УДК 618.3-06:616.12-008.331.1-092-07

И.М. Давидович, И.А. Блощинская, Т.А. Петричко

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ И БЕРЕМЕННОСТЬ: МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОРМОДИПИНА

Дальневосточный государственный медицинский университет,
ММУ №3, Хабаровск

   В настоящее время под гестационной гипертензией понимают повышение артериального давления (АД) вызванное беременностью у ранее здоровых женщин [2]. Установлено, что гипертензивные нарушения при беременности составляют основную причину перинатальной заболеваемости и смертности, чаще всего вследствие кровоизлияния в головной мозг [2,6]. В связи с этим, изучение различных механизмов формирования артериальной гипертензии при беременности, а также подбор эффективной и безопасной терапии является весьма актуальным и заслуживает самого пристального внимания.

   На сегодняшний день большинство авторов единодушны в том, что гестационная гипертония, как составляющая часть гестоза, связана с дисфункцией эндотелия, возникающей при патологии беременности [1,4,8,11]. Цель работы состояла в изучении эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии, определение содержания эндотелина 1,2 в плазме крови и стабильных метаболитов оксида азота (NO) в моче у женщин с нормально протекающей беременностью и при беременности, осложнившейся различными клиническими вариантами гестоза и оценка эффективности влияния нормодипина на показатели АД и ЭЗВД.

Материалы и методы исследования:

   Обследовано 59 первобеременных женщин в возрасте от 18 до 32 лет, (средний возраст 26,1±1,7 года), в сроки беременности 34-39 недель, разделенных на три группы. 1-ю (основную) группу составили 23 женщин, течение беременности у которых осложнилось развитием нефропатии I – II степени с ведущим синдромом артериальной гипертонии. Среднее значение систолического АД (САД) у пациенток этой группы было 156,8±4,7 мм рт ст, диастолического (ДАД) – 95,9±2,1 мм рт ст. Из пациенток 1-ой группы 11 женщин в качестве гипотензивной терапии принимали амлодипин (Нормодипин “Gedeon Richter”), однократно в дозе 5 мг/сут в течение 3-х недель. Во 2-ю группу (16 человек) были включены женщины, гестоз у которых проявлялся только отеками I и II степени. В этой группе САД составило 118,5±3,1 мм рт ст, ДАД – 75,2±1,1 мм рт ст. В 3-ю (контрольную) группу включили 20 женщин с физиологическим течением беременности. САД у них было 115,7±3,8 мм рт ст, ДАД – 73,8±1,7 мм рт ст. Кроме того, в качестве еще одной контрольной группы обследовали 12 здоровых небеременных женщин (ЗНБ) соответствующего возраста.

   Состояние ЭЗВД плечевой артерии оценивали с помощью линейного датчика 7,5 МГц ультразвуковой системы «Simens Sonoline 1700» [4,14]. Исследование проводили в триплексном режиме. Диаметр плечевой артерии и скорость кровотока в ней измеряли исходно и после 5-и минутной окклюзии (реактивная гиперемия). Рассчитывали процент прироста указанных показателей после окклюзии. Содержание эндотелина 1,2 (ЭТ-1,2) в плазме определяли радиоиммуным методом с помощью коммерческих наборов фирмы «Amersham» (England). Активность NO – системы оценивали по суммарной экскреции с мочой стабильных метаболитов NO - нитратов и нитритов. Восстановление нитратов до нитритов в порции мочи проводили в реакторе – восстановителе «Nitrate reduktor» (фирма “World Preciston Instruments, Inc.”,США). Интенсивность окраски измеряли спектрофотометрическим методом при длине волны 540 нм. По калибровочной кривой определяли концентрацию нитритов. Суммарную экскрецию стабильных метаболитов NO рассчитывали на объем суточной мочи [7]. Полученные результаты статистически обрабатывали с использованием пакета прикладных программ "Statistica". Достоверность изменений на фоне лечения оценивали с применением парного критерия Стьюдента.

Результаты исследования и обсуждение:

   Изучение показателей ЭЗВД у беременных различных групп выявило следующее (таблица 1). В контрольной группе ЗНБ исходный диаметр артерии был достоверно меньше, чем у беременных всех трех групп. По-видимому, больший диаметр артерии при беременности обусловлен повышенным содержанием в крови у этих женщин эстрогенов, которые, как известно, обладают вазодилатирующим эффектом [3,10]. Аналогичные изменения касались и исходной скорости кровотока в артериях. Через 15 сек после прекращения окклюзии, у ЗНБ наблюдалось достоверное, почти на 30%, увеличение диаметра артерии, и более чем в два раза возрастала скорость кровотока. У здоровых беременных (3-я группа) проба с реактивной гиперемией также приводила к достоверному увеличению диаметра плечевой артерии и возрастанию скорости кровотока в ней по сравнению с исходным состоянием. Необходимо отметить, что процент увеличения диаметра сосуда и скорости кровотока в нем у женщин 3-ей группы по сравнению со ЗНБ был несколько меньшим, хотя абсолютные значения данных показателей были достоверно выше.

   У пациенток 2-ой группы с отеками беременных и нормальными значениями АД реакция плечевой артерии на реактивную гиперемию была аналогична той, что наблюдалась у женщин 3-ой группы.

  Вместе с тем, у беременных 1-ой (основной) группы с нефропатией и наличием артериальной гипертензии отмечалась парадоксальная реакция плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию. Через 15 сек, после прекращения окклюзии, у них не возникала дилатация сосуда, а происходил дальнейший спазм артерии. Отмечали уменьшение диаметра сосуда в среднем на 9% от исходной величины. Возрастание скорости кровотока у них было почти в два раза меньше, чем у беременных 3-ей группы и в 1,5 – чем 2-ой.

   Определение содержание ЭТ-1,2 в плазме показало (таблица 2), что средний уровень данного пептида у женщин 2-ой и 3-ей групп был примерно одинаков и более чем в два раза меньше, чем в контроле (ЗНБ). Однако, у беременных 1-ой группы, в отличие от двух предыдущих, его содержание было значительно повышенным, хотя и не отличалось от контроля.

   Вместе с тем, содержание метаболитов NO в моче у здоровых беременных (3-я группа) почти в три раза превышало аналогичный показатель в контроле. У женщин нефропатией и отеками (2-я группа) отмечено достоверное снижение их по сравнению с 3-ей группой беременных. Однако самое низкое содержание стабильных метаболитов NO наблюдалось у беременных с нефропатией с ведущим синдромом АГ. Содержание нитратов/нитритов в моче у них было достоверно меньше, чем у беременных двух других групп.

   Для коррекции повышенного АД 11 женщин, в сроки беременности 36 недель и выше, принимали нормодипин. Установлено, достаточно высокая эффективность препарата, поскольку уже через 24-48 час от начала приема, отмечали нормализацию АД у 9 из 11 беременных. К периоду родов, у всех обследуемых наблюдали АД в пределах физиологической нормы. САД к этому времени составило в среднем 119,2±4,7 мм рт ст, ДАД – 74,1±1,3 мм рт ст (p<0,01). Наряду с клинической эффективностью, у женщин этой группы наблюдали и восстановление вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия (таблица 3). После «реактивной гиперемии» во всех наблюдениях происходило возрастание диаметра плечевой артерии, в среднем на 7,43±1,48 % (р<0,05). Вместе с тем, необходимо отметить, что эти показатели были несколько меньше, чем в группе здоровых беременных.

   В настоящее время большинство исследователей рассматривают гестоз и его различные клинические проявления с точки зрения системной эндотелиальной дисфункции [1,4,8,11]. Установлено, что эндотелий обладает уникальной способностью реагировать на различные гуморальные изменения окружающей среды продукцией сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов, баланс которых определяет тонус гладкомышечных клеток и является весьма важным в регуляции АД [3,16]. Доказано, что артериальная гипертония сопровождается нарушением ЭЗВД [5,10]. Полученные нами данные свидетельствовали о том, что и при гестационной гипертонии также наблюдалась дисфункция эндотелия. Возможно, отсутствие адекватной реакции плечевой артерии у беременных с АГ, было связано с наличием у них дисбаланса в основных вазорегулирующих системах – эндотелин - оксид азота. Определенным подтверждением этому могло служить низкий уровень стабильных метаболитов NO в моче, указывающий на дефицит оксида азота, и повышенное содержание ЭТ-1,2 у женщин 1-ой группы с гестационной гипертензией, в отличие от пациенток двух других групп. Ранее, ряд авторов также отмечали аналогичные изменения в содержании ЭТ-1 при АГ беременных и преэклампсии [15,17,19]. Более того, отдельные исследователи [13] считают, что повышенный уровень ЭТ-1 у беременных с АГ, наряду с гиперурикемией, может служить маркером степени тяжести гестоза. Необходимо отметить, что в наших наблюдениях, уровень ЭТ-1,2 у здоровых беременных, также как и у женщин с отеками, но нормальным АД, был почти в два раза ниже, чем в контроле. Мы полагаем, что в данном случае, снижение содержания ЭТ-1,2 в плазме являлось физиологическим адаптационным процессом. Установлено, что в малых концентрациях ЭТ-1, через активацию рецепторов типа ЕТ-В, приводит к высвобождению из эндотелия вазодилатирующих факторов, способствуя, тем самым, расширению сосудов [3]. Аналогичные адаптационные изменения отмечали некоторые авторы и в содержании других эндогенных химических регуляторов [11,15]. Это, в свою очередь, могло способствовать снижению системного сосудистого сопротивления, наблюдаемого у беременных с нормотензией [6]. Таким же физиологическим адаптационным процессом можно считать и повышенный уровень метаболитов NO у здоровых беременных и пациенток 2- ой группы по сравнению с контролем. Вместе с тем, установленное нами, возрастание содержания ЭТ-1,2 и снижение метаболитов NO у женщин с гестационной гипертензией по сравнению с двумя другими группами, не только являлось свидетельством наличия у них эндотелиальной дисфункции, но и в определенной степени могло приводить к возникновению парадоксального ответа плечевой артерии на окклюзию. Известно, что в отличие от малых доз, субпороговые концентрации ЭТ-1, воздействуя на рецепторы ЕТ-А, вызывают вазоконстрикцию и повышают чувствительность гладких мышц сосудов к катехоламинам [3,15]. По нашему мнению, данная концентрация ЭТ-1,2 у беременных с АГ, имела субпороговую величину, по отношению к здоровым беременным. Таким образом, выявленный дисбаланс ведущих вазорегуляторных систем мог быть одним из механизмов формирования у беременных с АГ гипертензивно-гиподинамической диссоциации. Именно для нее характерно сочетание высокого периферического сосудистого сопротивления с низким сердечным выбросом [9,12]. Данный тип гемодинамических расстройств наиболее часто наблюдается при гестационной гипертонии [12]. При этом, важно отметить, что своевременная и адекватная антигипертензивная терапия при гестационной гипертонии - наиболее реальный способ профилактики перинатальных осложнений у матери, плода и новорожденного. В настоящее время при проведении противогипертензивной терапии предпочтение отдают препаратам, позволяющим не только эффективно контролировать АД, но и влиять на основные патогенетические звенья при формировании АГ, проявляя органопротективное действие. Однако, только относительно небольшое количество простых и хорошо переносимых гипотензивных препаратов, разрешено применять во время беременности, среди которых свое место отведено и нормодипину.

Выводы:

1. У беременных с АД наблюдается нарушение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, которая выражается в парадоксальной реакции сосуда в ответ на реактивную гиперемию.

2. Изменение ЭЗВД у женщин с гестационной гипертонией сочеталось с увеличением содержания в плазме крови эндотелина 1,2 и уменьшением количества стабильных метаболитов NO в моче по сравнению со здоровыми беременными.

3. Применение нормодипина при гестационной гипертонии способствует нормализации АД и восстановлению ЭЗВД.

Таблица 1.
Показатели эндотелийзависимой вазодилатации
у беременных различных групп (M±m).

Группы		1-я n=23	2-я n=16	3-я n=20	Контроль n=12
Диаметр артерии (мм)	Исходно	3,61±0,27* p1>0.5	3,80±0,05* p2>0.5	3,88±0,10* p3>0.5	2,95±0,11
	Через 15 сек	3,29±0,25 p1<0.01	^ 4,06±0,08* p2<0.05	^ 4,28±0,09* p3<0.01	3,75±0,11
	%	-8,9±1,76* p1<0.01	6,81±1,62* p2<0.01	13,37±4,24* p3>0.5	28,52±2,0
Скорость кровотока (мм/мин)	Исходно	0,62±0,05* p1>0.5	0,65±0,02* p2>0.5	0,59±0,03* p3>0.5	0,37±0,03
	Через 15 сек	^ 0,84±0,09 p1>0.5	^ 1,04±0,02* p2<0.05	^ 1,01±0,05* p3>0.5	0,76±0,04
	%	41,05±14,25* p1>0.5	61,93±5,57* p2>0.5	74,12±14,36 p3>0.5	116,67±16,6

Условные обозначения:
* - достоверно по сравнению с контролем
^ - достоверно по сравнению с исходной величиной в каждой группе
p1 – достоверно между 1 и 3 группами
p2 – достоверно между 1 и 2 группами
p3 – достоверно между 2 и 3 группами

Таблица 2.
Содержание эндотелина 1,2 и стабильных метаболитов NO мочи
у беременных различных групп (M ±m)

Показатели	Группы беременных
	1-я ОГ-гестоз	2-я О-гестоз	3-я здоровые	ЗНБ контроль
Эндотелин 1,2 (pg/ml)	19,4±2,7 n=16 p1<0,05	11,1+1,9* n= 15 p3>0,5	11,7±0,8* n=20 p2<0,01	24,1±2,9 n=12
Нитраты/Нитриты мочи (мкмоль/л)	89,8± 10,3 n=14 p1<0,05	155,8± 11,6* n=14 p3<0,05	204,7± 19,5* n=20 p2<0,01	89,8± 10,3 n=12

Условные обозначения:
* достоверно по сравнению с контролем
p1 – достоверно между 1-ой и 2-ой группами
p2 – достоверно между 1-ой и 3-ей группами
p3 – достоверно между 2-ой и 3-ей группами

Таблица 3
Показатели эндотелийзависимой вазодилатации у беременных
гестационной гипертонией до и после лечения Нормодипином (M±m).

Группы		Беременные с АГ (n=11)		Здоровые беременные (n=20)
		До лечения	После лечения
Диаметр артерии (мм)	Исходно	3,59±0,17	3,76±0,05	3,88±0,10
	Через 15 сек	3,36±0,21	^ 3,98±0,06*	^ 4,28±0,09
	%	-8,1±1,53	7,43±1,48*	13,37±4,24
Скорость кровотока (мм/мин)	Исходно	0,63±0,05	0,66±0,02	0,59±0,03
	Через 15 сек	^ 0,88±0,09	^ 1,01±0,04*	^ 1,01±0,05
	%	41,25±14,25	60,57±6,94*	74,12±14,36

Условные обозначения:
* - достоверно в группе беременных с АГ до и после лечения.
^ - достоверно по сравнению с исходной величиной в каждой группе

Литература:

1. Аляутдина С.А., Смирнова Л.М., Брагинская С.Т.//Акушерство и гинекология.-1992.-№2.-С.18-23.

2. Валленберг Х.С.С. //Акушерство и гинекология.-1998.-№5.-C.29-32.

3. Гомазков О.В. //Успехи физиол. наук.-2000.-T.31.-№4.-C.48-62.

4. Зайнулина М.С., Петрищев Н..Н.//Журн. акушерских и женских болезней.-1997.-№3.-C.24-27.

5. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н.. и др.//Кардиология.-1997.-№7.-C.41-45.

6. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е.//Там же.-1998.-№5.-C.3-6.

7. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Покидышев Д.А.//Там же.-2001.-№5.-С.17-20.

8. Макацария А.Д.., Мищенко А.Л.//Акушерство и гинекология.-1997.-№1.-С.38-41.

9. Садчиков Д.В., Елютин Д.В.//Вестник интенсивной терапии.-2001.-№2.-C.55-58.

10. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А.//Кремлевская медицина. Клинический вестник.-1999.-№2.-C.16-19

11. Супряга О.М.//Акушерство и гинекология.-1995.-№5.-C.5-9.

12. Шехтман Н.Н., Елохина Т.Б., Петрова С.Б. и др.//Гинекология.-2001.-T.3.-№2.-68-69.

13. Barden A.E., Beilin L.J., Ritchie J. et al.//J.Hypertens.-1999.-Vol.17.-№9.-P.1307-1315.

14. Celermajer D.S., Sorensen R.T., Gooch V.M. et al.//Lancet.-1992.-Vol.340.-P.1111-1115.

15. Ferreira-de-Almedia J.A., Amenta F., Cardoso F. et al.//Br.J.Obstet.Gynaecol.-1998.-№10.-P.1104-1112.

16. Kinlay S., Creager M. A., Fukumoto M. Endothelium-Derived Nitric Oxide Regulates Arterial Elasticity in Human Arteries In Vivo//Hypertension.-2001.-38.-C.1049.

17. Paarlberg K.M., de Jong C.L., van Geijn H.P. et al.//Am.J. Obstet.Gynaecol.-1998.-№6 Pt1.-P.1559-1564.

18. Rust O.A., Bofill J.A., Zappe D.H. et al.// Obstet.Gynaecol.-1997.-№5 Pt1.-P.754-757.

19. Zafirovska K.G., Maleska V.T., Bogdanovcka S.V. et al.// J.Hypertens.-1999.-Vol.17.-№9.-P.1317-1322.