Journal of PeriAnesthesia Nursing,
Vol 21, № 2 (April), 2006: 82-87

Droperidol's Effect on QT Interval

Jason B. Martinez, Daniel D. Moos, Larry L.

Влияние дроперидола на интервал QT

4 декабря 2001 года Food and Drug Administration ( FDA ) выпустила письмо для работников здравоохранения, касающееся препарата дроперидол. Целью предупреждения стало информирование работников здравоохранения о возможной роли дроперидола в развитии трепетания-мерцания ( TdP ) у больных. Целью данной статьи является рассмотрение роли дроперидола в развитии TdP у восприимчивых больных и рассмотрение текущих рекомендаций по применению дроперидола в качестве противорвотного препарата.

4 декабря 2001 года Food and Drug Administration ( FDA ) выпустила письмо «Уважаемые работники здравоохранения» от Akorn Pharmaceuti cals , которое содержало предупреждение FDA «в черной рамке» для препарата дроперидол [1]. Предупреждение «в черной рамке» информировало профессионалов здравоохранения о возможных серьезных неблагоприятных эффектах дроперидола. Из отдельных проблем были сообщения об удлинении интервала QT , ведущего к трепетанию-мерцанию ( TdP ) у больных, пролеченных дроперидолом в или ниже рекомендованных дозировках. Akorn также выпустила изменения показаний, применения, дозировки и назначения дроперидола [1] . Это привело к тому, что некоторые профессионалы отказались от использования дроперидола в своей практике. Кроме того, некоторые учреждения исключили дроперидол из своих формуляров [2] . Медицинские сестры-анестезистки должны знать о рекомендациях FDA по регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) перед назначением препарата, по наблюдению за пациентами во время назначения и о противопоказаниях.

Предупреждение «в черной рамке»

Предупреждение «в черной рамке» установило следующее: «О случаях удлинения QT и/или трепетания-мерцания уже сообщалось у больных, получавших дроперидол в рекомендованных дозах или в дозах ниже рекомендованных. Некоторые случаи произошли у пациентов с неизвестными факторами риска по развитию удлинения QT и некоторые случаи стали фатальными» [3] . Предупреждение установило, что применение дроперидола должно сохраняться для лечения больных только в том случае, если на другие препараты нет эффекта. В случаях, где работники здравоохранения считают, что больной может иметь успех от лечения дроперидолом, необходимо записать исходную ЭКГ. Дроперидол противопоказан, если есть удлинение интервала QT , QTc более чем 440 мсек у мужчин и более чем 450 мсек у женщин. Дроперидол также противопоказан у пациентов с синдромом удлиненного QT ( LQTS ) и у пациентов с известным удлинением QT или с подозрением на него. За больными следует проводить мониторинг ЭКГ перед назначением препарата и в течение 2 - 3 часов после назначения препарата, помимо исходной ЭКГ [3] . Этот временной интервал основан на периоде полувыведения дроперидола, который составляет примерно 2 – 3 часа [2] . Больные группы риска по развитию LQTS – это больные с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, применяющие мочегонные средства, с гипертрофией миокарда, гипокалиемией, гипомагниемией, в возрасте 65 лет или старше, с алкоголизмом и одновременным приемом препаратов, которые могут удлинять интервал QT . Другие факторы риска включают применение бензодиазепинов, ингаляционных средств для наркоза и внутривенных опиоидов [3] .

Дроперидол

Дроперидол является сильным бутирофеноном, используемым в качестве противорвотного средства и для лечения ажитированного делирия у критически больных пациентов [4]. Дроперидол использовался клинически в США начиная с 1970 года, с момента когда он был одобрен FDA [5]. Он широко использовался в областях критической медицины, психиатрии и анестезии, был найден эффективным противорвотным препаратом в дозе с колебанием от 0,625 до 1,25 мг [6]. Противорвотный эффект дроперидола возникает в результате его блокады постсинаптических рецепторов допаминергических рецепторов в медуллярной хеморецепторной зоне.

Удлиненный интервал QT , TdP и LQTS

Удлинение интервала QT является значительной проблемой безопасности пациента. Интервал QT означает время от деполяризации желудочков до конца реполяризации желудочков [8]. Интервал QT часто исправляется на частоту корректированного интервала QT (интервал QTc ) посредством математической формулы, известной как формула Bazett ( QTc = QT / v интервал R - R ). Расчет интервала QTc принимает в расчет такие переменные как возраст, частота сердечных сокращений и пол [9]. Согласно Moss «современные исследования обеспечивают усовершенствованное определение удлинения QTc и оценку, что риск злокачественных желудочковых аритмий экспоненциально связан с длиной интервала QTc » [8]. Однако Viskin считает, что действительный интервал QT является лучшим прогностическим критерием аритмогенного поражения перед интервалом QTc , когда имеет место выраженная брадикардия [10]. Удлиненный интервал QT более чем 0,44 сек считается патологическим, и является одним из основных компонентов, который приводит к развитию TdP [9]. Удлиненный интервал QTc на стандартной ЭКГ часто связан со злокачественной желудочковой дисритмией, приводящей к обморокам или к смерти. Удлинение QTc является только одним из многих факторов риска по развитию TdP и удлинение часто не является впечатляюще длинным. Пациент с удлиненным интервалом в сочетании с метаболическими нарушениями, с дисфункцией левого желудочка и мерцанием предсердий имеет повышенный риск развития злокачественной желудочковой дисритмии [11]. Точный механизм развития TdP неясен . Однако, есть доказательства, что начало TdP может быть связано с несколькими механизмами.

TdP - это жизне-угрожающая желудочковая тахикардия, которая часто связана с удлиненным интервалом QTc , гипокалиемией, гипомагниемией и препаратами, которые как известно удлиняют интервал QTc [12]. Другие факторы риска включают брадикардию, женский пол, застойную сердечную недостаточность, врожденный LQTS и изменения морфологии T -волны [10]. TdP имеет место, если ? 6 последовательных ударов полиморфных желудочковых дисритмий происходит [13], и частота составляет от 150 до 250 ударов в минуту [14]. TdP часто выявляется по паузе, которая предшествует дисритмии и по волне комплекса QRS вокруг оси [10]. Другой характерный признак, который часто сопровождает TdP – это изменение морфологии T -волны и развитие U -волны при ударах только до дисритмии [13].

LQTS – это врожденный синдром, связанный с TdP , который характеризуется длинным интервалом QT у больных со структурно нормальным сердцем [15]. LQTS может быть классифицирован как приобретённая и наследственная формы, обе связаны с TdP . TdP часто разрешается самостоятельно, вызывая умеренные пресинкопальные симптомы. Однако, TdP может иногда ухудшаться до фибрилляции желудочков и, следовательно, является потенциально фатальным. TdP не всегда предшествует удлиненный интервал QT. На самом деле, должны быть исключены такие источники как брадикардия, гипокалиемия и гипоксия [14]. Продольное исследование, включающее 3343 индивидуума, где один или более членов семьи, как было выявлено, страдают LQTS , нашло значительное соотношение к смерти, если определялся QTc , анамнез сердечного приступа или частота сердечных сокращений [15].

При LQTS нарушение работы ионных каналов клеточной мембраны миоцитов приводит к избытку положительных ионов, удлиняя интервал QT . Факторы риска смерти при LQTS включают симптомы в младенчестве, глухота, анамнез остановки сердца и отсутствие или недостаток терапии ?-блокаторами [10]. Терапия ?-блокаторами традиционно используется как терапия первой линии при LQTS .

Лечение TdP является критическим . TdP , как известно, прогрессирует до фибрилляции желудочков [14]. Снижение доставки кислорода к миокарду следует за развитием TdP . Фибрилляция желудочков может происходить в результате снижения доставки кислорода. Снижение кровотока вызывает острые ишемические нарушения в миокарде, приводя к механической, электрической и химической дезинтеграции клеток сердца. Остановка сердца может произойти быстро. Если TdP остается непролеченной, может произойти длительное повреждение органа и смерть [16].

Лечение TdP включает дефибрилляцию, внутривенное введение магнезии и возможно инфузию лидокаина [10]. Лечение метаболических таких нарушений как гипокалиемия и гипомагниемия имеет основное значение. Отмена препаратов, которые имеют продисритмические свойства, должна быть проведена немедленно [17]. Желудочковые дисритмии связаны с внезапной смертью в более чем 80% случаев. Раннее выявление и лечение дисритмии является критическим для выживания больного [16].

Влияние дроперидола на интервал QT

Удлинение QT является одним из первичных предрасполагающих факторов у пациента по развитию TdP . Дроперидол вызывает удлинение интервала QT вторично вследствие его влияния на выход калия в стадию реполяризации (фаза 3) потенциала действия [4]. Есть много вариаций калиевых каналов . Однако, блокада калиевых каналов гена HERG -типа (« human - ether - a - go - go - related »), как оказалось, является специфическим каналом, вовлеченным в продисритмический эффект блокады калиевых каналов [18]. Считается, что удлинение интервала QT и TdP вызывается недостатком нормальной, полной реполяризации мембран [14].

Интерес относительно назначения бутирофенонов у критических больных стал подниматься до данного предупреждения FDA . В настоящее время рекомендуется до начала введения дроперидола оценить исходный интервал QTc , уровень магния в сыворотке и уровень калия. Пациенты, которые получили или будут получать бутирофеноны в дозе 50 мг/24 часа (галоперидол и/или дроперидол), имеют повышенный риск развития нарушений проводимости. У пациентов, у которых интервал QTc удлинен на 25% или более от исходного, терапию следует прекратить немедленно [19].

Reiley с соавторами [20] провели обзор ЭКГ, полученных от 101 здорового направленного на консультацию пациента и от 495 психических больных, в целях оценки нарушений интервала QTc . Подтвердилось, что дроперидол вызывает доза-зависимое удлинение итервала QT . Ранее, о пероральном пути введения дроперидола не сообщалось как об оказывающем специфический эффект на интервал QT . Авторы также отметили, что если интервал QTc должен быть адаптирован как фактор риска по развитию дисритмии, следует понять и изучить его соотношение с дозой [20].

В проспективном двойном слепом контролируемом исследовании 40 больных, подвергающихся общей анестезии по поводу операции в области головы и шеи, исследователи рассматривали эффект дроперидола на интервал QTc . Пациенты были разделены на три группы и получили одну из следующих доз дроперидола: 0,1 мг/кг, 0,175 мг/кг или 0,25 мг/кг. Для пациента массой 70 кг эти дозы будут равны 7,0 мг, 12,25 мг и 17,5 мг. Критерии исключения были следующими: QTc > 0,44 сек, известный анамнез злокачественной дисритмии, сердечная недостаточность, гипокалиемия, беременность, болезнь Паркинсона или эпилептические нарушения. Авторы нашли значительное удлинение интервала QT у больных, у которых в анамнезе не было заболеваний сердца. Дисритмии не были отмечены в этом исследовании . Следует отметить, что дозы, использованные в этом исследовании, гораздо больше, чем дозы обычно применяемые в противорвотных целях в периоперационном периоде.

Kao с соавторами [5] выполнил всесторонний обзор литературы, касающейся сообщений о случаях применения дроперидола и удлинения QTc . Были проанализированы семь сообщений о случаях. У 4 из 7 пациентов в указанных случаях развилось TdP . У 2 из этих 7 не развилось TdP , но отмечено удлинение QTc . В одном из случаев не сообщено произошло ли TdP или удлинение интервала QT . Несомненно, что каждый сообщенный случай имел факторы, которые, как известно, способствуют удлинению интервала QTc или развитию TdP . Каждый из этих случаев вовлекал один или более следующих факторов: электролитное нарушение, известное удлинение интервала QTc , заболевание сердца или одновременное фармакологическое лечение препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc [5].

Horowitz с соавторами [23] проанализировали 271 добровольное сообщение для FDA в период между ноябрем 1997 года и декабрем 2001 года, касающееся дроперидола и случаев смерти. Интересно, что 71 из 271 добровольных сообщений, которые включили 55 смертей, были сообщены 9 июля 2001 года. В попытке исключить сообщения из нескольких источников по поводу одного и того же инцидента, случаи были проанализированы по возрасту, полу и листу назначений препаратов. Осталось 93 сообщения . Из этих 93 сообщений было 13 смертей , произошедших в дозе < 10 мг . Из 13 сообщений в 10 сообщалось о стандартных дозах, которые использовались в США. 3 из 10 сообщений были связаны с анестезией. В 5 из оставшихся сообщений была введена доза дроперидола равная 5 мг. Из оставшихся сообщений в одном случае использована доза дроперидола равная 0,625 мг, а в другом 0,25 мг.

Medwatch является добровольной системой, так что действительное число смертей, связанных с дроперидолом может быть занижено [23]. Современный обзор FDA показал, что со времени продажи дроперидола до октября 2003 года – период времени составил примерно 33 года – было отмечено 89 сердечных дисритмий, связанных с назначением дроперидола. Интервал QT и TdP ответственны за 22 из этих случаев, 5 из них были смертельными. Применение дроперидола в дозах < 2,5 мг считается «вне инструкции» [2]. Если дроперидол оценивается в рекомендованной дозе или в менее рекомендованной минимальной дозе 2,5 мг, то было отмечено 18 остановок сердца, 10 смертей, 6 случаев удлинения интервала QT и 3 случая TdP . Чтобы помочь оценить риск смертности и заболеваемости, связанный с назначением дроперидола в перспективе, следует отметить, что более чем 25 миллионов единиц дроперидола были проданы в 2000 году [5].

В настоящее время, научные исследования, связанные с противорвотной дозой дроперидол в отношении удлинения QTc , ограничены. Однако есть две современные публикации после предупреждения FDA . Эффекты дроперидола в дозах от 0,625 до 1,25 мг были проспективно исследованы White с соавторами [21]. 60 амбулаторных пациентов, подвергшихся общей анестезии, были произвольно отобраны в одну из трех групп. Пациентам вводился дроперидол в дозах от 0,625 до 1,25 мг или плацебо солевого раствора после индукции общей анестезии, но перед хирургическим разрезом. Не было найдено статистически значимых различий между группой плацебо и группой дроперидола в отношении удлинения интервала QTc . Кроме того, не было доказательства удлинения интервала QTc в послеоперационном периоде только после применения одного дроперидола [21]. Авторы указывали на небольшое число образца как возможный недостаток исследования. Charbit с соавторами [22] изучали эффекты дроперидола и ондансетрона на пациентов, восстанавливающихся после общей анестезии. 85 пациентов с послеоперационной тошнотой и рвотой ( PONV ) были произвольно разделены на две группы. Одна группа получила 0,75 мг дроперидола, а вторая группа получила 4 мг ондансетрона. Было найдено, что 21% больных имели удлиненный интервал QTc перед назначением, что коррелировало с более низкой температурой тела и большей продолжительностью общей анестезии. Как дроперидол, так и ондансетрон дают подобное клинически значимое удлинение интервала QTc . Было найдено, что интервал QTc был значительно меньше через 90 минут в обоих группах. Это исследование показало, что применение 5-гидрокситриптамина 3 типа (5 HT 3 блокаторы) может не превосходить дроперидол в отношении удлинения интервала QTc [22].

Выводы

Предупреждение «в черной рамке» имеет медико-юридический вывод для медицинских сестер перианестезии . Предупреждение служит для резкого сокращения применения дроперидола. Факторы риска удлинения QT , указанные в упаковочном вкладыше дроперидола, включают применение бензодиазепинов, ингаляционных анестетиков и внутривенных опиоидов, все очень часто применяются в практике анестезии и часто рассматриваются в периоперационном периоде. Интересно, что ингаляционные анестетики, бензодиазепины и опиоиды (за исключением метадона) не включены в список препаратов, имеющих риск развития TdP , препаратов с возможным риском развития TdP или препаратов, которые следует избегать у пациентов с врожденным LQTS согласно сайту Центра по образованию и научным исследованиям терапии Университета Аризона ( CERT ), http :// www . torsades . org . Однако, обычные бронходилататоры, эфедрин, фенилэфрин , антибиотики и противорвотные средства, такие как доласетрон, гранисетрон и ондансетрон включены в список [24]. Экономическая эффективность дроперидола быстро снижается при необходимости мониторинга ЭКГ. Мы должны помнить следующие рекомендации, если назначается дроперидол. Во-первых, следует иметь ЭКГ у пациента с интервалом QT , который будет < 0,44 секунд у мужчин и < 0,45 секунд у женщин. Во-вторых, у пациента не должно быть неблагоприятного анамнеза по развитию дисритмии, включая LQTS и TdP , а также известного заболевания сердца. И наконец, медицинские сестры перианестезии должны также оценить больного на предмет гипокалиемии, гипомагниемии, приема препаратов, которые как известно оказывают пролонгирующий эффект на интервал QT и семейный анамнез LQTS [1]. Большой список препаратов, которые могут приводить к TdP можно найти на http :// www . torsades . org [24].

Вывод

TdP – это жизне-угрожающая дисритмия, как известно происходящая в результате нескольких различных этиологических факторов. Обычные причины TdP включают электролитные нарушения, удлинение интервала QTc , применение различных фармакологических препаратов и гипоксию. Кроме того, есть значительное число публикаций в отношении изменения удлиненного интервала QTc и развития TdP . Присутствующие в литературе доказательства предполагают, что интервал QTc > 0,44 сек повышает риск развития TdP . Однако научные исследования также установили, что удлинение интервала QTc само по себе может и не быть связано с TdP. TdP с большей вероятностью развивается, если другие известные механизмы, вызывающие TdP присутствуют вместе с удлинением QTc [11].

Современная литература содержит недостаточно исследований, которые связаны с TdP при обычном применении дроперидола в противорвотных дозах и в PACU («отделении пост-анестезии»). Современное исследование показывает, что есть удлинение интервала QTc после внутривенного назначения дроперидола в дозах больше чем дозы, используемые рутинно при PONV [9]. Исследования случаев, показывающих неблагоприятные исходы, связанные с применением дроперидола, уже выявили ряд факторов, которые способствуют развитию дисритмии. В опубликованном исследовании случаев больные имели один или более следующих факторов: электролитные нарушения, известное удлинение интервала QTc , ишемию миокарда или одновременное применение фармакологических препаратов, которые удлиняют интервал QTc . С момента современных публикаций White с соавторами [21] и Charbit с соавторами [22], каждый должен ожидать появления дальнейшей информации от будущих исследований относительно безопасности противорвотных доз дроперидола. До этого, практик должен учитывать медико-юридические аспекты назначения дроперидола.

Ссылки

United States Food and Drug Administration. Inapsine dear doc letter, December 4, 2001. Available at:
http:// www.fda.gov/medwatch/safety/2001/inapsine.htm . Accessed March 07, 2002.
Young D. FDA advisory panel discusses droperidol concerns. Am J Health Syst Pharm. 2004; 61: 219-222.
American Regent Laboratories, Inc. Droperidol Injection, USP product insert. Reference number IN9702. Revised 1/02.
Drolet B., Zhang S., Deschenes D., et al. Droperidol lengthens cardiac repolarization due to block of the rapid component of the delayed rectifier potassium current. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999; 10: 1597-1604.
Kao L.W., Kirk M.A., Evers S.J., et al. Droperidol, QT prolongation, and sudden death: What is the evidence? Ann Emerg teed. 2003; 41: 546-558.
Pandit S.K., Kothary S.P., Pandit U.A., et al. Dose-response study of droperidol and metoclopramide as antiemetics for outpatient anesthesia. Anesth Analg. 1999; 68: 789-802.
Caldwell M.A. Pharmacology of intravenous agents. In: LW, ed. McIntosh Essentials of Nurse Anesthesia. St Louis: McGraw-Hill; 1997: 61.
Moss A. QTc interval prolongation: is it beneficial or harmful? Am J Cardiol. 1993; 72: 23B-25B.
Lischke V., Bhene M., Doelken P., et al. Droperidol causes a dose-dependent prolongation of the QT interval. Anesth Analg. 1994; 79: 983-986.
Viskin S. Long QT syndromes and torsades de pointes. Lancet. 1999; 354: 1625-1633.
Morganroth J. QTc interval prolongation: Is it beneficial or harmful? Am J Cardiol. 1993; 72: 1B-3 В .
Faigel D.O., Metz D.C., Kochman M.L. Torsades de pointes complicating the treatment of bleeding esophageal varices: Association with neuroleptics, vasopressin, and electrolyte imbalance. Am J Gastroenterol. 1995; 90: 822-824.
Gbadebo T.D., Trimble R.W., Khoo M.S.C., et al. Calmodulin inhibitor ?-7 unmasks a novel electrocardiographic parameter that predicts initiation of torsades de pointes. Circulation. 2002; 105: 770-774.
Tan H.L., Hou C.J.Y., Lauer M.R., et al. Electrophysiologic mechanisms of the long QT interval syndromes and torsades de pointes. Ann Intern Med. 1995; 122: 701-714.
Moss A., Schwartz P.J., Crampton R.S., et al. The long QT syndrome prospective longitudinal study of 328 families. Circulation. 1991; 84: 1136-1144.
Holmberg S., Chamberlain D.A. Cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation. In: Julian D.G., Camm A.J., Fox K.A., eds. Diseases of the Heart. Philadelphia: Saunders; 1996: 1459-1481.
White R.D. Cardiopulmonary resuscitation: Basic and advanced cardiac life support. In: Miller R.D., ed. Anesthesia. Philadelphia: Churchill-Livingstone; 2000: 2533-2559.
Buckley N.A., Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs. Drug safety. 2000; 23: 215-228.
Lawrence K.R., Nasraway S.A. Conduction disturbances associated with administration of butyrophenone antipsychotics in the critically ill: A review of the literature. Pharmacotherapy. 1997; 17: 531-537.
Reilly J.G., Ayis S.A., Ferrier I.N., et al. QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet. 2000; 355: 1048-1052.
White P.F., Song D., Abrao J., et al. Effect of low-dose droperidol on the QT interval during and after general anesthesia. Anesthesiology. 2005; 102: 1101-1105.
Charbit B., Albaladejo P., Funck-Brentano C., et al. Prolon gation of QTc interval after postoperative nausea and vomiting treatment by droperidol or ondansetron. Anesthesiology. 2005; 102: 1094-1100.
Horowitz B.Z., Bizwi K., Moreno R. Droperidol-behind the black box warning. Acad Emerg Med. 2002; 9: 615-618.
University of Arizona Center for Education and Research on Therapeutics. Drugs to be avoided by congenital long QT patients. Available at: http://www.torsades.org/ . Accessed March 15, 2005.