Анестезиология
Главная страница сайта

Рекомендации
Регионарная анестезия и антитромботические препараты:
рекомендации Европейского общества Анестезиологии
Часть 1

Wiebke Gogarten, Erik Vandermeulen, Hugo Van Aken, Sibylle Kozek, Juan V. Llau и Charles M. Samama

(ESA – European Society of Anaesthesiology)

Eur J Anaesthesiol 2010;27:999–1015
Опубликовано в сети 1 октября 2010

 

База и цели

Выполнение нейроаксиальной анестезии у пациентов, принимающих антитромботические препараты, является спорным по причине увеличенного риска спинальной эпидуральной гематомы. Строгое соблюдение рекомендованных временных интервалов между введением антикоагулянтов, нейроаксиальной блокадой и удалением катетера продумано так, чтобы положительно повлиять на обеспечение безопасности пациента и сократить риск появления гематомы. Соответствующие рекомендации были подготовлены рядом национальных анестезиологических обществ, но они не имеют универсального распространения.

Введение новых антикоагулянтов вместе с современными сообщениями о тромбозах эндопротезов сосудов у пациентов с периоперационным перерывом в приеме антитромбоцитарных препаратов существенно расширило данный вопрос и вызвало необходимость пересмотра позиции. Для преодоления недостатка данных по содержанию и применимости, Европейское общество анестезиологии (ESA) взяло на себя инициативу по обеспечению текущими и исчерпывающими рекомендациями, ориентированными на весь континент целиком.

Методы

Экстенсивный обзор литературы

Результаты и выводы

С целью минимизации осложнений в виде кровотечения при применении методик регионарной анестезии, необходимо принимать меры по избежанию травматической пункции. Если появляется сгусток крови, в том случае, когда запланировала интраоперационная антикоагуляционая терапия, то необходимо обсудить перенос операции. В альтернативном варианте, катетеры необходимо устанавливать непосредственно в ночь перед операцией. Регионарная анестезия у пациенток, получающих полную антикоагуляционую терапию, все еще считается противопоказанной. Манипуляции с катетером и его удаление несут в себе столько же риска, сколько и его установление, и к этим процедурам должны применяться те же самые критерии. В течение послеоперационного периода и следующего за ним удаления (снятия) катетера необходим соответствующий неврологической мониторинг (контроль). Окончательное решение по выполнению регионарной анестезии у пациентов, получающих препараты, влияющие на гемостаз, должно приниматься после тщательного анализа индивидуальных рисков и преимуществ.

Ключевые слова: апиксабан, аспирин, кровотечение, цилостазол, клопидогрель, дабигатран, эпидуральный, фондапаринукс, гематома, гепарин, гирудин, идрабиотапаринукс, низко-молекулярный гепарин, празугрель, регионарная анестезия, ривароксабан, спинальный, тикагрелор

Сокращения: ACCP – American College of Chest Physicians – Американский колледж торакальных врачей, АКТВ, ADP – Adenosine Diphosphate – аденозиндифосфат – АДФ, аPTT – Activated Partial Thromboplastin Time – активированное частичное тромбопластиновое время – АЧТВ, ASRA – American Society of Regional Anesthesia – Американское Общество Регионарной Анестезии – АОРА, DVT – Deep Venous Thorombosis – ТГВ – тромбоз глубоких вен, ECT – Ecarin Clotting Time – экариновое время свертывания – ЭВС, ESA – European Society of Anesthesiology – Европейское Общество Анестезиологии – ЕСА, FDA – US Food and Drug Administration – Американское управление по контролю за качеством продуктов и лекарств – АУККПЛ, HIT – Heparin-Induced Thrombocytopenia – Гепарин-индуцированная тромбоцитопения – ГИТ, INR – International Normalised Ratio – Международное нормализованное отношение – МНО, LMWH – Low-Molecular-Weight Heparin – низко-молекулярный гепарин – НМГ, NSAIDS – Non-Steroidal Anti-Flammatory Drugs – нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, PCC – Prothrombin Complex Concentrates – концентрат протромбинового комплекса – КПК, PF4 – Platelet Factor 4 – тромбоцитарный фактор 4 – ТФ4, PDE – Phosphodiesterase – фосфодиэстераза – ФДЭ, PT – Prothrombin Time – протромбиновое время – ПВ, SSRI – selective serotonin uptake inhibitor – селективный ингибитор обратного захвата серотонина – СИОЗС, UFH – Ultrafractionated Heparin – ультрафракционированный гепарин (нефракционированный гепарин) – НФГ, VTE – Venous Thromdoembolism – венозная тромбоэмболия – ВТЭ

Авторы благодарят: Alain Borgeat (Швейцария), Elisabeth Gaertner (Франция, подкомитет ESA по науке номер 8), Daniela Filipescu (Румыния, подкомитет ESA по науке номер 6), Klaus Gorlinger (Германия, подкомитет ESA по науке номер 6), Markus W. Hollmann (Нидерланды, подкомитет ESA по науке номер 8), Susan Malett (Великобритания, подкомитет ESA по науке номер 6), и Andrew F. Smith (Великобритания, руководитель комитета ESA по рекомендациям) за их помощь в критической оценке научного содержания данной статьи. Потенциальные конфликты интересов экспертов указаны в разделе Подтверждения в конце настоящей статьи.

From the Department of Anaesthesiology, Intensive Care and Pain Therapy, Harlaching Hospital, Municipal Hospitals of Munich, Munich, Germany (WG), Department of Anaesthesiology, University Hospitals, Katholieke Universiteit, Leuven, Leuven, Belgium (EV), Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University Hospital, Munster, Germany (WG, HVA), Department of Anaesthesiology, Intensive Care and Pain Management, Vienna, Medical University, Vienna, Austria (SK), Department of Anaesthesiology and Postsurgical Critical Care, Hospital Clinic Universiari, Valencia, Spain (JVL) and Department of Anaesthesiology and Intensive Care, Hotel-Dieu University Hospital, Paris (CMS), France

База

Первые национальные рекомендации по нейроаксиальной анестезии и антитромботическим препаратам были опубликованы Германским Обществом Анестезиологии и Интенсивной Терапии в 1997 1 году, далее – Американским Обществом Регионарной Анестезии (ASRA – АОРА) в 1998 2 , и Бельгийскими анестезиологами в 2000 3 . С того времени появились новые антикоагулянты и стало доступно большее количество информации по поводу рисков нейроаксиальной регионарной анестезии с согласованными антикоагулянтами. В дополнение к этому, выяснилось, что антитромбоцитарные препараты запрещены к применению после эндопротезирования сосудов, т.к. риск негативных периоперативных сердечно-сосудистых явлений возрастает. Обосновано появление новых, более всесторонних рекомендаций.

Рабочая группа Европейского Общества Анестезиологии (ESA – ЕОА) по Нейроаксиальной Анестезии и Антикоагулянтам, состоящая из академических врачей, обладающих опытом в этом вопросе, имела целью разработку рекомендаций в помощь европейским анестезиологам в их каждодневной клинической практике. В отношении периоперационного кардиологического риска, та же самая рабочая группа классифицировала уровни рекомендаций и уровень доказательств для рекомендаций Европейского Общества Кардиологии (английская аббревиатура ESC – European Society of Cardiology) – Европейского Общества Анестезиологии (ЕОА - ESA), с применением дефиниций (набора понятий) Комитета по Практическим Рекомендациям ЕОК (ESC) (Таблица 1)4 .

Таблица 1.
Классы рекомендаций и уровней доказательности

Класс рекомендаций

  
Класс I

Доказательство и/или основное соглашение, что назначенное лечение или процедура – полезны
Класс II

Противоречивые доказательства и/или отсутствие консенсуса по полезности/эффективности лечения или процедуры
Класс II a

Доказательства/мнения в большей степени свидетельствуют о полезности/эффективности
Класс II b

Доказательства/мнения в меньшей степени свидетельствуют о полезности/эффективности
Класс III Доказательство и/или основное соглашение, что назначенное лечение или процедура не являются полезными или эффективными, а в некоторых случаях даже могут быть вредными

Уровни доказательств

 
Уровень A  
Уровень B

Данные получены из отдельных рандомизированных клинических исследований или крупных нерандомизированных исследований
Уровень C

Соглашение во мнении эскпертов и/или небольшие исследования, ретроспективные исследования, зарегистрированные свидетельста

В силу редкости возникновения спинальной эпидуральной гематомы, рекомендации по нейроаксиальным регионарным анестезиологическим манипуляциям с соответствующей тромбопрофилактикой, основаны не на проспективных рандомизированных исследованиях, а зачастую на сообщениях о клинических случаях и мнении экспертов. Последние, в большинстве, своем основаны на знании фармакокинетики отдельных рассматриваемых веществ. Основное правило, принятое большинством национальных сообществ, определяет временной интервал между приостановлением приема препаратов и нейроаксиальной блокадой как время, равное двойному периоду выведения и полураспада препарата. На сегодня этот подход уже был рекомендован и в других источниках5.

Решение в пользу или против регионарной анестезии всегда требует тщательного анализа рисков и преимуществ, изучения истории кровотечений, сопровождаемой осмотром, с обращением внимания на признаки усиления тенденций к кровотечению, например петехии или гематомы 6 (класс I, уровень А). Лабораторные тесты, если вообще показаны, должны соответствовать конкретному случаю (класс I, уровень А). Рутинные лабораторные исследования не всегда отображают нарушения коагуляции. Периоперативная отмена антикоагулянтных препаратов для обеспечения безопасности нейроаксиального блока нуждается в критической переоценке. Должна применяться альтернативная техника анестезии, если принято решение, что назначение антикоагулянтов не должно прерываться (Класс II a, уровень C). В конце концов, сегодняшние рекомендации не предназначены для замены клинических решений. Если анестезиолог решает не придерживаться рекомендаций, то причины должны быть отмечены в карте пациента.

Риск спинальной эпидуральной гематомы

Спинальная эпидуральная гематома часто возникает спонтанно, без какой то временной связи с нейроаксиальной анестезией. Абсолютный риск возникновения спинального кровотечения в ходе достаточной тромбопрофилактики не известен, и после совершения нейроаксиальной блокады, эти события слишком редки для изучения в рандомизированном клиническом исследовании. Относительно свежие серии клинических случаев предполагают, что риск спинального эпидурального кровотечения, возможно, заметно выше чем предполагалось ранее7–13.

После того, как эноксапарин был рекомендован в дозировке 30 мг дважды в день для тромбопрофилактики в Соединенных Штатах, появились сообщения о вызывающем тревогу количестве случаев спинальной эпидуральной гематомы, некоторые – даже с постоянной параплегией7, инициировав предупреждение от FDA (Food and Drug Administration – Американское управление по контролю за качеством продуктов и лекарств – АУККПЛ). Сопоставление этих случаев в США допустило риск возникновения спинальных эпидуральных гематом в ходе сопутствующего назначения низко- молекулярных гепаринов (НМГ, английская аббревиатура LMWHs) в соотношении 1:40800 для спинальной анестезии, 1:6600 для однодозной эпидуральной анестезии, и 1:3100 для эпидуральной катетерной анестезии7. То, что казалось достаточно высокой частотой кровотечений, было приписано назначению НМГ дважды в день, и дефициту рекомендаций по поводу временных интервалов между нейроаксиальной пункцией или удалением катетера и профилактикой тромбозов. Реакцией в США было введение рекомендаций, которые сложнее подобных же по такому же поводу в Европе, предполагающих вместо этого отказ от НМГ на все время установки эпидурального катетера. Это не в полной мере берет в расчет возросший периоперационный риск ВТЭ (венозная тромбоэмболия, VT – английская аббревиатура)14. В Европе, широко распространенное применение однократной дневной дозы эноксапарина в дозировке 40 мг породило снижение частоты возникновения осложнений. Ретроспективный анализ, проведенный в Швеции, показал наличие риска в пропорции 1:156 000 после спинальной анестезии и 1:18 000 после эпидуральной анестезии, с кровотечениями, происходящими более редко в акушерстве (1:200 000), чем у пациентов женского пола в ортопедии, направленных на артропластику коленного сустава (1:3 600)8. Факторами риска по возникновению спинальной гематомы после нейроаксиальной регионарной анестезии были названы нехватка рекомендаций, женский пол, и сложные пункции. Более поздние сообщения из различных стран показывают, что спинальная эпидуральная гематома после нейроаксиальной блокады происходит у количества пациентов в пропорции от 1:2700 до 1:19 505 пациентов9–12, с одним сообщением о том, что гематома может быть более распространенной после поясничной (1:1341) по сравнению с грудной (торакальной) эпидуральной анестезией (0:10 199)11.

Связывание спинальной гематомы с текущим назначением антитромботических препаратов – не новое явление. Vandermaulen и соавт. сообщали не ранее как в 199415, что 68% пациентов со спинальной эпидуральной гематомой получали антикоагулянты, а 20% демонстрировали тромбоцитопению или лекарственно-индуцированную дисфункцию тромбоцитов, немногое сообщал Wulf позднее, в 199616. Несмотря на частое применение, аспирин достаточно редко назывался в качестве фактора риска, но оказывал влияние на фибринолитики и болезнь Бехтерева. В одном анализе 79 случаев гематомы, у 72% пациентов были обнаружены нарушения коагуляции, а другие факторы риска включали в себя травматические пункции или пункции с кровью и аномальную анатомию, например Spina bifida (порок развития позвоночника, часто сочетающийся с грыжей оболочек, выбухающих через дефект кости) и болезнь Бехтерева. Риск кровотечения минимален при спинальной анестезии с применением тонких игл, и максимален при эпидуральной катетерной анестезии, которая требует игл самого большого калибра. Почти половина всех случаев кровотечений происходят во время удаления эпидурального катетера15, и эта манипуляция должна считаться настолько же критической насколько и установление катетера.

Спинальные эпидуральные гематомы не имеют ограничений по НМГ, но могут возникнуть на фоне приема любого препарата, влияющего негативным образом на гемостаз. Традиционный скрининг коагуляции в большой степени не испытывает влияния антитромботических препаратов и не может быть полезен в лечении риска кровотечений. Если соблюдаются рекомендованные дозы антикоагулянтов и временные интервалы между назначением препаратов и блокадой, то нейроаксиальная манипуляция должна совпасть с самым низким уровнем антикоагулянтов в крови. Чем меньше назначенный объем, и дольше период между назначением препарата и блокадой, тем ниже риск кровотечения. Соответственно, рекомендованные временные интервалы основаны на фармакологии отдельных препаратов. Нейтрализация риска становится более сложной, если антитромботические препараты применяются в сочетании, например НМГ и аспирин, и требует большего внимания.

В последние годы, несмотря на приверженность рекомендациям, все же происходили случаи спинальной эпидуральной гематомы. Подобные пациенты тяготели к преклонному возрасту и имели осложнения в работе почек, что делает это существенным фактором риска18,19. Большинство препаратов, применяемых для тромбопрофилактики, за исключением аргатробана, выводятся почками, и будут накапливать их при ухудшении работы почек, что часто проходит незамеченным в каждодневной практике.

Рекомендованные временные интервалы, следовательно, ориентированы лишь на пациентов с нормальной функцией почек, а те, о которых известно, что их почечная функция снижена, либо нуждаются в корректировке дозы, либо в удлинении временных интервалов.

ACCP – American College of Chest Physicians – Американский колледж торакальных врачей в своих рекомендациях 2008 года определяет, что проведение нейроаксиальной блокады у пациентов, принимающих антитромботические препараты, требует тщательного отбора пациентов и осторожности. Они указывают, что меры предосторожности при проведении нейроаксиальной блокады должны быть приняты и к глубоким нервным блокам, и, если появляется кровь в месте пункции, то тромбопрофилактику необходимо отложить20.

Распределение по времени тромбопрофилактики

В большинстве европейских стран тромбопрофилактика начинается до операции; исключением становится нейрохирургия, где она начинается после операции. Причиной дооперационного назначения является уверенность, что образование тромба происходит во время операции, и что пациентов в этот период необходимо поддерживать. С целью сокращения кровотечения и для осуществления нейроаксиальной блокады, обычно назначаются НМГ (низкомолекулярные гепарины) в ночь перед утром проведения операции. Научная поддержка этого метода скупа. Отдельное исследование, включающее в себя 1472 операции по замене коленного сустава, в котором пациентам за два часа до операции назначали далтепарин, сравнивался с далтепарином, назначаемым спустя 4 часа после операции, 21 не продемонстрировало существенных отличий в частоте возникновения ВТЭ (венозная тромбоэмболия), а пациенты в дооперационной группе требовали существенно большего объема трансфузии. Мета-анализ исследований, посвященных дооперационному назначению по сравнению с послеоперационным демонстрирует, что НМГ, назначенные за 12 часов дооперационно, не сокращают риск ВТЭ по сравнению с послеоперационным режимом введения22. Большинство современных германских рекомендаций по тромбопрофилактике, поступившие от различных специальностей, а также рекомендации ACCP – American College of Chest Physicians – Американский колледж торакальных врачей ACCP (– American College of Chest Physicians – Американский колледж торакальных врачей), обращаются к дооперационному назначению лишь как к опции, а не как к требованию.20,23 Поскольку антитромботические препараты увеличивают риск возн6икновения спинальной эпидуральной гематомы после нейроаксиальной блокады, послеоперационное начало может быть полезным, особенно у пациентов, также получающих аспирин (Класс II b, уровень В).

Антитромботические препараты

Гепарины

Нефракционированные гепарины

Тромбопрофилактика гепарином в малых дозах не приводит к увеличенному риску кровотечения после нейроаксиальной блокады, при условии, что соблюдается временной интервал в 4–6 часов между введением гепарина и пункцией или манипуляцией с катетером или его удалением. Дальнейшее введение малых доз гепарина должно быть отложено как минимум на час после блока (Класс II b, уровень С). Анализ коагуляции необязателен в ходе тромбопрофилактики нефракционированными гепаринами ( английская аббревиатура UFH – НФГ), за исключением случаев, когда лечение длилось 5 дней или более, или если количество тромбоцитов требует исключить гепарин- индуцированную тромбоцитопению (английская аббревиатура HIT – ГИТ) (Класс I, уровень В) (Таблицы 2, 3).

Несмотря на то, что применение нефракционированных гепаринов (английская аббревиатура UFH – НФГ) достаточно безопасно при тромбопрофилактики вен, возникает повышенный риск кровотечения при использовании терапевтических дозировок, если пункция или удаление катетера противопоказаны (Класс III, уровень С). Если же, после тщательного обдумывания, запланирована нейроаксиальная блокада или удаление катетера, внутривенное введение гепарина должно быть прервано как минимум за четыре часа до манипуляции, а активное частичное тромбопластиновое время (английская аббревиатура aPTT – АЧТВ) и/или анти-Ха активность необходимо нормализовать до процедуры (Класс II а, уровень С). НФГ (нефракционированные гепарины, английская аббревиатура UFH – НФГ) обладают равной анти-II а и анти-Ха активностью, и некоторым лабораториям покажется легче применить один тест на оба параметра – на НФГ и НМГ.

Нейроаксиальная блокада и интраоперационное применение гепарина

Интраоперационное применение гепаринов не обязательно противоречит нейроаксиальной блокаде. Rao и El-Etr 24 сообщали в 1981 году, что у пациентов, перенесших сосудистую операцию, риск кровотечения после эпидуральной анестезии и последующего применения гепарина не увеличивался в том случае, если применение гепарина откладывалось на один час после надреза и активированное время свертывания (ACT – activated clotting time – АВС) поддерживалось на уровне в два раза превышающем исходный уровень. Это противоречит высокой в 2% частоте случаев параплегии, если пациенты, принимающие аспирин, получали внутривенный гепарин менее чем через час после диагностической люмбальной пункции25. Возросший риск кровотечения, связанный с одновременным назначением аспирина и гепарина был подтвержден Канадской исследовательской группы. Они рассчитали, что даже если был выдержан интервал в один час между нейроаксиальным блоком и последующей внутривенной инъекцией гепарина, риск спинальной эпидуральной гематомы у тех пациентов, которые принимают аспирин рос до 1: 8500 после эпидуральной анестезии и 1:12 000 после спинальной анестезии26. В анализе с исключением (closed claims analysis) Американского Общества Анестезиологии, случаи спинальной эпидуральной гематомы чаще всего происходили у пациентов, подлежащих сосудистой хирургии, предположив, что эта отдельная группа находится в зоне повышенного риска27.

Таблица 2.
Рекомендуемые временные интервалы до и после нейроаксиальной пункции или удаления катетера

 

Время до пункции/манипуляции с катетером/удаления катетера

Время после пункции/манипуляции с катетером/удаления катетера

 Лабораторные тесты

Нефракционированные гепарины (для профилактики ≤ 15 000 МЕ в день)

 4-6 ч 1 ч

Тромбоциты в ходе лечения сроком более 5 дней

Нефракционированные гепарины (лечение)

в/в 4–6 ч,
подкожно 8–12 ч

 1 ч
1 ч

АЧПВ, АВС, тромбоциты

Низкомолекулярные гепарины (для профилактикиб)

 12 ч 4 ч

Тромбоциты в ходе лечения сроком более 5 дней

Низкомолекулярные гепарины (для лечения)

 24 ч 4 ч

Тромбоциты в ходе лечения сроком более 5 дней

Фондапаринукс (для профилактики, 2.5 мг в день)

 36-42 ч 6-12 ч

(Анти-Ха, стандартизированное для специфического вещества)

Ривароксабан (для профилактики, 10 мг q.d)

 22-26 ч 4-6 ч

ПВ, стандартизированное для специфического вещества

Апиксабан (для профилактики, 2.5.мг b.i.d)

 26-30 ч 4-6 ч  

Дабигатран (для профилактики, 150–220 мг)

Противопоказания производителя

 6 ч  
Кумарины

Международное нормализованное отношение ≤ 1.4

После удаления катетера

 МНО

Гирудины (лепирудин, дезирудин)

 8-10 ч 2-4 ч

аЧПВ, ВСЭ (время свертывания экарина)
Аргатробанв 4 ч 2 ч аЧПВ, ВСЭ, АВС

Ацетилсалициловая кислота

 нет нет  
Клопидогрель 7 дней

После удаления катетера

  
Тиклопидин 10 дней

После удаления катетера

  
Празугрель 7-10 дней

6 ч после удаления катетера

  
Тикагрелор 5 дней

6 ч после удаления катетера

  
Цилостазолв 42 ч

5 ч после удаления катетера

  
НПВП нет нет  

АВС – активированное время свертывания,
аЧТВ – активное частичное тромбопластиновое время,
b.i.d – дважды в день,
ВСЭ – время свертывания экарина,
МНО – международное нормализованное отношение;
МЕ – международная единица;
в/в – внутривенно;
НПВП– нестероидные противовоспалительные препаратыодкожно,
q.d. – ежедневно.
а – все временные интервалы касаются пациентов с нормальной функцией почек.
б – максимальные профилактические дозировки низко-молекулярных гепаринов перечислены в таблице 3.
в – продленные временные интервалы у пациентов с печеночной несостоятельностью.

Таблица 3.
Рекомендации по дозировке для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов группы высокого риска

Дженерики

Максимальная профилактическая доза в день
Нефракционированный гепарин

Гепарин (3 х 5 000 МЕ или аЧПВ в нормальном диапазоне)

Цертопарин

 1 х 3 000 анти-Ха п/к
Далтепарин 1 х 5 000 анти-Ха п/к
Эноксапарин 1 х 40 мг п/к
Надропарин

2850 анти-Ха Е (0.3 мл) или заданный весом, максимально 5 700 анти-Ха п/к (0.6 мл)
Ревипарин 1 х 1750 анти-Ха МЕ п/к
Тинзапарин 1 х 4500 анти-Ха МЕ п/к
Фондапаринукс 1 х 2.5 мг п/к
Данапароид 2 х 750 МЕ п/к
Дезирудин 2 х 15 мг п/к
Ривароксабан 1 х 10 мг п/к
Апиксабан 2 х 2.5 мг п/к
Дабигатран

1 х 220 мг (первая доза 110 мг)
1 х 150 мг п/о у пожилых пациентов>75 лет (первая доза 75 мг)

аЧПВ – активированное частичное протромбиновое время,
макс – максимум,
п/о –перорально,
п/к – подкожно

Манипуляции с катетером или удаление эпидурального катетера должны быть проведены как минимум через 4 часа после окончания введения гепарина и при нормальных значениях аЧПВ, АВС и анти-Ха активности (Класс IIa, уровень С). Если кровь появляется при пункции у пациентов, у которых запланировано назначение гепарина интраоперационно, рекомендовано избегать низкодозированной антикоагуляции (5 000 МЕ гепарина) за 1–2 часа и что полного интраоперационного насыщения гепарином необходимо избегать на 6–12 часов, с переносом операции на следующий день, если необходимо (Класс IIа, уровень С). В альтернативном случае, во избежание отсрочек, размещение эпидурального катетера может состояться в вечер до операции (Класс IIbб уровень С).

Кардиохирургия

Доказательство для торакальной эпидуральной аналгезии у пациентов, подлежащих кардиохирургии все еще двусмысленно в большинстве исследований, доказывающих влияние на дыхательную функцию, улучшающих аналгезию и уменьшающих аритмию, но без сокращения продолжительности пребывания в отделении ИТ, времени выписки, инфаркта миокарда и смертности 28,29. Обычные преимущества необходимо тщательно взвесить и сравнить с потенциально катастрофическим исходом при высокой торакальной спинальной эпидуральной гематоме. ХО (HO) и соавт. 30 оценили максимальную возможность образования гематомы у пациентов, которым производится операция на сердце с полной гепаринизацией как 1:1500 при применении эпидуральной методики. Если запланирована полная антикоагуляция в ходе операции сердечного шунтирования, некоторые рекомендации защищают методику выполнения блока за день до операции, или следом за травматичной пункцией, что откладывает операцию 14, 31, 32. В большинстве кардиологических центров, назначаются аспирин и клопидогрель в сочетании с терапевтической послеоперационной гепаринизацией, что увеличивает риск, связанный с удалением катетера. Если пациенты экстубируются не непосредственно в операционной, то часто пристальный неврологический надзор откладывается. Нераспознанная компрессия спинного мозга сокращает возможность раннего удаления гематомы, и надежду на полное неврологическое выздоровление.

Аналгезия однократной дозой спинального опиоида может снизить риск нейроаксиального кровотечения по сравнению с катетерной методикой, но ее необходимо выполнять непосредственно перед операцией, а не заранее. Отсутствие инфузии местных анестетиков ликвидирует возможность отрегулировать качество аналгезии и существенно сокращает преимущества 29.

Поскольку нейроаксиальная блокада в кардиохирургии влияет на заболеваемость и смертность незначительно и несет в себе существенный риск, следует обсудить, оправданы ли вообще спинальные и эпидуральные методики и, следовательно, нейроаксиальная блокада должна быть отменена у данной группы пациентов 33 (Класс II b, уровень С).

Низко-молекулярные гепарины

НМГ (низко-молекулярные гепарины, английское сокращение – LMWH – low-molecular –weight-heparins) используются и для профилактики и для лечения ВТЭ (venous thromboembolism – венозная тромбоэмболия)34. Переменные коаугляции АВС (активированное время свертывания – activating clotting time) и аЧТВ (активное частичное тромбопластиновое время – activated partial thromboplastin time) могут оставаться неизменными при применении НМГ, а мониторинг бесполезен (Класс I, уровень А). Вместо этого, антикоагулянтный эффект НМГ оценивается достаточно просто с помощью измерения антифактора плазмы анти-Ха активности (Класс I , уровень А). Преимущества НМГ заключаются в их высокой биодоступности (примерно 100%) после подкожного введения и их продолжительного времени полураспада в пределах 4–7 часов, что в сочетании делает реальным назначение один раз в день. Для тромбопрофилактики они являются препаратами выбора, лучше подходя, чем НФГ (нефракционированный гепарин – unfractioned heparins – нефракционированные гепарины) для групп высокого риска, таких как протезирование коленного или тазобедренного сустава и пациентов травматологии, но без увеличения риска кровотечения35. Хотя отдельные НМГ различаются по молекулярному весу и фармакокинетике, и были одобрены с различными показаниями, их клинический эффект схож. По сравнению с НФГ, имеется 10-кратное сокращение риска ГИТ (гепарин-индуцированная тромбоцитопения – heparin-induced thrombocytopenia)36. Тем не менее, они противопоказаны при ГИТ в силу 90% уровня кросс-реактивности.

После подкожного введения НМГ, максимальный уровень эффективности достигается примерно за 3–4 часа, а конечное завершение полураспада у пациентов с нормальной функцией почек достигает 4–6 часов 37,38 (Класс I, уровень А). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, анти-Ха активность достигает максимально высокого уровня, а завершение периода полураспада может вырасти до 16 часов. В противоположность с НФГ, НМГ демонстрируют высокую степень фибринолитической активности и меньшее взаимодействие тромбоцитов39. Это отражено в большей регрессии тромбов при тромбозе глубоких вен (ТГВ – deep venous thrombosis)40. Во избежание осложнений кровотечений, должен соблюдаться временной интервал минимум 12 часов между подкожным введением НМГ в профилактической дозировке и нейроаксиальной блокадой или удалением эпидурального катетера15,41(Класс II а, уровень С). Введение НМГ в вечер перед операцией или в ночь перед удалением катетера, следовательно, не влияет на нейроаксиальную блокаду (Класс II а, уровень С).

Если тромбопрофилактика с помощью НМГ назначена по схеме дважды в день (например, эноксапарин 2 х 30 мг в день), по сравнению с режимом однократного назначения, риск эпидуральной гематомы может увеличиваться, поскольку самые низкие уровни анти-Ха активности будут выше42. В этой ситуации, одна доза НМГ должна быть пропущена, для создания 24 часового интервала до удаления катетера и предыдущей дозой (Класс II b, уровень С).

Подобным же образом, если терапевтические дозы НМГ назначаются один или два раза в день, установление катетера или его удаление должны быть отложены минимум на 24 часа после последней дозы (Класс II а, уровень B). Является ли временной 24-часовой интервал приемлемым в связи с риском ВТЭ, необходимо решать в индивидуальном порядке. Если риск тромбоза велик, например, в случае замещения митрального клапана или double mechanical valve, необходимо воздержаться от нейроаксиальной блокады и продолжить назначение НМГ (Класс III, уровень B). После спинальной/эпидуральной пункции, или после удаления спинального/эпидурального катетера, новая доза НМГ должна быть отложена минимум на 4 часа (Класс II а, уровень С).

Анти-Ха-агенты

Фондапаринукс

Фондапаринукс является синтетическим непрямым ингибитором Ха с потенциальной антикоагулянтной активностью. Его можно контролировать с помощью оценки активности анти-фактора Ха. На агрегацию тромбоцитов эффекта не оказывает. Хотя при его применении могут образовываться ответственные за ГИТ антитела против фактора тромбоцитов 4 (ФТ4)/гепариновый комплекс, в отсутствие гепарина они не демонстрируют хорошее связывание с ФТ4. На сегодня имеется лишь два сообщения о возможной взаимосвязи ГИТ с фондапаринуксом43,44. Помимо этих сообщений, контроль числа тромбоцитов не рекомендуется, и фондапаринукс успешно применялся в лечении ГИТ (степень 2С)46. Отдельные исследования и мета-анализ продемонстрировали, что это средство лучше НМГ в профилактике асимптоматичной ВТЭ, возникающей после операции по пластике коленного или тазобедренного состава и переломов бедра47. По контрасту с европейской практикой начала профилактики ВТЭ до операции, фондапаринукс вводится минимум за 6–8 часов после окончания операции во избежание осложнений после операционного кровотечения (Класс I, уровень А). Рекомендуемая профилактическая доза составляет 2.5 мг. Более высокие дозы увеличат частоту осложнений кровотечений без сокращения частоты ВТЭ и одобрены только для терапевтической антикоагуляции. В силу долгого периода полураспада в 18 часов, фондапаринукс назначается один раз в день и может значительно накапливаться у пациентов с ухудшениями почечной функции (Класс I, уровень А). Даже у пациентов с нормальной функцией почек, стабильное плато достигается лишь спустя 2–3 дня. Производитель рекомендует сокращение дозы фондапаринукса до 1.5 мг в день у пациентов со средней степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20–50 мл мин -1 ) и не рекомендует пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 20 мл мин -1 ).

Это вещество имеет преимущества при нейроаксиальной регионарной анестезии, поскольку не оказывает влияния на коагуляцию во время начала блока. Однако подъем уровней в плазме в ходе первых дней лечения и накопление у пациентов с почечной недостаточностью должны быть приняты в расчет при удаления эпидурального катетера. Исследование EXPERT включало 5387 пациентов и 1428 перенесших регионарную анестезию, когда одна доза фондапаринукса была пропущена в вечер накануне удаления катетера. Это обеспечило временной интервал в 36 часов до удаления катетера и 12 часов между удалением катетера и следующей дозой фондапаринукса. Пропуск одной дозы фондапаринукса не увеличивает риска ВТЭ, но вносит свою лепту в безопасность нейроаксиальной блокады. Случаев спинальной эпидуральной гематомы не было, но их частота так невелика, что это исследование, как и большинство других исследований, испытывало дефицит данных для того, чтобы сделать четкие выводы по этому поводу. Нейроаксиальная регионарная анестезия не должна выполняться в том случае, если назначались терапевтические дозы фондапаринукса (5–10 мг в день) из-за существенного риска накопления (Класс III, уровень С).

Идрабиотапаринукс

Как и фондапаринукс, идрапаринукс – пентасахарид с периодом полураспада минимум в 135 часов, и возможно до 66 дней 50 . Препарат вводят только один раз в неделю в форме подкожной инъекции. Выводится исключительно через почки. Исследования фазы III по ТГВ (тромбоз глубоких вен – deep venous thrombosis), легочной эмболии и у пациентов с фибрилляцией предсердий сообщали о крупном кровотечении по сравнению с пациентами, которым назначался антагонист витамина К.51 Его чрезвычайно продолжительное время полураспада может привести в аккумуляции (накапливанию в организме), особенно у пациентов преклонного возраста и у пациентов с почечной недостаточностью. Эта проблема и проблемы с кровопотерей задержали развитие идрапаринукса, который был замещен новой формой, совмещенной с биотином. Период полураспада идрапаринукса настолько же долог, в основном он выводится через почки, но, в отличие от фондапаринукса и идрапаринукса, имеется антидот. В исследовании фазы I, анти-Ха активность обработанного биотинилоном (биотинилированного) идрапаринукса была немедленно приостановлена внутривенной инфузией авидина, белка, получаемого из белка куриных яиц с высокой схожестью с биотином, который очень хорошо переносится. Хотя период полураспада авидина очень краток (2 минуты), в предыдущих исследованиях, обратный эффект антикоагуляции не проявлялся в течение 5 дней наблюдения. Тем не менее, этого эффекта можно ожидать при перераспределении идрабиотапаринукса из тканей. Эта концепция представляет интерес и требует продолжения исследований, но необходима осторожность поскольку, теоретически, авидин несет в себе риск аллергической реакции. Идрабиотапаринукс не разрабатывали для периоперационной тромбопрофилактики, и нет данных касательно нейроаксиальной анестезии, что противопоказано не законченными на сегодня исследованиями (Класс III, уровень C).

Ривароксабан (Ксарелто)

Ривароксабан действует через ингибирование фактора Ха и одобрен на сегодняшний день для профилактики ВТЭ при операциях по протезировании коленного и тазобедренного сустава. Ривароксабан выводится почками (33% активного вещества) и печенью, что делает накапливание менее вероятным, чем в случае антикоагулянтов, выводимых исключительно почками. Ривароксабан удлиняет протромбиновое время (ПВ, английская аббревиатура PT – prothrombin time) в дозо-зависимой пропорции, но пока не стали доступными дальнейшие данные, контроль по ПВ не рекомендован. По аналогии с большинством других препаратов-антикоагулянтов, специфического антидота нет. Первая доза ривароксабана – 10 мг – назначается спустя 6–8 часов после операции. По сравнению с эноксапарином (1 х 40 мг), ривароксабан лучше подходил для предотвращения асимптоматичной и симптоматичной ВТЭ.52 Более позднее исследование также продемонстрировало улучшение эффективности в лечении ТГВ (Тромбоз глубоких вен – Deep Venous Thrombosis), по сравнению с гепаринами и антагонистами витамина К.53 Хотя первоначальные исследования ривароксабана не показали увеличения риска возникновения кровотечений по сравнению с эноксапарином, анализ, выполненный Американским управлением по контролю за качеством продуктов и лекарств (FDA) определил повышенный риск возникновения некритических клинических случаев кровотечений. 54 Период полувыведения из плазмы у ривароксабана составляет примерно 5–9 часов и не проявляется его существенного удлинения у пациентов со средним отклонением почечной функции, но в соответствии с указаниями производителя продлен до 11–13 часов у пожилых пациентов. В подобных случаях рекомендован временной интервал в 22–26 часов между последней дозой ривароксабана (10 мг) и удалением катетера (Класс II а, уровень С). После снятия катетера следующую дозу ривароксабана можно давать спустя 4–6 часов (Класс II б, уровень С). Доступный опыт по нейроаксиальным блокадам весьма ограничен. Следовательно, рекомендуется чрезвычайное внимание при использовании ривароксабана при проведении нейроаксиальной блокады (Класс II б, уровень С).

Апиксабан

Апиксабан – пероральный, обратимый, прямой ингибитор фактора Ха, связанный с ривароксабаном. Его биодоступность варьирует от 51 до 85%, а его постоянная ингибирования Кi (0.08 нмоль -1 ) больше чем подобная у ривароксабана. Период полураспада в находится между 10 и 15 часами 55, а выведение может происходить несколькими путями, причем только 25% выводится почками, а 75% печенью или с желчью и через кишечник. Исследование фазы III, сравнивающее дозировку 2.5 мг дважды в день с назначением дважды в день 30 мг эноксапарина в ортопедической хирургии, уже завершено. Препарат демонстрирует схожую эффективность, но очевидно вызывает меньше кровотечений, если назначается через 12–24 часа после операции. 56 У апиксабана на сегодня отсутствует формальный допуск к использованию. Как в случае с большинством новых антикоагулянтов, нет в наличии специфического мониторинга или антидота. Соблюдение тех же самых правил с апиксабаном, что и с другими антикоагулянтами (2 х период полураспада) потребовало бы временного интервала в 26–30 часов между последней дозой апиксабана (2.5 мг) и удалением катетера и предполагает что должна быть пропущена минимум одна доза (Класс II b, уровень С). После удаления катетера, следующая доза апиксабана может быть назначена на 4–6 часов позже (Класс II b, уровень С). Как и со всеми новыми антикоагулянтами, опыт использования при нейроаксиальной блокаде ограничен, а большинство пациентов получали только однократную спинальную анестезию. Поэтому рекомендована чрезвычайная осторожность при использовании нейроаксиальной анестезии при использовании апиксабана (Класс II b, уровень С).

Фактор Тромбоцитов 4

ФТ4 – небольшой прокоагулянтный цитокин, высвобождающийся из α-гранул в тромбоцитах в ходе агрегации. Он связывается с гепарином с высоким тяготением, и
ФТ4/гепариновый комплекс является источником антигена к ГИТ. Антитела к ФТ4 были обнаружены в тромботическом состоянии, схожем с ГИТ, но без назначения гепарина.

Постоянная ингибитора Кi

Постоянная ингибитора Кi отражает концентрацию ингибитора, необходимую для сокращения максимального уровня реакции для половины уровня неингибирования. Чем ниже Кi, тем ниже требуемая концентрация ингибитора, и тем больше потенциальное ингибирование.

_________ Продолжение в следующем выпуске "Анналов МКС" на нашем сайте.... _____________

Литература

  1. Gogarten W, Van Aken H, Wulf H, et al. Regional anaesthesia and thromboembolism prophylaxis/anticoagulation. Anaesth Intensivmed 1997; 38:623-628.
  2. Horlocker TT, Wedel DJ. Anticoagulation and neuraxial block: historical perspective, anesthetic implications, and risk management. Reg Anesth Pain Med 1998; 23:129-134.
  3. Anonymous. Belgian Guidelines concerning drug induced alterations of coagulation and central neuraxial anesthesia. Acta Anaesth Belg 2000; 51:101-104.
  4. Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, et al., (ESC) TFfPCRAaPCMiN-cSoESoC, (ESA) ESoA. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). EurJAnaesthesiol 2010; 27:92-137.
  5. Rosencher N, Bonnet M-P, Sessler Dl. Selected new antithrombotic agents and neuraxial anaesthesia for major orthopaedic surgery: management strategies. Anaesthesia 2007; 62:1154-1160.
  6. Pfanner G, Koscielny J, Pernerstorfer T, et al., Austrian Society for Anaesthesia RalC. Preoperative evaluation of the bleeding history. Recommendations of the working group on perioperative coagulation of the Austrian Society for Anaesthesia, Resuscitation and Intensive Care. Anaesthesist 2007; 56:604-611.
  7. Schroeder DR. Statistics: detecting a rare adverse drug reaction using spontaneous reports. Reg Anesth Pain Med 1998; 23:183-189.
  8. Moen V, Dahlgren N, Irestedt L. Severe neurological complications after central neuraxial blockades in Sweden 1990-1999. Anesthesiology 2004; 101:950-959.
  9. Cameron CM, Scott DA, McDonald WM, Davies MJ. A review of neuraxial epidural morbidity: experience of more than 8000 cases at a single - teaching hospital. Anesthesiology 2007; 106:997-1002.
  10. Christie IW, McCabe S. Major complications of epidural analgesia after surgery: results of a six-year survey. Anaesthesia 2007; 62:335-341.
  11. Popping DM, Zahn PK, Van Aken HK, et al. Effectiveness and safety of postoperative pain management: a survey of 18 925 consecutive patients between 1998 and 2006 (2nd revision): a database analysis of prospectively raised data. Br J Anaesth 2008; 101:832-840.
  12. Cook T, Counsell D, Wildsmith J, Project OBOTRCOATNA. Major complications of central neuraxial block: report on the Third National Audit Project of the Royal College of Anaesthetists. Br J Anaesth 2009; 102:179-190.
  13. Tyagi A, Bhattacharya A. Central neuraxial blocks and anticoagulation: a review of current trends. Eur J Anaesthesiol 2002; 19:31 7-329.
  14. Horlocker TT, Wedel DJ, Benzon H, et al. Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining the risks (the second ASRA Consensus Conference on Neuraxial Anesthesia and Anticoagulation). Reg Anesth Pain Med 2003; 28:172-197.
  15. Vandermeulen EP, Van Aken H, Vermylen J. Anticoagulants and spinal-epidural anesthesia. Anesth Analg 1994; 79:1165-1177.
  16. Wulf H. Epidural anaesthesia and spinal haematoma. Can J Anaesth 1996;43:1260-1271.
  17. Vandermeulen E. Is anticoagulation and central neural blockade a safe combination? Curr Opin Anaesthesiol 1999; 12:539-543.
  18. Litz RJ, Gottschlich B, Stehr SN. Spinal epidural hematoma after spinal anesthesia in a patient treated with clopidogrel and enoxaparin. Anesthesiology 2004; 101:1467-1470.
  19. Tarn NLK, Pac-Soo C, Pretorius PM. Epidural haematoma after a combined spinal-epidural anaesthetic in a patient treated with clopidogrel and dalteparin. Br J Anaesth 2006; 96:262- 265.
  20. Geerts W, Bergqvist D, Pineo G, ef al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:381 S.
  21. Hull R, Pineo G, Maclsaac S. Low-molecular- weight heparin prophylaxis: preoperative versus postoperative initiation in patients undergoing elective hip surgery. Thromb Res 2000; 101:V155-V162.
  22. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Buller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low-molecular- weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern Med 2002; 162:1451-1456.
  23. Association of the Scientific Medical Societies in Germany. German Recommendations on Venous Thromboembolism Prophylaxis 2009: http://leitlinien.net (accessed 7 September 2010).
  24. Rao TL, El-Etr AA. Anticoagulation following placement of epidural and subarachnoid catheters: an evaluation of neurologic sequelae. Anesthesiology 1981; 55:618-620.
  25. Ruff RL, Dougherty JH. Complications of lumbar puncture followed by anticoagulation. Stroke 1981; 12:879-881.
  26. Stafford-Smith M. Impaired haemostasis and regional anaesthesia. Can J Anaesth 1996; 43:R129-R141.
  27. Lee LA, Posner KL, Domino KB, et al. Injuries associated with regional anesthesia in the 1980s and 1990s: a closed claims analysis. Anesthesiology 2004; 101:143-152.
  28. Liu SS, Block BM, Wu CL. Effects of perioperative central neuraxial analgesia on outcome after coronary artery bypass surgery: a metaanalysis. Anesthesiology 2004; 101:153-161.
  29. Roediger L, Larbuisson R, Lamy M. New approaches and old controversies to postoperative pain control following cardiac surgery. Eur J Anaesthesiol 2006; 23:539-550.
  30. Ho AM, Chung DC, Joynt GM. Neuraxial blockade and hematoma in cardiac surgery: estimating the risk of a rare adverse event that has not (yet) occurred. Chest 2000; 117:551 - 555.
  31. Chaney MA. Intrathecal and epidural anesthesia and analgesia for cardiac surgery. Anesth Analg 1997; 84:1211-1221,
  32. Gogarten W, Van Aken H, Buttner J, ef al. Regional anaesthesia and thromboembolism prophylaxis/anticoagulation. Revised recommendations of the German Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine. Anaesth Intensivmed 2007; 48:S109-S1 24.
  33. Chaney MA. Cardiac surgery and intrathecal/epidural techniques: at the crossroads? Can J Anaesth 2005; 52:783-788.
  34. Samama CM, Albaladejo P, Benhamou D, etal., (SFAR) CfGPSotFSfAalC. Venous thromboembolism prevention in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines. Eur J Anaesthesiol 2006; 23:95-116.
  35. Geerts WH, Jay RM, Code Kl, et al. A comparison of low-dose heparin with low- molecular-weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1996; 335:701 -707.
  36. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, ef al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular- weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332:1330-1335.
  37. Weitz Jl. Low-molecular- weight heparins. N Engl J Med 1997; 337:688-698.
  38. Sanderink G-JCM, Guimart CG, Ozoux M-L, etal. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prophylactic dose of enoxaparin once daily over 4 days in patients with renal impairment. Thromb Res 2002; 105:225-231.
  39. Bacher P, Welzel D, Iqbal O, et al. The thrombolytic potency of LMW-heparin compared to urokinase in a rabbit jugular vein clot lysis model. Thromb Res 1992; 66:151- 158.
  40. Harenberg J, Huisman MV, Tolle AR, et al. Reduction in thrombus extension and clinical end points in patients after initial treatment for deep vein thrombosis with the fixed-dose body weight-independent low molecular weight heparin certoparin. Semin Thromb Hemost 2001; 27:513-518,
  41. Bergqvist D, Lindblad B, Matzsch T. Risk of combining low molecular weight heparin for thromboprophylaxis and epidural or spinal anesthesia. Semin Thromb Hemost 1993; 19 (Suppl 1):147-151.
  42. Douketis JD, Kinnon K, Crowther MA. Anticoagulant effect at the time of epidural catheter removal in patients receiving twice-daily or once-daily low-molecular- weight heparin and continuous epidural analgesia after orthopedic surgery. Thromb Haemost 2002; 88:37-40,
  43. Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007; 356:2653-2655.
  44. Rota E, Bazzan M, Fantino G, Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low- molecular-weight heparin (LMWH)-induced heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Thromb Haemost 2008; 99:779-781.
  45. Lobo B, Finch C, Howard A, Minhas S. Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 2008; 99:208-214.
  46. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, Lincoff AM, Physicians ACoC. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:S340-S380.
  47. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson Bl, Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002; 162:1833-1840.
  48. Boneu B, Necciari J, Cariou R, ef al. Pharmacokinetics and tolerance of the natural pentasaccharide (SR90107/Org31 540) with high affinity to antithrombin III in man. Thromb Haemost 1995; 74:1468-1473.
  49. Singelyn FJ, Verheyen CCPM, Piovella F, ef al. The safety and efficacy of extended thromboprophylaxis with fondaparinux after major orthopedic surgery of the lower limb with or without a neuraxial or deep peripheral nerve catheter: the EXPERT Study. Anesth Analg 2007; 105:1540-1547.
  50. Veyrat-Follet C, Vivier N, Trellu M, ef al. The pharmacokinetics of idrapahnux, a long- acting indirect factor Xa inhibitor: population pharmacokinetic analysis from Phase 111 clinical trials. J Thromb Haemost 2009;7:559-565.
  51. Harenberg J, Vukojevic Y, Mikus G, ef al. Long elimination half-life of idraparinux may explain major bleeding and recurrent events of patients from the van Gogh trials. J Thromb Haemost 2008; 6:890-892.
  52. Eriksson Bl, Borris LC, Friedman RJ, ef al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358:2765-2775.
  53. Buller H, Lensing A, Prins M, et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis. The EINSTEIN-DVT Dose-Ranging Study. Blood 2008; 112:2242-2247.
  54. Xu Q. Xarelto (Rivaroxaban). Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting; 19 March 2009. FDA Cardiovascular and Renal Drugs 2009.
  55. Weitz Jl, Hirsh J, Samama MM, Physicians ACoC. New antithrombotic drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:234S-256S.
  56. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, ef al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009; 361:594-604.
  57. Group TS. Thromboprophylaxis in hip fracture surgery: a pilot study comparing danaparoid, enoxaparin and dalteparin. The TIFDED Study Group. Haemostasis 1999; 29:310-317.
  58. Danhof M, de Boer A, Magnani HN, Stiekema JC. Pharmacokinetic considerations on Orgaran (Org 10172) therapy. Haemostasis 1992; 22:73-84.
  59. Schror K. Antiplatelet drugs. A comparative review. Drugs 1995; 50:7-28.
  60. Verstraete M, Nurmohamed M, Kienast J, ef al. Biologic effects of recombinant hirudin (CGP 39393) in human volunteers. European Hirudin in Thrombosis Group. J Am Coll Cardiol 1993; 22:1080-1088.
  61. Eriksson Bl, Ekman S, Kalebo P, ef al. Prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement: direct thrombin inhibition with recombinant hirudin, CGP 39393. Lancet 1996; 347:635-639.
  62. Eichler P, Friesen HJ, Lubenow N, ef al. Antihirudin antibodies in patients with heparin- induced thrombocytopenia treated with lepirudin: incidence, effects on aPTT, and clinical relevance. Blood 2000; 96:2373-2378.
  63. Poidevin P, Salome V, Riegel B, ef at. Recombinant hirudin in neurosurgery. Ann Fr Anesth Reanim 2001; 20:570-572.
  64. Yeh RW, Jang l-K. Argatroban: update. Am Heart J 2006; 151:1131 -1138.
  65. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. CHn Pharmacokinetics 2008; 47:285-295.
  66. Eriksson B, Dahl O, Rosencher N, ef al., Group ftR-MS. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:2178-2185.
  67. HorlockerTT, Wedel DJ, Schlichting JL. Postoperative epidural analgesia and oral anticoagulant therapy. Anesth Analg 1994; 79:89-93.
  68. Odoom JA, Sih IL. Epidural analgesia and anticoagulant therapy. Experience with one thousand cases of continuous epidurals. Anaesthesia 1983; 38:254-259.
  69. FitzGerald G, Oates J, Hawiger J, ef al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man. J Clin Invest 1983; 71:676-688.
  70. Gibbs NM, Weightman WM, Thackray NM, ef al. The effects of recent aspirin ingestion on platelet function in cardiac surgical patients. J Cardiothorac Vase Anesth 2001; 15:55-59.
  71. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, ef al. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192 036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials. Am J Cardiol 2005; 95:1218-1222.
  72. McQuaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med 2006; 119:624-638.
  73. Ferraris VA, Ferraris SP, Joseph O, ef al. Aspirin and postoperative bleeding after coronary artery bypass grafting. Ann Surg 2002; 235:820-827.
  74. Burger W, Chemnitius J-M, KneissI GD, Rucker G. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention: cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation: review and meta-analysis. J Intern Med 2005; 257:399- 414.
  75. CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre- eclampsia among 9364 pregnant women. CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. Lancet 1994; 343:619-629
  76. Horlocker TT, Wedel DJ, Schroeder DR, et al. Preoperative antiplatelet therapy does not increase the risk of spinal hematoma associated with regional anesthesia. Anesth Analg 1995; 80:303-309.
  77. Horlocker TT, Bajwa ZH, Ashraf Z, etai. Risk assessment of hemorrhagic complications associated with nonsteroidal antiinflammatory medications in ambulatory pain clinic patients undergoing epidural steroid injection. Anesth Analg 2002; 95:1691-1697.
  78. Cronberg S, Wallmark E, Soderberg I. Effect on platelet aggregation of oral administration of 10 non-steroidal analgesics to humans. Scand J Haematol 1984; 33:155-159.
  79. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345:1809-1817.
  80. Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G, Physicians ACoC. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:199S-233S.
  81. Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, Marce! B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005; 45:456-459.
  82. Collet J, Montalescot G, Blanchet B, et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110:2361-2367.
  83. Herren T, Strieker H, Haeberli A, et al. Fibrin formation and degradation in patients with arteriosclerotic disease. Circulation 1994; 90:2679-2686.
  84. Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, etal. ACC/AHA 2007 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Care for Noncardiac Surgery: Executive Summary. Circulation 2007; 116:1971 -1996.
  85. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, et al., Physicians ACoC. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:299S-339S.
  86. Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. The antiplatelet effects of ticlopidine and clopidogrel. Ann Intern Med 1998; 129:394-405.
  87. Weber AA, Schror K. Pharmacology of ticlopidine and clopidogrel in comparison with acetylsalicylic acid. Internist (Berl) 1997; 38:1115-11 20.
  88. Buur T, Larsson R, Berglund U, etal. Pharmacokinetics and effect of ticlopidine on platelet aggregation in subjects with normal and impaired renal function. J Clin Pharmacol 1997; 37:108-115.
  89. Denninger MH, Necciari J, Serre-Lacroix E, Sissmann J. Clopidogrel antiplatelet activity is independent of age and presence of atherosclerosis. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (Suppl 2):41 -45.
  90. Englberger L, Faeh B, Berdat PA, etal. Impact of clopidogrel in coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26:96-101.
  91. Kapetanakis El, Medlam DA, Petro KR, et al. Effect of clopidogrel premedication in off- pump cardiac surgery: are we forfeiting the benefits of reduced hemorrhagic sequelae? Circulation 2006; 113:1667-1674.
  92. Purkayastha S, Athanasiou T, Malinovski V, ef al. Does clopidogrel affect outcome after coronary artery bypass grafting? A meta-analysis. Heart 2006; 92:531-532.
  93. Committee CS. A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee, lancer 1996; 348:1329-1339.
  94. MehtaSR, Yusuf S, Peters RJ, etal., Investigators CiUatpREtC. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358:527-533.
  95. Wilson SH, Fasseas P, Orford JL, et al. Clinical outcome of patients undergoing non-cardiac surgery in the two months following coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2003; 42:234-240.
  96. Vicenzi MN, Meislitzer T, Heitzinger B, ef al. Coronary artery stenting and non-cardiac surgery: a prospective outcome study. Br J Anaesth 2006; 96:686-693.
  97. Joner M, Finn A, Farb A, et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol 2006; 48:193-202.
  98. Grines CL, Bonow RO, Casey DE, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. Circulation 2007; 115:813-818.
  99. Angiolillo DJ, Bhatt DL, Gurbel PA, Jennings LK. Advances in antiplatelet therapy: agents in clinical development. Am J Cardiol 2009; 103:40A-51A.
  100. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357:2001-2015.
  101. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, etal. Randomized Double-Blind Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet Effects of I Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Randomized Double-Blind Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Cornonary Disease: the ONSET/OFFSET Study. Circulation 2009; 120:2577- 2585.
  102. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in I patients with acute coronary syndromes. A/Eno;/J Med 2009; 361:1045- ' 1057.
  103. Schror K. The pharmacology of cilostazol. Diabetes Obes Metab 2002; 4 (Suppl 2):S14-S19.
  104. Woo SK, Kang WK, Kwon Kl. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of the antiplatelet and cardiovascular effects of cilostazol in healthy humans. Clin Pharmacol Ther 2002; 71:246-252.
  105. Sobel M, Verhaeghe R. Antithrombotic therapy for peripheral artery occlusive disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:815S-843S.
  106. Lee SW, Chun KJ, Park SW, et al. Comparison of Triple Antiplatelet Therapy and Dual Antiplatelet Therapy in Patients at High Risk of Restenosis After Drug-Eluting Stent Implantation (from the DECLARE-DIABETES and -LONG Trials). Am J Cardiol 2010; 105:168-173.
  107. Chen K-Y, Rha S-W, Li Y-J, etal., Investigators KAMIR. Triple versus dual antiplatelet therapy in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Circulation 2009; 119:3207-3214.
  108. Woo SK, Kang WK, Kwon K-l. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of the antiplatelet and cardiovascular effects of cilostazol in healthy humans. Clin Pharmacol Ther 2002; 71:246-252.
  109. Llau JV, Ferrandis R. New anticoagulants and regional anesthesia. Curr Opin Anaesth 2009; 22:661 -666.
  110. Kaneda T, Urimoto G, Suzuki T. Spinal epidural hematoma following epidural catheter removal during antiplatelet therapy with cilostazol. J Anesth 2008; 22:290-293.
  111. Butler J, Leonard BE. The platelet serotonergic system in depression and following sertraline treatment. Int Clin Psychopharmacol 1 988; 3:343-347.
  112. Helmeste DM, Tang SW, Reist C, Vu R. Serotonin uptake inhibitors modulate intracellular Ca2-H mobilization in platelets. Eur J Pharmacol 1995; 288:373-377.
  113. Markovitz JH, Shuster JL, Chitwood WS, et al. Platelet activation in depression and effects of sertraline treatment: an open-label study. Am J Psychiatry 1006-; 157:8. I
  114. Norred CL, Finlayson CA. Hemorrhage after the preoperative use of complementary and alternative medicines. AANA J 2000; 68:21 7-220.
  115. Sewnath ME, van Hillegersberg R, Koopman MM, etal. Increased perioperative blood loss during treatment with paroxetine. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146:1800-1802.
  116. Turner MS, May DB, Arthur RR, Xiong GL. Clinical impact of selective serotonin reuptake inhibitors therapy with bleeding risks. J Intern Med 2007; 261:205-213.
  117. Movig KL, Janssen MW, de Waal Malefijt J, et al. Relationship of serotonergic antidepressants and need for blood transfusion in orthopedic surgical patients. Arch Intern Med 2003; 163:2354-2358.
  118. Andreasen JJ, Riis A, Hjortdal VE, et al. Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on requirement for allogeneic red blood cell transfusion following coronary artery bypass surgery. Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6:243-250.
  119. Kim DH, Daskalakis C, Whellan DJ, et al. Safety of selective serotonin reuptake inhibitor in adults undergoing coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 2009; 103:1391-1395.
  120. Schalekamp T, Klungel OH, Souverein PC, de Boer A. Increased bleeding risk with concurrent use of selective serotonin reuptake inhibitors and coumarins. Arch Intern Med 2008; 168:180-185.
  121. Wallerstedt SM, Gleerup H, Sundstrom A, et al. Risk of clinically relevant bleeding in warfarin-treated patients: influence of SSRI treatment. Pharmacoepidemiot Drug Saf 2009; 18:412-416.
  122. Mansour A, Pearce M, Johnson B, et al. Which patients taking SSRIs are at greatest risk of bleeding? J Earn Pract 2006; 55:206-208.
  123. Bhatt DL, Topol EJ. Current role of platelet glycoprotein llb/llla inhibitors in acute coronary syndromes. JAMA 2000; 284:1549-1558.
  124. Coller BS. Anti-GPIIb/llla drugs: current strategies and future directions. Thromb Haemost 2001; 86:427-443.
  125. Harrington RA, Armstrong PW, Graffagnino C, etal. Dose-finding, safety, and tolerability study of an oral platelet glycoprotein llb/llla inhibitor, lotrafiban, in patients with coronary or cerebral atherosclerotic disease.Circulation 2000; 102:728-735.
  126. Brown DL, Fann CS, Chang CJ. Meta-analysis of effectiveness and safety of abciximab versus eptifibatide or tirofiban in percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2001; 87:537-541.
  127. Gogarten W. The influence of new antithrombotic drugs on regional anesthesia. Curr Opin Anaesthesiol 2006; 19:545-550.
  128. Smith RE, Bodin CJ, Kogutt MS. Recent epidural anesthesia: a relative contraindication to thrombolysis. AJR Am J Roentgenol 1997; 169:445-446.
  129. Dickman CA, Shedd SA, Spetzler RF, et al. Spinal epidural hematoma associated with epidural anesthesia: complications of systemic heparinization in patients receiving peripheral vascular thrombolytic therapy. Anesthesiology 1990; 72:947-950.
  130. Onishchuk JL, Carlsson C. Epidural hematoma associated with epidural anesthesia: complications of anticoagulant therapy. Anesthesiology 1992;77:1221-1223.
  131. Rabito SF, Ahmed S, Feinstein L, Winnie AP. Intrathecal bleeding after the intraoperative use of heparin and urokinase during continuous spinal anesthesia. Anesth Analg 1996; 82:409-411.
  132. Wang S-M, Caldwell-Andrews AA, Kain ZN. The use of complementary and alternative medicines by surgical patients: a follow-up survey study. Anesth Analg 2003; 97:1010-1 01 5.
  133. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355:134-138.
  134. Farah MH, Edwards R, Lindquist M, et al. International monitoring of adverse health effects associated with herbal medicines. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2000; 9:105-11 2.
  135. Rose KD, Croissant PD, Parliament CF, Levin MB. Spontaneous spinal epidural hematoma with associated platelet dysfunction from excessive garlic ingestion: a case report. Neurosurgery 1990; 26:880-882.
  136. Kohler S, Funk P, Kieser M. Influence of a 7-day treatment with Ginkgo biloba special extract EGb 761 on bleeding time and coagulation: a randomized, placebo-controlled, double-blind study in healthy volunteers. Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15:303-309.
  137. Weller RS, Gerancher JC, Crews JC, Wade KL. Extensive retroperitoneal hematoma without neurologic deficit in two patients who underwent lumbar plexus block and were later anticoagulated. Anesthesiology 2003; 98:581-585.
  138. Aveline C, Bonnet F. Delayed retroperitoneal haematoma after failed lumbar plexus block. Br J Anaesth 2004; 93:589-591.
  139. Maier C, Gleim M, Weiss T, et al. Severe bleeding following lumbar sympathetic blockade in two patients under medication with irreversible platelet aggregation inhibitors. Anesthesiology 2002; 97:740-743.
  140. Buttner J, Burkle H, Gogarten W, Wulf H. Thromboembolism prophylaxis and peripheral nerve blocks for regional anaesthesia. Guideline of the German Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine. Anaesth Intensivmed 2005; 46:319-322.
  141. Kozek-Langenecker SA, Fries D, Giitl M, et al. Locoregional anesthesia and coagulation inhibitors. Recommendations of the Task Force on Perioperative Coagulation of the Austrian Society for Anesthesiology and Intensive Care Medicine. Anaesthesist 2005; 54:476-484.
  142. Lawton MT, Porter RW, Heiserman JE, et al. Surgical management of spinal epidural hematoma: relationship between surgical timing and neurological outcome. J Neurosurg 1995; 83:1 -7.
  143. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC, et al. Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (Third Edition). Reg Anesth Pain Med 2010; 35:64-101.
Анестезиология
Главная страница сайта