгетики в системе защиты пациента от боли в хирургии

Н.А.ОСИПОВА

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена

Статья опубликована в журнале ХИРУРГИЯ/Приложение N 2, 2005

Проблема защиты пациента от боли продолжает оставаться актуальной, несмотря на то что в последние годы произошел значительный прогресс в понимании механизмов развития острой травматической боли, путей ее предотвращения и лечения. Этому посвящена обширная мировая литература, из которой следует - насколько сложно полностью оградить организм от действия болевой (ноцицептивной) импульсации, свя­занной с хирургическим вмешательством, особенно если оно выполняется в зонах с обширной и разнообразной иннервацией - соматической и автономной (симпатической и парасимпатической), как это имеет место, например, в абдоминальной и торакальной хирургии. Сложная иерархия ноцицептивной системы организма включает периферический нервный аппарат (рецепторы, возбуждаемые под действием повреждающих факторов), афферентные нервные волокна, осуществляющие периферическую трансмиссию болевых импульсов от рецепторов к нейронам заднего рога спинного мозга, представляющего собой главный центр организации ноцицепции, формирующий центральную трансмиссию болевого потока к супраспинальным (таламические) структурам, откуда импульсация достигает коры головного мозга, реализуясь в болевые ощущения. На каждом из этих уровней ноцицептивной системы передача болевой импульсации осуществляется при участии определенных нейротрансмиттеров. Торможение основных (ключевых) из них необходимо для ослабления болевого потока.

Последнее десятилетие характеризуется стремлением исследователей обезопасить оперируемого пациента путем создания надежной профилактической блокады ноцицепции прежде, чем начнет действовать скальпель хирурга. Это направление получило название «preemptive analgesia». Многочисленные исследования посвящены оценке разных средств и способов достижения профилактической аналгезии: системное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и опиоидов, инфильтрационная и регионарная (эпидуральная, спинальная) анестезия, эпидуральная опиоидная аналгезия. Данная публикация посвящена роли неопиоидных анальгетических средств системного действия в анестезиологии с учетом последних достижений.

Анальгетики периферического действия

При травме тканей пусковым механизмом боли и воспаления являются провоспалительные цитокины: простагландин Е2 (ПГЕ2), брадикинин, интерлейкин и др., поэтому патогенетически оправдано, например, использование ингибиторов циклооксигеназ - НПВП, тормозящих продукцию в очаге травмы ключевого медиатора боли и воспаления - ПГЕ2, сенсибилизирующего периферические болевые нервные окончания к действию других медиаторов боли, таких как брадикинин, гистамин, водородные ионы. Это инициирует развитие первичной сенситизации (повышенной возбудимости периферической иннервации в зоне травмы), усиливающей в свою очередь восходящий поток болевой импульсации [1-5].

Анализ обширного потока публикаций на эту тему показывает, что мнения исследователей о пользе НПВП для профилактической аналгезии неоднозначны. Отрицательные результаты получены в тех исследованиях, где какой-либо из НПВП использовался только однократно в профилактической дозе перед началом операции. Наш институт располагает многолетним успешным опытом периоперационного использования разных НПВП (ацелизин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам) в большой хирургии не только перед началом операции, но с продолжением плановой терапии в течение в среднем 5 сут послеоперационного периода. Создание такой базисной неопиоидной периферической аналгезии позволяет значительно уменьшить интенсивность послеоперационного болевого синдрома (ПБС), потребность в опиоидном анальгетике (в среднем на 30%) и связанные с опиоидом побочные эффекты (ПЭ) [2, 3]. Это можно объяснить тем, что постоянное поддержание торможения болевой импульсации из операционной раны с помощью НПВП в значительной степени «экранирует» афферентный вход, уменьшает поступление импульсов к заднему рогу спинного мозга, где осуществляются основные нейрохимические процессы, ответственные за формирование центральной сенситизации, гипералгезии и как следствие - плохо купируемого ПБС с опасностью его хронизации.

В развитии центральной сенситизации и «взвинчивающей» интенсификации перцепции боли на сегментарном уровне основную роль отводят рецепторам N-methyl-D-aspartate (NMDA) [6]. Эта реакция ноцицептивных структур закрепляется в памяти ЦНС, если ноцицептивная блокада в период действия операционной травмы была недостаточной. С прекращением общей анестезии и восстановлением сознания пациента гипералгезия проявляется осознанной острой послеоперационной болью.

Средства общей анестезии

Общие анестетики и опиоидные анальгетики не влияют на продукцию NMDA и не предотвращают развитие центральной гипералгезии. Более того, установлено, что, например, ингаляционные анестетики (кроме закиси азота) способствуют развитию периферической гипералгезии за счет вызываемой ими активации протеинкиназы-С, приводящей к избыточной продукции периферического болевого медиатора брадикинина (так называемый галотан-брадикининовый эффект). Проноцицептивное действие оказывают также изофлуран и энфлуран [7]. Периферическая гипералгезия в свою очередь является фактором развития и поддержания центральной гипералгезии. Антагонизмом в отношении NMDA-рецепторов на спинальном уровне обладает только кетамин, причем в малых дозах (до 1 мкг/кг), а после операции внутривенная инфузия кетамина 1-2 мкг/кг х мин устраняет гипералгезию, не поддающуюся действию морфина [8]. В больших дозах кетамин действует уже как общий анестетик на супраспинальном уровне [5]. На­ми важная роль микродозы кетамина (0,5 мг/кг) в повышении эффективности фентанила эмпирически установлена в 1984 г. [9]. В нашей практике кетамин является обязательным анальгетическим компонентом общей анестезии наряду с фентанилом, его средняя оптимальная доза составляет 0,8 мг/кг х ч. В случаях плохо купируемого ПБС эффективна внутривенная инфузия кетамина в дозе 1 мг/кг х ч [10].

Практика подтверждает, что кетамин в микродо­зах является хорошим средством интраоперационной профилактики центральной сенситизации и гипералгезии, лежащих в основе развития сильного ПБС.

Неопиоидиая центральная аналгезия

В процессе центральной сенситизации и гипералгезии участвуют также простагландины сегментарного уровня, отличающиеся по своему строению от ПГ-1 (физиологический) и ПГЕ2, продукция которого индуцируется под влиянием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в периферических тканях при их повреждении. Есть сведения, что в структурах ЦНС действует другой класс ПГ, выполняющих роль ноцицептивного нейротрансмиттера. Они образуются при участии ЦОГ-3, имеющей высокое сродство к ацетаминофену (парацетамол), оказывающему на нее ингибирующее действие [11]. Эти новые данные говорят о целесообразности использования пара­цетамола для ноцицептивной блокады на сегментарном уровне.

Парацетамол - один из наиболее востребованных неопиоидных анальгетиков во всех областях медицины, применяемый в оральной форме при разных видах боли, от слабой до умеренной, в чистом виде или в сочетании с другим анальгетиком - НПВП, трамадолом, кодеином. Эффективны и популярны готовые комбинированные препараты, включающие парацетамол/кодеин, парацетамол/трамал. Парацетамол отличается быстро наступающим анальгетическим действием, хорошей переносимостью. Он не обладает комплексом побочных эффектов, свойственных НПВП и опиоидам. Ограничением к его применению является только нарушение функции печени и индивидуальная непереносимость. НПВП, несмотря на их полезные свойства как средств периоперационной аналгезии, нередко не могут быть применены из-за опасности осложнений, связанных с их побочным действием (ульцерогенность, снижение кровотока и функции почек, возможное увеличение операционной кровопотери), особенно у пациентов с анамнезом язвенной болезни, заболеваний почек, гипокоагуляцией, тромбоцитопенией, бронхиальной астмой. Парацетамол в этих случаях может быть применен, так как не обладает этими нежелательными побочными свойствами. Наряду с этим, несмотря на свою принадлежность к анальгетикам центрального действия, он лишен отрицательных эффектов опиоидных анальгетиков, связанных с угнетением или активацией центров ствола и продолговатого мозга (седация, депрессия дыхания и кровообращения, тошнота, рвота).

До недавнего времени не существовало подходящей лекарственной формы парацетамола для парентерального периоперационного применения, тем не менее его весьма широко использовали для послеоперационного обезболивания в оральной или ректальной формах в чистом виде или в сочетании с опиоидами. Однако прием анальгетика через рот после многих полостных операций невозможен, а при ректальном введении абсорбция препарата значительно снижается и сильно варьирует у разных людей [12].

Первоначально созданная парентеральная форма парацетамола - пропацетамол - имела недостатки: местное раздражающее действие и боль в зоне инъекции (у 42-49% пациентов), а также необходимость приготовления раствора анальгетика непосредственно перед внутривенным введением. Плохая местная переносимость препарата была связана с низким показателем рН (3,5-4) и высокой осмолярностью (400-410 мосмоль/л) приготовленного раствора для внутривенного введения.

Теперь мы имеем новую готовую форму парацетамола для внутривенного введения в виде раствора во флаконах (1 г в 100 мл), который имеет лучшие фармакологические характеристики (рН 5,5, осмолярность 290 мосмоль/л), хорошую местную переносимость и другие преимущества: удобство и быстроту применения, отсутствие опасности контаминации, экономию времени персонала [13].

Парацетамол для внутривенного введения - это новое для России лекарственное средство, представляющее интерес как неопиоидный анальгетик для лечения острой, прежде всего послеоперационной боли. Результаты многоцентровых рандоми­зированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показали высокую эффективность парацетамола для внутривенного введения в разных областях хирургии: травматологической, гинекологической, стоматологической [14]. При внутривенном введении пик концентрации па­рацетамола в плазме крови выше и достигается быстрее (в течение 5 мин после 15-минутной инфузии), чем при применении аналогичной дозы через рот. Это, а также готовая для внутривенного введения форма парацетамола делают выгодным его применение при необходимости быстрого устранения острой боли и последующего поддержания аналгезии. Клинические исследования, выполненные у пациентов, перенесших ортопедические и гинекологические операции, показали, что 1 г пара­цетамола вызывает аналгезию, аналогичную создаваемой 30 мг кеторолака, 75 мг диклофенака, 2 г ме-тамизола. В большой ортопедической хирургии па­рацетамол считают инъекционным анальгетиком первой линии, в том числе у пожилых пациентов (при отсутствии противопоказаний). При применении внутривенных инфузий 1 г парацетамола с интервалом 7 ч в течение 24 ч после операции потребность в морфине снижалась на 33,2%, изменений лабораторных показателей не происходило. Хорошие результаты дает использование парацетамола в стоматологической практике. Препарат сейчас широко применяется в странах Европы для послеоперационного обезболивания в качестве анальгетика первой линии.

Безопасность неопиоидных анальгетиков

Важным аспектом является оценка безопасности парацетамола в сравнении с НПВП - другим классом неопиоидных анальгетиков, применяемых для базисной послеоперационной аналгезии. Для последних наиболее значим риск опасных для жизни проявлений гастротоксичности - язвообразования и кровотечения, частота которых, по некоторым данным, составляет 1 на 1200 пациентов [15]. Поэтому применение НПВП часто сопряжено с профилактикой и лечением осложнений терапии.

Потенциально опасным побочным свойством парацетамола является гепатотоксическое действие, которое, по данным многочисленных исследований, может проявляться при превышении дозы 4 г/сут, особенно при наличии у пациента исходного нарушения функции печени. В ретроспективном исследовании на 126 779 документированных случаев клинического использования парацетамола установлено 49 проявлений гепатотоксичности, причем все они имели место у пациентов с исходной алиментарной недостаточностью или употреблением алкоголя, получавших препарат в дозе более 4 г/сут [16]. В дозе не выше 4 г/сут парацетамол безопасен для почек, поэтому некоторые считают его анальгетиком первой линии у пациентов с заболеваниями почек, которым НПВП и метамизол противопоказаны [17].

По данным других исследований, парацетамол в дозе 3 г/сут в течение недели не вызывает изменений лабораторных показателей даже у пожилых пациентов, получающих другую сочетанную медикаментозную терапию. Не установлено риска нефротоксичности, связанной с хронической терапией парацетамолом у пациентов с нормальной функцией почек. Препарат не оказывает влияния на гемодинамику.

Противопоказания и ограничения к применению парацетамола можно суммировать следующим образом: печеночно-клеточная недостаточность с лабораторными проявлениями (повышение трансаминаз), тяжелая почечная недостаточность, алкоголизм, алиментарная недостаточность, дегидратация.

Исследование парацетамола как нового средства периоперационной аналгезии начато в МНИОИ им. П.А.Герцена, получены первые положительные результаты, которые будут предметом отдельной публикации. Для нас интересно уточнить место парацетамола среди других неопиоидных анальгетиков в онкологической хирургии при операциях разного масштаба, определить оптимальную тактику его применения.

Заключение

Неопиоидные анальгетики разных фармакологических групп являются важным компонентом мультимодальной защиты пациента от травмы и боли в хирургии, так как позволяют повысить эффективность опиоидной аналгезии за счет неопиоидных механизмов торможения ноцицепции, снизить необходимую для обезболивания дозу опиоидного анальгетика и связанные с ним опасные ПЭ, те сделать обезболивание более эффективным и безопасным.

Вместе с тем бесконтрольное использование неопиоидных анальгетиков для этой цели недопустимо ввиду наличия у них собственных побочных свойств. Для НПВП - это гастро-, нефротоксичность и влияние на гемореологию, для метамизола - вероятность гемато- и нефротоксичности, для парацетамола - гепатотоксичности.

Наличие неопиоидных анальгетиков разных групп, сходных по анальгетическому эффекту, но имеющих разные побочные свойства, имеет важное клиническое значение для анестезиологии и хирургии, поскольку дает возможность избрать для каждого конкретного пациента оптимальный неопиоидный анальгетик для периоперационной базисной аналгезии.

С появлением инъекционной формы парацета­мола возможности такого выбора расширились, поскольку отсутствуют побочные свойства, ограничивающие применение неопиоидных анальгетиков других групп.

Литература

1. Овечкин А.М., Гнездилов А.В., Кукушкин М.Л., Морозов Д.В. Профилактика послеоперационной боли: патогенетические основы и клиническое применение. Анест. и реаниматол. 2000; 5: 71-6.
2. Осипова Н.А.Антиноцицептивные компоненты общей анестезии и послеоперационной аналгезии.Анест. и реаниматол. 1998; 5: 11-5.
3. Осипова Н.А .Петрова В.В. Митрофанов С.В. и др. Сред­ства периферического и сегментарного уровней защиты пациента в системе общей анестезии и послеоперационного обезболивания. Анест. и реаниматол. 2002; 4: 14-9.
4. Niv D.D. Intraoperative treatment of postoperative pain. "Pain in Updated Review", IASPPress, Seattle. 1996; 173-87.
5. The challenge of preemptive analgesia. Pain Clinical Updates. IASP 2005; XIII (2): 1-4.
6. Bashawn A., Bushnell С. Pain. Basic mechanisms. Pain 2002 - an Updated Review. IASP Press, Seattle, 2002; p.3-11.
7. Schumacher M. Hyperalgesia - producing effect of general anesthetics. Pain Practice. Book of Abstracts 3rd World Congress "World Institute of Pain", 2004, Barcelona, p. 45.
8. Breivik H., Devor E.D. Rowbotham M., Wiesenfeld- Hallin L. High-tech versus low-tech approaches to postoperative pain management. Proceedings of the 9th World Congress on pain. IASP Press, Seattle 1999; 787-807.
9. Осипова Н.А., Абрамов Ю.Б, Ефимова Н.В. и др. Объективная оценка аналгетического эффекта фентанила и некоторые факторы, влияющие на эффективность аналгетика. Анест. и реаниматол. 1984; 2:44-8.
10. Осипова Н.А., Петрова В.В. Абузарова Г.Р. и др. Перспективы профилактики послеоперационного нейропатического болевого синдрома у онкологических больных. Анест. и реаниматол. 2005; 5:30-3.
11. Bolting R. СОХ-3: mechanism of acetaminophen/paracetamol analgesia. Pain practice. Book of Abstracts 3rd World Congress "World Institute of Pain", Barcelona, 2004; 194.
12. Breivik H. Postoperative Pain: toward optimal pharmacological and epidural analgesia. Pain 2002 -an Updated Review. IASP Press, Seattle 2002; 337-49.
13. Smith E., Vainchtock A., Nicoloyannis N. et al. Ready to use injectable paracetamol: easier, lowering workload and costs. Eur J of Hospit Pharm 2003; 9 (Iss. 6): 96-102.
14. Perfalgan. Product Monograph. Brystol-Myers Squibb, 130 p.
15. Singh G. Gastrointestinal complications of prescription and over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database. Am J Therapeut 2000; 7 (2): 115-21.
16. Whitcomb DC.Accotiation of acetaminophen hepatotoxicy with fasting and ethanol use.JAMA 1994; 272 (23): 1845-50.
17. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of con­ventional and COX 2-specific NSAIDs and non NSAIDs analgesics.Am J Therapeut 2000; 7 (2): 63-4.