НЕБИВОЛОЛ – ПРЕДСТАВИТЕЛЬ
НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ b-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

В.И. МАКОЛКИН
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

  После описания в 1948 г. известным патофизиологом A. Ahlquist двух типов адренергических рецепторов (a и b) была начата разработка препаратов, активно воздействующих на данные образования, что и привело к появлению большого количества весьма разнообразных лекарственных средств. Применительно к группе b-адреноблокаторов исследования шли в двух основных направлениях - разработка препаратов с большей b₁ селективностью, а также получение препаратов с большой длительностью действия (что позволяло назначать лекарство 1 раз, минимум 2 раза в сутки). Между тем было отмечено, что b-адреноблокаторы (независимо от того, имеют они большую или меньшую селективность) обладают также периферическим вазоконстрикторным эффектом, что суживало область их применения. Попытка получить b-адреноблокатор, оказывающий сосудорасширяющее действие увенчалась успехом: карведилол – неселективный b-адреноблокатор, сосудорасширяющий эффект которого обусловлен b₁ блокирующим действием. Новым b -адреноблокатором с сосудорасширяющими свойствами явился небиволол (небилет, фирма “Берлин-Хеми”, Германия).
  Небиволол обладает уникальным механизмом действия [1, 2]:

- это высокоселективный b -блокатор;

- он оказывает модулирующее действие в отношении высвобождения оксида азота (NO) эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией.

  Оба указанных механизма ведут к эффективному контролю АД и сохранению функции левого желудочка.
  В эксперименте на изолированных сердечно-легочных препаратах была отмечена более высокая селективность небиволола в отношении блокады b₁ рецепторов [3,4] по сравнению с другими b -блокаторами. Так, на препаратах трахеи и изолированного правого предсердия морских свинок показано соотношение блокады b₁/ b₂ -рецепторов у небиволола, равное примерно 288, тогда как у бисопролола это соотношение равно 26 [5], у метопролола - 25, у атенолола - 15, у целипролола - 4,8, у пропранолола - 1,9.
  b₁-Селективность небиволола была продемонстрирована также на кровеносных сосудах собаки. Так, концентрация смеси для устранения вызванной изопреналином релаксации коронарных артерий (b₁) была ниже, чем для устранения индуцированной изопреналином релаксации вены-saphena (после того как была вызвана констрикция данного сосуда действием ПГF₂ в присутствии фентоламина (b₂). В эксперименте на гипертензивных крысах было показано, что интраперитонеальное введение небиволола вызывало падение систолического и диастолического АД, тогда как другие b-адреноблокаторы (пропранолол, пиндолол и атенолол) таким эффектом не обладали [6], что, по мнению авторов, свидетельствует о дополнительных свойствах небиволола (кроме его b-блокирующего действия).
  В других экспериментах было показано, что небиволол индуцирует эндотелийзависимую релаксацию коронарных артерий [7], что также связывают с действием NO. В лабораторных исследованиях на крысах и кроликах небиволол оказывал защитное действие на миоциты, поврежденные signlet oxygen [8], при этом концентрация препарата была ниже, чем требовалась для других р-адреноблокаторов. Таким образом, получены экспериментальные обоснования применения небиволола (небилета) при артериальной гипертензии и ИБС.
  Фармакокинетические свойства небиволола были изучены у здоровых молодых лиц (добровольцы), молодых и пожилых лиц, страдавших артериальной гипертензией, а также у лиц, имевших почечную недостаточность [9]. Небиволол является липофильным соединением, при этом скорость метаболизма зависит от генетически обусловленной способности организма (“медленные и быстрые” метаболизаторы). Небиволол быстро всасывается после приема внутрь, максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 0,5-2 ч, период полувыведения составляет 10 ч (при этом период полувыведения метаболитов - 20 ч). Биодоступность препарата находится в пределах 10-90%, но связывание с белками весьма высоко (98%). 38% принятого препарата выводятся почками (в неактивной метаболизированной форме), 48% - кишечником. Прием пищи не влияет на всасывание препарата.
  Фармакодинамические свойства небиволола, как уже указывалось ранее, обусловлены его р-блокирующей активностью, а также модуляцией высвобождения NO. Действие небиволола на b₁-рецепторы изучалось при определении динамики ЧСС у здоровых лиц, у которых тахикардия была вызвана субмаксимальной велоэргометрической нагрузкой [10, 11]; при этом небиволол давал четкий дозозависимый эффект. Максимальное влияние на ЧСС отмечено через 2-4 ч после приема препарата. b -блокирующее действие небиволола сохранялось более 48 ч (по сравнению с 24-30 ч при приеме атенолола), при этом антигипертензивный эффект небиволола достигался при меньшей степени b-блокады.
  Высокая эффективность b-адреноблокады небивололом (по сравнению с другими препаратами) доказывается также путем изучения b-блокады других органов и систем. Так, тремор пальца, вызванный изопреналином (через активацию b₂-рецепторов), устранялся при использовании лишь 5 мг небиволола, тогда как для аналогичного эффекта необходимо было 50 мг атенолола или 40 мг пропранолола [1].
  Более четкий b₁-блокирующий эффект небиволола был выявлен также при сравнении его действия и других b-адреноблокаторов на бронхиальную проходимость, усиленную ингаляциями сальбутамола (b₂-агониста). Оказалось, что небиволол (5 мг) лишь незначительно ухудшал проходимость бронхов (что вполне сравнимо с действием плацебо), тогда как атенолол и пропранолол (100 мг) уменьшали ее вдвое [12].
  Другая сторона механизма действия небиволола - модуляция выделения NO эндотелием сосудов. При назначении небиволола у здоровых лиц продемонстрировано снижение сосудистой резистентности (артериальных и венозных сосудов), что не было связано с b-блокирующим эффектом препарата. Это доказывалось снижением кровотока [13] после введения этим лицам ингибиторов NO (L-NMMA). В то же время вазодилатация, вызванная введением нитропруссида, не ингибировалась с помощью L-NMMA.
  В эксперименте у здоровых добровольцев показано положительное влияние небиволола на функцию левого желудочка по сравнению с рядом b-адреноблокаторов. Так, после 2-недельного применения плацебо, 10 мг бисопролола, 400 мг целипролола, 25 мг карведилола длительность изгнания крови из левого желудочка не изменялась, в то время как назначение 5 мг небиволола отчетливо уменьшало время изгнания [14]. В другом исследовании [15] здоровым лицам в течение 2 нед. назначался небиволол в суточной дозе 5 мг или атенолол в суточной дозе 100 мг. В противоположность небивололу атенолол снижал фракцию выброса левого желудочка и минутный выброс, а также ухудшал пиковую скорость заполнения левого желудочка.
  В ряде работ исследовалось влияние небиволола на функцию левого желудочка и ряд гемодинамических параметров у больных с различной патологией сердечно-сосудистой системы. Так, в двойном слепом исследовании [16] сравнивалось действие небиволола и атенолола на функцию левого желудочка у больных ИБС и было показано, что хотя оба препарата уменьшают ЧСС, небилет при внутривенном введении в дозе 2,5 мг (в противоположность атенололу в дозе 15 мг, также вводимому внутривенно) увеличивает ударный и минутный выброс, фракцию изгнания, улучшает диастолическую функцию (увеличивает пиковую скорость наполнения).
  Весьма впечатляющие данные о влиянии небиволола на функцию левого желудочка были получены у лиц с застойной сердечной недостаточностью [17]. Так, при инвазивном исследовании гемодинамики у больных с дилатационной кардиомиопатией, имевших низкую фракцию выброса (в среднем 24%) со II-IV классом NYHA и получавших в течение 12 нед. небиволол (в сравнении с плацебо), отмечены значительное снижение ЧСС и увеличение сердечного выброса вследствие значительного повышения ударного выброса. Конечное диастолическое давление в левом желудочке значительно снижалось. Это приводило к увеличению фракции выброса (в среднем с 23 до 33%).
  При исследовании с помощью плетизмографии больных с эссенциальной гипертензией [18] было показано значительное снижение периферического сосудистого сопротивления после 4-недельного лечения небивололом, при этом в ходе острого опыта эффект не наступал. Не было также отмечено изменения скорости гломерулярной фильтрации и почечного плазмотока.
  Клиническое применение небиволола было высокоэффективным при ряде сердечно-сосудистых заболеваний. В 65 исследованиях, охвативших 2874 пациентов с серьезной сердечно-сосудистой патологией, получавших небиволол, была показана его несомненная эффективность в среднем по группе у 70% больных [19]. При изучении пяти различных доз препарата (с 0,5 до 10 мг) была выявлена его дозозависимая эффективность, при этом наилучший антигипертензивный эффект получен при использовании дозы 5 мг (1 таблетка в день). Антигипертензивное действие является значительным в период 2-8 ч, при этом нет постурального эффекта. Полный эффект обычно проявляется спустя 2 нед. лечения. При мониторировании отмечено отсутствие негативного влияния небиволола на суточные колебания АД. Весьма существенно, что индекс остаточного эффекта препарата колеблется около 90% и при длительном лечении нет тенденции к снижению этого показателя. Антигипертензивный эффект небиволола более выражен по сравнению с действием диуретиков [20] и примерно аналогичен действию амлодипина [21] и лизиноприла [22]. Комбинация небиволола с гидрохлортиазидом усиливает антигипертензивный эффект [20]. Препарат одинаково эффективен у лиц молодого и пожилого возраста, кроме того, его действие не зависит от массы тела, наличия или отсутствия сахарного диабета и гипертрофии левого желудочка.
  Небиволол эффективен и у больных ИБС. Антиангинальный и антиишемический эффекты препарата представлены в ряде работ [23-25], в которых отчетливо показаны уменьшение количества эпизодов ишемии, увеличение времени до начала приступа при проведении нагрузочной пробы, а также времени до появления депрессии сегмента ST. Эффективность небиволола связывают с высокой b₁-селективной активностью, что обусловливает снижение потребления кислорода миокардом, а также ЧСС и АД (особенно систолического). В то же время в отличие от многих b-адреноблокаторов небиволол улучшал функцию левого желудочка, что было показано как у здоровых добровольцев, так и у больных острым инфарктом миокарда.
  Сочетание b₁-блокирующего эффекта и вазодилатирующих свойств посредством высвобождения N0, делает небиволол весьма перспективным при лечении хронической сердечной недостаточности. В ряде исследований [26-29] представлены данные, свидетельствующие о несомненной эффективности небиволола у таких больных. Уменьшая ЧСС, небиволол одновременно увеличивал ударный выброс. Благодаря этому механизму действия сердечный выброс не изменялся. Улучшение гемодинамики демонстрировалось также “переходом” больных из более высокого класса NYHA в более низкий. Так, в одном из предварительных исследований [28] больным со II-IV классом NYHA и фракцией изгнания менее 40% небиволол назначался вначале в дозе 1 мг в день, затем его доза постепенно увеличивалась до 2,5 и 5 мг в день; при этом было отмечено уменьшение ЧСС без одновременного снижения ударного выброса (который несколько увеличивался) и временных интервалов систолы, сердечный выброс также не изменялся.
  У больных с дилатационной кардиомиопатией ишемического и неишемического генеза (II-IV класс NYHA, фракция выброса, равная и менее 35%) при 8-недельном лечении небивололом было показано снижение ЧСС во время выполнения 6-минутного теста ходьбы; одновременно в крови было отмечено снижение уровня норадреналина [26]. При наблюдении за 91 больным с легкой и умеренно выраженной сердечной недостаточностью (II-III класс NYHA) небиволол в дозах 2,5 и 5 мг нерезко снижал ЧСС и АД, увеличивал определенную эхокардиографическим методом фракцию изгнания (наилучший результат был получен при использовании дозы 2,5 мг). Показатель велоэргометрического теста также улучшился более определенно при назначении небиволола в дозе 2,5 мг [27]. Инвазивное исследование гемодинамических параметров [29] у 10 больных с ИБС и II-III классом NYHA с фракцией изгнания 46% показало, что после назначения небиволола в дозе 5 мг в день отмечалось глобальное улучшение гемодинамических параметров, в частности увеличивался ударный выброс, при этом, несмотря на снижение ЧСС, сердечный выброс не изменялся. Подобные изменения авторы связывают с двойным механизмом действия небиволола.
  Побочные эффекты небиволола невелики [19]. Так, при анализе побочных явлений у 932 больных, получавших небиволол (при этом у 419 из них побочные эффекты этого препарата сравнивались с эффектами, обусловленными приемом плацебо), с частотой более 1% встречались головная боль (6% по сравнению с 11% при назначении плацебо), слабость (соответственно 4,3 и 2,3%), головокружение (4,8 и 2,3%), парестезии (2,6 и 0,3%), запоры (1,7 и 0,3%), диарея (соответственно 1,2 и 0,8%). С частотой 0,5-1% встречались диспепсия, брадикардия, депрессия (практически не отличавшиеся от показателей при назначении плацебо, кроме брадикардии), с частотой менее 0,5% - тошнота, импотенция, нарушение зрения, метеоризм. Совершенно отсутствовали галлюцинации, синдром Рейно, психозы, “сухой” синдром, похолодание конечностей. Частота случаев импотенции не отличалась от таковой в плацебо-контроле.
  Таким образом, небиволол (Небилет) — b-адреноблокатор третьего поколения - представляется перспективным препаратом, в связи со своим своеобразным и уникальным двойным действием он может найти широкое применение в кардиологии, прежде всего в лечении больных с артериальной гипертензией, ИБС и сердечной недостаточностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Janssens W. et al. Pharmacology ofNebivolol: a review of existing data up to August 1994. JRFPredinical Research Report on R67555. December 1994.

2. Van Nueten L., Walgraeve H. Phamacodynamic effect of Nebivolol. Jrf Clinical Research Report on R67555. January 1955.

3. Janssens W.J. et al. Animal pharmacology of NEBIVOLOL. Drug INVEST J991;3:Suppl. 1:13-24.

4. C/eophas Ton J. Experimental evidence of selective antagonistic action ofNebivolol onfit-adrenergic receptors. JClin Med 1998; II: 1-8.

5. Janssens W.J., Geyskens D., Proost F. Comparison of the/Sj-adrenic antagonistic effects ofNebivolol, carvedilol, celip-rolol and bisoprolol on isolated right atria and trachea of guinea-pig. Preclinical Research Report. June 1996.

6. Van De Water A. etal. Pharmacological and hemodynamic profile of Nebivolol, a chemically novel, potent, and selective fi_radrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharm 1988; 11:552-563.

7. Gao Y. et al. Nebivolol induces endotelium-dependent relaxations of canine coronary arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17:964-969.

8. Vandeplassche G. etal. Cytoprotective effect of Nebivolol. Drug Invest 1991;3:Suppl 1:134-136.

9. Van Peer A. et al. Clinical pharmacokinetics of Nebivolol: a review. Drug Invest 1992;Suppl 1:25-30.

10. Trenk D. et al. Dose-dependent /3-sympatholytic activity of Nebivolol in comparison with atenolol. Drug Invest 1991; 3:Suppl 1:177-179.

11. McLay J.S. et al. Clinical pharmacology of Nebivolol. Drug Invest 1991;Suppl 1:31-32.

12. Gould S.E. et al. Effect of Nebivolol on lung function in normal subjects: a comparison with atenolol and pripranolol.JRF Clinical Research Report on 67555. December 1989.

13. CockcroftJ.R., Chowenczyk P.H., Brett S.E. etal. Nebivolol vasodilates human forearm vasculate: evidence for L-arginine/ NO-dependent mechanism. J ParmacolExp Therapeutics 1995; 274:1067-1071.

14. De Cree J. et al. Comparison of the subacute haemodynamic effect of Nebivolol. JRFClin Res Report on R67555 No-40. March 1989.

15. De Cree el al. Non-invasive cardiac haemodynamics of Nebivolol in men. Acta Antwerpiensia 1989;6:2:2-21.

16. Stoleru L. et al. Administration of Nebivolol after coronary artery bypass in patients with altered left ventricular function. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22:253-258.

17. Wisenbaugh T. et al. Long-term (3 month) effects of new/3- blacker (Nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coi/Cardiol 1993;21:1094-1100.

18. Blankestijn P.J. et al. Nebivolol. An acute and long-term study in essential hypertension. Drug Invest 1991;3:Suppl 1:152-154.

19. Van Nueten L. et al. Jverview of therapeutic efficaccy and safety ofNebivolol in the treatment of hypertension. Clin Res Report on R67555. December 1994.

20. Lacourciere Y. et al. Multicentre clinical evaluation of antihypertensive efficacy and safety of the combination ofNebivolol and hydrochlorothiazide: HANS. JRF Clinical Res Report on NEB-CAN-3. July 1994.

21. Stumpe K. et al. Clinical evaluation of the antihypertensive efficacy and safety of Nebivolol versus amiodipine. JRFClin Res Report on NEB-GER-12. May 1995.

22. Lacourciere Y. et al. A double-blind crossover comparison of Nebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension. Am J Therapeutics 1994; 1:74-80.

23. CherchiA. et al. Antianginal and antiischemic activity ofNebivolol in stable angina of effort. Drug Invest 1991;3:Suppl 1:86-98.

24. RufG. et al. Determination of the antiischemic activity ofNebivolol in comparison with atenolol. IntJCardiol 1994;43:279-285.

25. Ulvenstam G. A single blind dose-ranging study ofNebivolol in patients with angina pectoris. Drug Invest 1991;3:Suppl 1:199-200.

26. Nick/as J.M. et al. Nebivolol in congestive heart failure: A placebo-controlled, double-blind, dose-titration, pilot study. JRF Clin Res Report on NEB USA 6. August 1994

27. Uhlir 0. et al. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double-blind controlled clinical trial. J Cardiol Failure 1997;3:4:271-276.

28. Lechat P.H. et al. Pilot study of cardiovascular effects ofNebivolol in congestive heart failure. Drug Invest 1991;3:Supp/1:69-81.

29. Brune S. et al. Haemodynamic effects ofnebivolol in patients with coronary artery disease. Drug Invest 1991;3:Suppl 1:64-68.