Фармакогенетические аспекты клинической анестезиологии

Анестезиология и Реаниматология
2010; 6: 83-86

Фармакогенетические аспекты клинической анестезиологии

А. В. Бурлев, Е. М. Шифман
ФГУ Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии
им. акад. В. И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Настоящий обзор литературы с современных позиций раскрывает вопросы фармакогенетики и фармакогеномики, номенклатуры полиморфизмов, основные клинически значимые полиморфизмы для наиболее распространенных в клинической анестезиологии классов препаратов. Проанализированы 53 источника литературы, а также база данных полиморфизмов Национального центра биотехнологической информации (США). Сегодня выбор препарата не предусматривает межличностную генетическую вариабельность. Вполне вероятно, что определенные препараты обладают потенциалом для развития серьезных побочных эффектов или являются неэффективными у определенного подкласса популяции вследствие неблагоприятного соотношения эффективность/токсичность. С прогрессом технологии, каждое генетическое подмножество популяции вероятно, будет пролечено специфически полученным препаратом для обеспечения искомого эффекта. Возможно еще рано ожидать непосредственных результатов фармакогенетики для повседневной практики анестезиолога, вероятно, что прогресс в области геномики даст лучшее понимание SNPs и гаплотипов, которые изменяют реакции на препарат. Эти открытия в будущем позволят "нацеливание"анестезиологических препаратов и персонализацию стратегий обезболивания, направленных на улучшение периоперационных исходов, а также на лечение острой и хронической боли, в соответствии с генетическим профилем наших пациентов.

Ключевые слова: фармакогенетики, фармакогеномика, однонуклеотидный полиморфизм, анестезиология

Введение. Фармакогенетика внедрилась в сферу анестезиологии в середине 50-х годов XX века с появлением первых наблюдений, свидетельствующих, что генетические факторы человека могут изменять реакцию на различные фармакологические препараты. Первые статьи в этой области сообщали о случаях пролонгированной послеоперационной мышечной релаксации вследствие вариации бутирилхолинэстеразного пути метаболизма сукцинилхолина [1]. Понятие фармакогенетика и фармакогеномика используют как синонимы, но концепцию фармакогеномики можно представить как более "масштабную", включающую анализ множества генетических процессов и путей одновременно, а не друг за другом, а также исследования для определения унаследованной реакции на препарат и геномные тесты. Около 90% генетических вариаций возможно в результате появления так называемых однонуклеотидных полиморфизмов. Если несколько полиморфизмов происходят в одном и том же гене, то результирующий генотип называется "гаплотип" [2].

Однонуклеотидный полиморфизм (англ. Single nucleotide polymorphism — SNP) — отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (А, Т, G или С) в геноме (или в другой сравниваемой последовательности) представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом индивида. Частота встречаемости составляет 1 SNP на 100—300 базовых пар или "букв" генома человека. В настоящее время подробный учет и картирование осуществляется Национальным центром биотехнологической информации (США) и на момент написания обзора последнее обновление базы данных полиморфизмов датировалось 1 апреля 2010 г. (версия db-SNP 131) [3].

Учитывая, что только от 3 до 5% ДНК-последовательностей индивида кодируют продукцию белка, большинство полиморфизмов находятся вне кодируемой области. Однако полиморфизмы, находящиеся внутри кодируемой области генов, способны в значительной степени влиять на укладку протеина в спиральную структуру, смену полярности, приводить к ошибкам фосфорилирования и как следствие изменять биологические функции белка [4].

Номенклатура полиморфизмов

В настоящее время для кодирования полиморфизмов приняты 3 номенклатурные системы. В первой используется численное значение локуса гена, в котором произошел полиморфизм. Буква до числового значения базовой пары означает наиболее часто встречающийся нуклеотид в популяции, буква после — нуклеотид, найденный в мутантном аллеле [4]. Таким образом, A118G— полиморфизм гена ц-опиоидного рецептора расшифровывается как замена аденина в 118-й базовой паре гуанином. Иначе этот же полиморфизм может быть записан как 118 A/G или 118 А > G. Такое кодирование касается единичного кодона и в результате заменяемые аминокислоты могут обозначаться с использованием 3-буквенной аббревиатуры. Следовательно, Asp70Gly — полиморфизм гена бутирилхолинэстеразы включает замену глицина на аспартат в 70-й аминокислоте протеина. Третья, часто используемая система номенклатуры полиморфизмов, включает нумерацию различных аллелей. Например, СУР2D6*5-аллель, пятый идентифицированный вариант энзима 2D6 в системе цитохрома Р-450. Такая запись наименее наглядная, но наиболее гибкая, потому как обеспечивает описание единичных или множественных мутаций любой сложности, включая "вставку" и "удаление", которые изменяют большую часть гена. Следует отметить, что определенная часть полиморфизмов все еще известна под своими нестандартными, исторически сложившимися аббревиатурами [4].

Фармакология и полиморфизм

Энзимы, метаболизирующие препараты. Полиморфизмы цитохрома Р-450 являются типичными образцами SNPs, отражающими реакцию на многие препараты, метаболизирующие-ся либо в активную структуру, либо инактивированные этим метаболическим направлением [5].

Транспортные протеины. Р-гликопротеин — один из транспортных протеинов. Он является полиморфным и может способствовать созданию устойчивости к определенным препаратам, такой как сниженная СD4-реакция у ВИЧ-инфицированных пациентов, лечившихся ингибиторами ВИЧ-протеаз, или снижению биодоступности дигоксина [6].

Мишени для препаратов. Гены, кодирующие рецепторы, присутствующие на клеточной поверхности, могут быть полиморфными и могут модифицировать эффект эндо- или экзогенных молекул, которые связывают и активируют рецептор. Это происходит в случае со многими рецепторами системы G-протеина, такими как адренергические рецепторы или μ-опиоидные рецепторы (μ-ОР). Кроме того, полиморфизмы рианодиновых рецепторов (РиР1) связаны с повышенным риском развития злокачественной гипертермии [7].

Клинически значимые полиморфизмы

Миорелаксанты. Эффективность таких нейромышечных блокаторов, как сукцинилхолин и мивакурия хлорид, в значительной степени связана с генетическими факторами. Полиморфизмы гена плазменной бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) — энзима, гидролизующего эти вещества, коррелируют с межиндивидуумными различиями продолжительности индуцированной миоплегии [8]. Обычно у пациентов полностью восстанавливаются нейромышечные функции в течение 5—10 мин после введения 1—1,5 мг/кг сукцинилхолина [9]. Однако в гетерозиготном положении экспрессия полиморфизма Asp70Gly-reнa бутирилхолинэстеразы приводит к меньшей ее активности. У таких пациентов требуетсяв 3—8 раз больше времени для восстановления нейромышечной проводимости. В гомозиготном положении время увеличивается в 60 раз по сравнению с общей популяцией [9].

Варианты аллелей гена бутирилхолинэстеразы значительно удлиняют мивакурийиндуцированную миоплегию [10].

Бензодиазепины. Большинство бензодиазепинов метаболи- зируются печеночными энзимами системы цитохрома Р-450 до полярных соединений и экскретируются с мочой и желчью [11]. Период полувыведения диазепама у индивидуумов, гомозиготных по А-аллелю G681A полиморфизма цитохрома CYP2C19, в 4 раза выше, чем большинства популяции. У гетерозиготных по А-аллелю индивидуумов период полувыведения колеблется между этими двумя значениями [12]. Такие генетические варианты могут манифестировать клинически в виде пролонгирования или углубления седации после введения диазепама [13].

В отличие от диазепама клинический ответ на мидазолам слабо ассоциируется с генетическими факторами [14]. Полиморфизмы CYP3A4 и CYP3A5 связывают со снижением клиренса мидазолама, однако эти ассоциации недостаточно выражены, чтобы говорить о клиническом различии в связи с существованием альтернативных путей метаболизма и экскреции [15, 16].

Опиоиды. Межиндивидуумная вариабельность в болевом ощущении и восприимчивость к терапии анальгетиками в течение долгого времени являются предметом многочисленных исследований.

Существует множество примеров, когда генетические варианты потенциально могут модулировать восприятие болевых стимулов и реакцию на анальгезию. Индивидуальные особенности в ответ на введение опиатов генетически детерминированы и определяются вариабельностью μ-ОР Shabalina и соавт. [17] представили доказательства непосредственной роли изоформы MOR-1K в передаче ноцицепции и предположили, что генетические вариации альтернативной изоформы OPRM1 могут приводить к индивидуальным различиям в ответ на введение опиатов. Huang и соавт. [18] отметили связь между IVS2 + 31G > А полиморфизмом OPRM1-гена и чувствительностью к боли при надавливании у взрослых здоровых женщин. Ginosar и соавт. [19] продемонстрировали увеличение потребности в алфентаниле у пациенток с A11SG -полиморфизмом, которые, используя возможности контролируемой пациентом анальгезии, вводили себе большие дозы препарата, тем самым достигая высоких плазменных концентраций, и продолжали жаловаться на боль. Таким образом, было сделано предположение, что A11SG -полиморфизм снижает анальгетический ответ на введение опиатов. Полиморфизм A118G в экзоне 1 OPRM11 -гена является причиной изменения в путях проведения сигнала от μ-ОР, например, изменение регуляции протеинкиназ А [РКА] и ERK1/2 и может являться генетической причиной патологической зависимости от опиатов. Walter и Lotsch [20] представили метаанализ и не получили значимых ассоциаций между A118G OPRM1 -генотипом и большинством фенотипов в гетерозиготном состоянии из 8 клинических исследований. Это показывает, что полученные ранее доказательства клинического значения A118G OPRM1 -полиморфизма не подтверждены метаанализом.

ГТФ циклогидролаза (GCH1), влияющая на формирование болевого ответа, регулирует продукцию биопротеина (В4), непосредственного кофактора при синтезе допамина, серотонина и оксида азота. Tegeder и соавт. [21] установили гаплотип, связанный с уменьшением реакции на экспериментально нанесенные болевые стимулы у взрослых здоровых добровольцев и редукцию болевого синдрома у пациентов, перенесших операцию на люмбальных межпозвоночных дисках. Tegeder и соавт. [21] также показали, что носители GCH1 -гаплотипа имеют более высокий порог к механической пункционной боли, сопровождающейся локальным кожным воспалением, и сниженную температурную чувствительность. Kim и соавт. [22] продемонстрировали схожие результаты, ассоциированные с полиморфизмом циклогидролазы и различной реакцией на болевые стимулы, полученные как в ходе эксперимента, так и после экстракции третьего моляра. Campbell и соавт. [23] проанализировали связь между 5 полиморфизмами GCH1 и оценкой боли, вызванной точечной кожной аппликацией высококонцентрированного (10%) капсацина (алкалоид, содержащийся в различных видах стручкового перца) у 39 добровольцев. Каждый из полиморфизмов GCH1 был связан со снижением болевого восприятия [24].

Diatchenko и соавт. [25] предположили, что val(158)met-пoлиморфизм может играть ключевую роль во временной вариабельности болевой совокупности стимулов, а остальные полиморфизмы СОМТ-гаплотипа могут оказывать влияние на снижение ноцицептивной чувствительности. Treister и соавт. [26] изучили 30-й парный нуклеотидный повтор в промоутерном секторе гена моноаминооксидазы (МАО-А) и 40-й парный нуклеотидный повтор в допаминтранспортном гене (DAT-1), установив при этом достоверную разницу между толерантностью к холодовой боли и DAT-1 и МАО-А, тем самым предположив, что низкая допаминергическая активность может быть связана с увеличением болевой чувствительности и наоборот.

Ингаляционные анестетики. В настоящее время большинство фармакогенетических исследований направлено на нахождение генетических причин неблагоприятных реакций на эти вещества [27].

Синдром злокачественной гипертермии, вызываемый ингаляционными анестетиками, является гиперметаболическим расстройством скелетных мышц, которое часто, но не всегда связано с повышением температуры тела до 43,3°С и выше [28]. Приблизительно 1 из 15 000 детей и 1 из 50 000 взрослых подвержены этому синдрому. Выявлена четкая связь между мутациями в гене рианодиновых рецепторов (RYR1) и синдромом злокачественной гипертермии [29]. В связи с тем что имеются ассоциации между минимум 23 полиморфизмами рианодиновых рецепторов и синдромом, требуются дальнейшие исследования для более детального рассмотрения этого вопроса [29].

Галотаниндуцированный гепатит представляется как результат иммунного воздействия на метаболиты галотана энзима цитохрома CYP2E1 [30]. Встречаемость галотаниндуцированного гепатита приблизительно 1 на 10 000 пациентов [31, 32]. Генетические механизмы остаются не до конца ясными, так как активность CYP2E1 в большей степени зависит от массы тела, диеты, потребления алкоголя, возраста, чем от известных на данный момент полиморфизмов [33—35].

Нестероидные противовоспалительные средства. Множество из нестероидных противовоспалительных средств метаболизи- руются энзимом цитохрома CYP2C9 [36]. Индивиды с CYP2C9*3-аллелью метаболизируют ибупрофен более медленно по сравнению с общей популяцией [37—39]. Кроме того, уменьшение скорости метаболизма более выражено у *3 гомозиготных индивидов, чем у гетерозиготных [40].

Метаболизм диклофенака слабо связан с СYР2С9-генотипом [41, 42]. Ранее CYP2C9*2 и *3 полиморфизмы ассоциировали с диклофенакиндуцированной гепатотоксичностью, однако последние исследования показывают, что нет значимых отличий в микросомальной активности печени для метаболизма диклофенака как в CYP2C9*2 и *3 гетерозиготном положении, так и в CYP2C9*1 гомозиготном [43, 44].

Полиморфизмы адренергических рецепторов. Определенный интерес представляют полиморфизмы адренергических рецепторов, регулирующих многочисленные процессы, которые являются основными для анестезиолога, такие как ЧСС, АД и сосудистый тонус, релаксация гладких мышц и метаболизм глюкозы.

Полиморфизм α-2С-АР (α2CDel 322-325)-рецепторов, характеризуется снижением их функций [45, 46]. Активация α2В-АР повышает сосудистый тонус, полиморфизм α2В-АР (Del 310-303), характеризуется повышенным риском сердечной недостаточности, нетромботических инфарктов миокарда и внезапной смерти [47, 48]. Этот полиморфизм имеет межрасовую вариабельность и частоту встречаемости выше у европеоидной расы (31%), чем у афроамериканцев (12%) [49, 50].

В настоящее время показано, что индивидуумы с аллелью Gly 389 имеют сниженную чувствительность к β-блокаторам [51, 52]. Частота встречаемости в европейской популяции ниже (28%), чем среди афроамериканцев (42%) [53].

Заключение

Таким образом, сегодня выбор препарата не предусматривает межличностную генетическую вариабельность. Вполне вероятно, что определенные препараты обладают потенциалом для развития серьезных побочных воздействий или являются неэффективными у определенного подкласса популяции вследствие неблагоприятного соотношения эффективность/токсичность. И напротив, фармацевтическая промышленность не поставляет на рынок препарат, который является эффективным только у 20% популяции, хотя такой препарат может оказаться эффективным для больных, несущих редкий генотип.

Прицельная терапия с учетом генотипа подразумевает, что фармацевтическая промышленность определяет профиль эффективность/токсичность для каждого продукта и устанавливает рекомендации для использования препаратов согласно генотипу. Это уже сделано для некоторых психотропных препаратов. Кроме того, до начала специфической терапии каждый пациент должен быть генотипирован на предмет всех значимых SNPs.

С прогрессом технологии, вероятно, каждое генетическое подмножество популяции будет пролечено специфически полученным препаратом для обеспечения искомого эффекта. Потенциальный риск и этическая дилемма такого прогресса заключается в том, что препараты могут иметься в наличии только для более распространенных генетических подгрупп и индивидуумы, несущие редкие генетические варианты, будут игнорироваться. Возможно, в будущем антигипертензивные препараты так же, как и обезболивающие, будут разработаны с учетом генетики адренергических и μ-ОР.

В заключение хотя, возможно, еще рано ожидать непосредственных результатов фармакогенетики для повседневной практики анестезиолога, вероятно, что прогресс в области геномики даст лучшее понимание SNPs и гаплотипов, которые изменяют реакции на препарат. Эти открытия в будущем позволят "нацеливание" анестезиологических препаратов и персонализацию стратегий обезболивания, направленных на улучшение периоперационных исходов, а также на лечение острой и хронической боли в соответствии с генетическим профилем наших пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

Kalow W., Gunn D. R. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1957; 120: 203-214.
Sachidanandam R., Weissman D., Schmidt S. С et al. Nature 2001; 409: 928-933.
Collins F. S., Brooks L. D., Chakravarti A. Genome Res. 1998; 8: 1229-1231.
Chorley B. N, Wang X., Campbell M. R. et al. Mutat. Res. 2008; 659: 147-157.
Weinshilboum R. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 529-537.
Evans W. E., McLeod H. L. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 538-549.
Girard Т., Treves S., Voronkov E. et al. Anesthesiology 2004; 100: 1076—1080.
Jensen F. S., Viby-Mogensen J. Acta Anaesthesiol. Scand. 1995; 39: 150-156.
Ostergaard D., Jensen F. S., Skovgaard L. Т., Viby-Mogensen J. Acta Anaesthesiol. Scand. 1995; 39: 1016-1018.
CerfC, Mesguish M., Gabriel I. et al. Anesth. Analg. 2002; 94: 461-466.
Qin X. P., Xie H. G., Wang W. et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1999; 66: 642-664.
Kosuge K., Jun Y., Watanabe H. et al. Drug Metab. Dispos. 2001; 29: 1284-1289.
Bertilsson L. Clin. Pharmacokinet. 1995; 29: 192—209.
Shih P. S, Huang J. D. Drug Metab. Dispos. 2002; 30: 1491— 1496.
Goh B. C, Lee S. C, Wang L. Z. et al. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 3683-3690.
Wandel C, Witte J. S., Hall J. M. et al. Clin. Pharmacol. Ther. 2000; 68: 82-91.
Shabalina S. A., Zaykin D. V., Gris P. et al. Hum. Mol. Genet. 2009; 18: 1037-1051.
Huang С J., Liu H. F., Su N. Y. et al. Anaesthesia 2008; 63: 1288-1295.
Ginosar Y, Davidson E. M., Meroz Y. et al. Br. J. Anaesth. 2009; 103: 420-427.
Walter C, Lotsch J. Pain 2009; 146: 270-275.
Tegederl., Costigan M., Griffin R. S. et al. Nat. Med. 2006; 12: 1269-1277.
Kim H, Dionne R. A. Mol. Pain 2007; 3: 6.
Campbell C. M., Edwards R. R., Carmona С et al. Pain 2009; 141: 114-118.
Tegeder L, Adolph J., Schmidt H. et al. Eur. J. Pain 2008; 12: 1069-1077.
Diatchenko L., Nackley A. G., Slade G. D. et al. Pain 2006; 125: 216-224.
Treister R., Pud D., Ebstein R. P. et al. Pain 2009; 147: 187— 193.
Girard Т., Urwyler A., Censier K. et al. Hum. Mutat. 2001; 18: 357-358.
Stewart S. L., Hogan K, Rosenberg H., Fletcher J. E. Clin. Genet. 2001; 59: 178-184.
Fagerlund T. H., Braaten O. Acta Anaesthesiol. Scand. 2001; 45: 140-149.
Kharasch E. D., Hankins D., Mautz D., Thummel К. Е. Lancet 1996; 347: 1367-1371.
Eliasson E., Gardner 1., Hume-Smith H., de W. I. et al. Chem. Biol. Interact. 1998; 116: 123-141.
Larrey D., Pageaux G. P. J. Hepatol. 1997; 26 (Suppl. 2): 12— 21.
Ono S., Hatanaka Т., Hotta H. et al. Pharmacogenetics 1995; 5: 143-150.
McCarver D. G., Byun R., Hines R. N. et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998; 152: 276-281.
• Marchand L. L., Wilkinson G. R., Wilkens L. R. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1999; 8: 495—500.
Sandberg M., Yasar U., Stromberg P. et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54: 423-429.
Kirchheiner J., Stormer E., Meisel С et al. Pharmacogenetics 2003; 13: 473-480.
Tracy T. S., Hutzler J. M., Haining R. L. et al. Drug Metab. Dispos. 2002; 30: 385-390.
Tang C., Shou M., Rushmore Т. Н. et al. Pharmacogenetics 2001; 11:223-235.
Kirchheiner J., Meineke I., Freytag G. et al. Clin. Pharmacol. Ther. 2002; 72: 62-75.
Lee С R., Pieper J. A., Frye R. F. et al. J. Clin. Pharmacol. 2003; 43: 84-91.
Yasar U., Eliasson E., Forslund-Bergengren С et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001; 57: 729-735.
Brenner S. S., Herrlinger C, Dilger К et al. Clin. Pharmacokinet. 2003; 42: 283-292.
Aithal G. P., Day С P., Leathart J. В., Daly A. K. Pharmacogenetics 2000; 10: 511—518.
Small К M., Forbes S. L., Rahman F. F. et al. J. Biol. Chem. 2000; 275: 23059-23064.
Small K. M., Wagoner L. E., Levin A. M. et al. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1135-1142.
Heinonen P., Jartti L., Jarvisalo M. J. et al. Clin. Sci. 2002; 103: 517-524.
Snapir A., Koskenvuo J., Toikka J. et al. Clin. Sci. 2003; 104: 509-520.
Snapir A., Mikkelsson J., Perola M. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 190-194.
Snapir A., Heinonen P., Tuomainen T. P. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 37: 1516-1522.
Mason D. A., Moore J. D., Green S. A., Liggett S. B. J. Biol. Chem. 1999; 274: 12670-12674.
Sofowora G. G., Dishy V., Muszkat M. et al. Clin. Pharmacol. Ther. 2003; 73: 366-371.
Xie H. G., Dishy V., Sofowora G. et al. Pharmacogenetics 2001; 11: 191-197.