Место современных фторхинолонов
в терапии интраабдоминальных инфекций и инфекций малого таза

Введение

Частота встречаемости интраабдоминальных инфекций (ИАИ) и инфекций малого таза (ИМТ), сопутствующие тяжелые осложнения и неблагоприятные непосредственные и отдаленные исходы определяют актуальность повышения качества терапии данного контингента больных. Основным компонентом лечения ИАИ и ИМТ после проведения хирургического вмешательства являются антибиотики (АБ). В условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), куда, как правило, госпитализируются пациенты с тяжелыми формами ИАИ и ИМТ, решение вопроса адекватности и своевременности эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) стоит наиболее остро и нередко является жизнеобеспечивающим.

Сложность решения данного вопроса обусловлена рядом условий:

• многообразием этиологически значимых возбудителей указанных инфекций (микстинфекций);
• необходимостью в связи с этим использования АБ широкого спектра действия или (чаще) комбинаций АБ;
• эмпиризмом начальной терапии;
• частым нерациональным применением АБ и ростом вследствие этого резистентности возбудителей.

Наиболее трудным является выбор АБ при нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов. Адекватная эмпирическая АБТ лежит в основе достижения лечебного эффекта, сокращения сроков госпитализации и экономических затрат, снижения летальности [1].

Многообразие современных АБ обеспечивает достаточные возможности их выбора при ИАИ и ИМТ, однако в основе адекватной терапии должны лежать, прежде всего, доказанные в ходе проведенных контролируемых клинических исследований эффективность и безопасность АБ и обязательно данные локальной резистентности.

Группа фторхинолонов (ФХ) характеризуется широтой антимикробного спектра, благоприятными фармакокинетическими параметрами, возможностью использования ступенчатой схемы, а также, что наиболее важно в современных условиях, достаточным уровнем чувствительности основных клинически значимых патогенов [2]. Результаты проведенных клинических исследований эффективности и безопасности новых ФХ при ИАИ и ИМТ позволяют рекомендовать данную группу АБ для лечения инфекций указанных локализаций.

Клинико-микробиологическая характеристика ИАИ и ИМТ

ИАИ могут быть представлены неосложненными, локализованными в пределах органа, и осложненными, характеризующимися распространением инфекции (перитонит, абсцесс) и системным воспалительным ответом заболеваниями [1]. Возбудителями внебольничных ИАИ являются микроорганизмы, находящиеся в желудочно-кишечном тракте. Транслокация микроорганизмов в стерильную брюшную полость возможна разными путями: чаще всего при перфорации полого органа на фоне травмы, ишемии, воспаления (80%), операционного вмешательства (20%). Такая форма ИАИ классифицируется как вторичный перитонит. При гематогенном пути распространения инфекции из других локусов развивается редкая форма – первичный перитонит. Третичный перитонит протекает вяло, с рецидивами, на фоне снижения реактивности организма. Источник, как правило, установить не удается [1, 3].

Ведущая роль в этиологии ИАИ принадлежит грамотрицательной флоре, в основном энтеробактериям (Ecsherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), Pseudomonas aeruginosa, а также неспорообразующим анаэробам (прежде всего Bacteroides fragilis); табл. 1. Выделение грамположительных микроорганизмов наблюдается менее чем в 30% случаев. При послеоперационных или развившихся в условиях стационара нозокомиальных перитонитах выделяются госпитальные, как правило полирезистентные, штаммы Acinetobacter spp., Enterobacter spp., псевдомонад и др.

Таблица 1.
Основные возбудители ИАИ

При неосложненных ИАИ представительство аэробных и анаэробных изолятов зависит от локализации очага (желчевыводящие пути, толстая кишка). Грамотрицательные возбудители внебольничных перитонитов, как правило, обладают хорошей чувствительностью к основным применяемым в клинических условиях стандартным режимам АБТ: ингибиторозащищенным β-лактамам, цефалоспоринам, ФХ, аминогликозидам, карбапенемам. Низкая чувствительность и рост резистентности анаэробов рода Bacteroides ограничивает монотерапию цефалоспоринами и пиперациллином, для достижения эффекта предполагается включение в комплексную АБТ метронидазола. Активность ингибиторозащищенных β-лактамов в отношении B. fragilis сохраняется на высоком уровне (<2% резистентных штаммов), чувствительность к ним других групп анаэробов вариабельна [1, 3, 4].

В микробном представительстве нозокомиальных ИАИ главную роль играют штаммы коагулазонегативных стафилококков и энтерококков, а также Enterobacter spp., Acinetobacter spp., P. aeruginosa, отличающиеся высокой и поливалентной резистентностью к АБ. Рост резистентности Ecsherichia coli, Klebsiella spp. связан с продукцией ?-лактамаз расширенного спектра (ESBL). Этиологическая роль грибов Candida становится все более значимой.

При первичном перитоните выделяются E. coli, Klebsiella pneumoniae, пневмококки, стрептококки, но чаще возбудитель остается неустановленным.

АБТ ИАИ является абсолютно показанной при следующих клинических условиях:

• разных формах перитонита любой этиологии;
• деструктивном аппендиците;
• деструктивном холецистите; холангите;
• перфорации язвы желудка или двенадцатиперстной кишки с давностью от начала заболевания более 6 ч;
• перфорацией или некрозе тонкой или толстой кишки любой этиологии;
• инфицированных формах панкреонекроза.

Лечебный эффект у данного контингента больных обеспечивается неотложным хирургическим вмешательством и своевременной (ургентной) эмпирической АБТ. Неадекватность и позднее ее начало повышают смертность от перитонита в 2 раза [4]. Риск селекции резистентной флоры и частота контаминации полирезистентными штаммами возрастает при длительном нахождении пациента в условиях ОРИТ и необоснованно длительных курсах АБТ.

Оценка клинической динамики, анализ и коррекция терапии должны осуществляться через 24–36 ч от забора материала во время операции и начала АБТ на основании идентификации этиологически значимого возбудителя. При тяжелом течении и отсутствии клинической динамики возможна эскалация АБТ за счет назначения АБ с более широким спектром действия или применения комбинаций АБ. Данные антибиотикограммы в дальнейшем позволяют уточнять адекватность терапии. Тем не менее, клиническая эффективность – основной ориентир как адекватности, так и длительности терапии, которая должна быть оптимально ограничена.

ИМТ наиболее часто представляют собой воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ): эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит, а также могут развиваться в послеоперационном или послеродовом периоде. Полимикробная этиология ВЗОМТ ассоциируется и с инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), и с этиологически значимой эндогенной и специфической микрофлорой (табл. 2).

Таблица 2.
Основные возбудители ИМТ

Частота встречаемости и соотношение возбудителей варьируют в зависимости от вида инфекции. При ВЗОМТ ведущее место занимают специфические возбудители Neisseria gonorrhoeae (25–50%) и Chlamydia trachomatis (25–30%), которые «прокладывают путь» эндогенной флоре (25–60%), заселяющей влагалище: Bacteroides spp. (40–96%), Peptostreptococcus spp., Gardnerella vaginalis и др. Этиологическая роль Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum при выделении монокультуры окончательно не определена. При послеоперационных и послеродовых инфекциях наибольшее значение имеют ассоциации грамположительной и грамотрицательной микрофлоры: Streptococcus группы В, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. (37–52%), E. coli (17–37%), K. pneumonia, Proteus spp., а также Clostridium spp.

Этиологический полиморфизм объясняет необходимость комбинированной АБТ, включающей несколько препаратов (β-лактамы, макролиды, тетрациклины, ФХ, линкозамиды, метронидазол), тем самым обеспечивая эффект в отношении всего спектра возбудителей.

В связи с тем, что ИАИ и ИМТ полиэтиологичны, имеют разную тяжесть течения, пациенты часто нуждаются в интенсивной терапии в условиях ОРИТ и большом арсенале АБ, необходимы большие материальные затраты. Адекватность и своевременность АБТ позволяет, прежде всего, сохранить жизнь, сократить сроки госпитализации и стоимость лечения, способствовать профилактике селекции антибиотикорезистентности. В то же время поиск идеального варианта терапии не теряет актуальности и значимости в связи с изменением статуса эффективности ряда широко применяемых АБ. Так, неограниченно широкое использование цефалоспоринов в клинической практике ознаменовалось распространенностью штаммов MRSA и микроорганизмов, продуцирующих ESBL, особенно в госпитальных условиях. Фармакокинетические характеристики многих АБ обусловливают необходимость многократного суточного введения, а клиническая и экономическая эффективность ступенчатой терапии может быть обеспечена только при условии высокой биодоступности оральной формы АБ и не всегда возможна в пределах одной группы АБ.

Внедрение в клиническую практику новых ФХ создает условия для решения ряда указанных проблем АБТ ИАИ и ИМТ.

Особенности современных фторхинолонов

АБ нового класса – хинолоны – появились более 45 лет назад. По численному представительству и применению в клинической практике они сопоставимы с макролидами и уступают только β-лактамам. Добавления атома фтора в 6 позиции и последующих дополнительных модификаций [4, 5] к структурной формуле родоначальника класса – налидиксовой кислоты (I поколение) привело к созданию трех (II–IV) поколений ФХ с моделированием высокой антимикробной активности отдельных препаратов, акцентированной в отношении грамотрицательной (ципрофлоксацин и др.), грамположительной аэробной флоры и внутриклеточных патогенов («респираторные ФХ» – левофлоксацин и др.), анаэробов (моксифлоксацин, гемифлоксацин). Именно представители III и IV поколений рассматриваются как новые ФХ, имеющие клинически значимые преимущества перед своими предшественниками [6, 7].

Механизм действия

ФХ оказывают бактерицидное действие путем ингибирования ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, отвечающих за функции отрицательной суперспирализации нитей и декатенации кольцевых молекул ДНК. Процессы роста и деления бактериальной клетки в результате этого нарушаются. Ингибирование активности только одного из ферментов может быть уже достаточным для подавления жизнедеятельности микробной клетки. Первичной мишенью обычно является тот фермент, к которому в большей степени выражен аффинитет ФХ. У грамотрицательных бактерий первичной мишенью является ДНК-гираза, у грамположительных – топоизомераза IV [5, 8].

Спектр активности

По сравнению с предыдущими поколениями ФХ III и IV поколений при сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных возбудителей сопоставимо высокоактивны в отношении пневмококка (особенно моксифлоксацин и гемифлоксацин), в том числе его полирезистентных штаммов. Высокая чувствительность характерна для метициллиночувствительных штаммов S. aureus (MSSA; левофлоксацин, моксифлоксацин), а также для атипичных возбудителей. Активность в отношении анаэробов вариабильна. Высокой антианаэробной активностью, сравнимой с таковой метронидазола и клиндамицина, обладают моксифлоксацин и гатифлоксацин.

В исследовании антианаэробной активности моксифлоксацина в сравнении с ФХ II поколения, β-лактамами (амоксициллином, ингибиторозащищенными АБ, имипенемом), клиндамицином, метронидазолом, выполненном J.Behra-Miellet и соавт. [9], выявлена высокая эффективность моксифлоксацина (МПК50 0,5 мг/л), которая наблюдалась в отношении B. fragilis. Подавление роста Porphyromonas, Prevotella, Fuzobacterium отмечено при концентрации ?1 мг/л в 93,7% и при 4 мг/л – в 98% случаев.

Эффективность и возможность перспективы клинического применения моксифлоксацина для терапии анаэробных инфекций, в том числе ИАИ и ИМТ, подтверждены в клинических исследованиях, проведенных за рубежом и в России. Левофлоксацин – активный левовращающий стереоизомер офлоксацина. В сравнении с последним он более активен в отношении грамположительной флоры, а также высокоактивен в отношении внутриклеточных и грамотрицательных патогенов. Гемифлоксацин обладает наибольшей активностью в отношении S. pneumoniae. При оценке чувствительности более 4000 изолятов (США и Канада) МПК90 гемифлоксацина оказалась наименьшей по сравнению с другими ФХ, не зависящей от степени чувствительности к пенициллину и макролидам и наличия устойчивости к ципрофлоксацину. Активность в отношении грамотрицательных возбудителей была сопоставима с таковой ципрофлоксацина, внутриклеточных – с «респираторными» ФХ [7].

Механизмы резистентности

Резистентность к ФХ обусловлена двумя механизмами: модификацией мишени действия и активным выведением (эффлюксом) ФХ из клетки. Эволюция резистентности связана с мутацией в генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV (parC и parЕ), а также гена norA, кодирующего мембранные белки, реализующие эффлюкс [6].

Повышение аффинитета моксифлоксацина и гемифлоксацина к топоизомеразе IV и ДНК-гиразе объясняет меньший уровень резистентности к ним грамположительной флоры по сравнению с другими ФХ. Устойчивость, обусловленная эффлюксом, менее характерна для моксифлоксацина в связи с его гидрофобностью.

Как правило, резистентность к ФХ формируется ступенчато. Возникновение и селекция мутаций в первой мишени сопровождаются ростом МПК, при этом антибактериальный эффект сохраняется в результате ингибирования фермента второй мишени. Однако длительное воздействие ФХ приводит к возникновению и селекции мутаций и во второй мишени. Согласно имеющимся данным, для развития резистентности к ФХ II поколения достаточно одной мутации, в то время как для новых ФХ (III–IV поколения) необходимы дополнительные мутации [6].

Фармакокинетика

Большинство ФХ обладают прекрасными фармакокинетическими свойствами. В отличие от ранних новые ФХ обладают более высокой биодоступностью при приеме внутрь, не зависящей от приема пищи (табл. 3). Длительный период полувыведения (Т1/2) позволяет принимать их 1 раз в сутки. Высокие тканевые концентрации, превышающие МПК в отношении чувствительных микроорганизмов, достигаются путем хорошего проникновение в ФХ в ткани [10]. При исследовании фармакокинетических параметров моксифлоксацина при перитоните (концентрация в плазме и экссудате через 1 и 24 ч после внутривенного введения) установлено, что максимальный уровень препарата в перитонеальном экссудате нарастал более медленно и был, как и площадь под фармакокинетической кривой, выше, чем в плазме. Соотношение концентрации экссудат/плазма составило 1,45 через 2 ч и 1,91 через 24 ч [11]. Существенных различий фармакокинетических параметров моксифлоксацина при разных путях введения не выявлено. При легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекции дозы моксифлоксацина не требуется. Хорошая биодоступность при приеме внутрь, высокие концентрации в тканях обеспечивают оптимальный вариант применения современных ФХ для ступенчатой терапии [7, 12].

Таблица 3.
Фармакокинетическая характеристика ФХ при приеме внутрь [7]

Клинико-микробиологическая эффективность новых ФХ в абдоминальной хирургии и гинекалогии

Позитивные результаты проведенных клинических исследований эффективности современных ФХ при ИАИ и ИМТ и уже приобретенный клинический опыт открывают перспективы широкого практического внедрения их в лечение данного контингента больных.

Первые исследования эффективности левофлоксацина в сочетании с метронидазолом были выполнены в сравнении со стандартной терапией при лечении перитонита. Сопоставимая эффективность и ступенчатая терапия при приеме препарата 1 раз в сутки позволили снизить стоимость лечения [13].

Лечение острого холангита (проспективное рандомизированное исследование 60 пациентов с определением чувствительности возбудителей, выделенных из образцов желчи, полученной путем эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии до начала АБТ) проводилось комбинацией левофлоксацина и метронидазола в сравнении с цефтриаксоном. Частота резистентности среди выделенных у 40 пациентов возбудителей была более низкой к левофлоксацину, чем к цефтриаксону. Результаты лечения в плане клинического улучшения и выздоровления были сопоставимыми [13, 14].

Наиболее активно моксифлоксацин исследовался в группах пациентов с ИАИ. Выявлена его более высокая активность в отношении мутагенной аэробной микрофлоры и меньшая степень селекции резистентных штаммов по сравнению с другими новыми ФХ.

Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности моксифлоксацина (внутривенно, затем внутрь) в сравнении со ступенчатой терапией пиперациллином/тазобактамом внутривенно, затем амоксициллином/клавуланатом внутрь у 579 пациентов с ИАИ (аппендикулярный перитонит, абсцесс брюшной полости) продемонстрировало сравнимую эффективность обоих режимов на 5–14-й день после операции и начала АБТ (на уровне 80%). Причем при нозокомиальных ИАИ эффект в группе пациентов, получавших моксифлоксацин, оказался выше (82 против 55%). По частоте развития нежелательных явлений различий практически не было [19].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании моксифлоксацина в сравнении с комбинацией офлоксацин + метронидазол при неосложненных ВЗОМТ выявлена сравнимые клиническая и бактериологическая эффективность (90,2/90,7 и 87,5/82,1% соответственно). При этом в группе моксифлоксацина отмечено меньше нежелательных явлений (22,5 против 30,9%) в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (14,3 и 19,6%) [20].

При исследовании моксифлоксацина в сравнении с комбинацией ципрофлоксацин + доксициклин + метронидазол в терапии ИМТ также выявлена сопоставимая клиническая (96,6 и 98%) и бактериологическая (92,5 и 88,2%) эффективность [21].

Таким образом, современные ФХ, прежде всего моксифлоксацин, могут рассматриваться в качестве альтернативы стандартной многокомпонентной терапии ИАИ и ИМТ. Перспективными направлениями представляются исследования эффективности профилактического использования современных ФХ: профилактика инфекций в области хирургического вмешательства, профилактика и терапия локальной инфекции при панкреатите, у пациентов с нейтропенией и т.д. [22].

Заключение

Результаты исследований и опыт клинического применения современных ФХ позволяют рекомендовать данную группу препаратов для лечения микст-инфекций (аэробно-анаэробных) разной локализации, включая ИАИ и ИМТ, учитывая оптимальные условия (аллергия к β-лактамам, соответствующий профиль локальной резистентности, соотношение стоимость/эффект, обеспечение ступенчатой терапии). Доказательства эффективности монотерапии моксифлоксацином, полученные при проведении клинических исследований, позволяют рекомендовать этот режим для широкого практического применения. В связи с меньшей антианаэробной активностью левофлоксацина его следует применять в сочетании с метронидазолом. Адекватное назначение новых ФХ с учетом локального уровня резистентности, максимально быстрого перехода на ступенчатую терапию и сокращения общего курса лечения представляет основу эффективной терапии ИАИ и ИМТ.

Рационально ограничение использования этой группы АБ как повседневных, что в перспективе позволит снизить скорость селекции резистентности и препятствовать росту распространенности инфекций, вызванных полирезистентными штаммами.

Литература

1. Перитонит. Практическое руководство. Под ред. В.С.Савельева, Б.Р.Гельфанда, М.И.Филимоновой. М., 2006.
2. Andersson MI, MacGowan AP. Development of quinolones. J Antimicrob Chemother 2003; 51 (Suppl. Sl): 1–11.
3. Holzheimer RG, Dralle H. Antibiotic therapy in intraabdominal infections. A review on randomised clinical trials. Eur J Med Res 2001; 6: 277–91.
4. Solomkin JS, Mazuski JE, Baron EJ et al. Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections. Clin Infect Dis 2003; 37: 997–1005.
5. Takahashi H, Hayakawa I, Akimoto T. The history of the development and changes of guinolone antibacterial agents. Yakushigaku Zasahi 2003; 38 (2): 161–79.
6. Hooper DC. Quinolones. In: Principles and Practice o infections Diseases. Mandel, Douglas, Bennett's. 1999; 451–69.
7. Blondean JM, Missaghi B. Gemifloxacin: a new fluoroquinolone. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 1117–52.
8. Keating GM, Scott LJ. Moxifloxacin. A review of its use in the management of bacterial infections. Drugs 2004; 64 (20): 2347–77.
9. Behra-Miellet J, Dubreui A, Jumas-Bilak E. Antianaerobic activity of moxifloxacim campared with that of ofloxacin, ciprofloxacin, clindamycin, metronidazole and beta-lactams. Int J Antimicrob Agents 2002; 20 (5) 366–74.
10. Kim MM-R, Nightingale CH. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of the fluoroquinolones. In: The Quinolones. Andriole VT, ed. San Diego: Academic Press 2000; 169–202.
11. Stass H, Rink AD, Delesen H et al. Pharmacocinetics and peritoneal penetration of moxifloxacin in peritonitis. J Antimicrob Chemother 2006; 58 (3): 693–6.
12. Wacke R, Forster S, Adam U et al. Penetration of moxifloxacin intо the human pancreas following a single intravenous or oral dose. J Antimicrob Chemother 2006; 58 (5): 994–9.
13. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Возможности профилактического и лечебного применения левофлоксацина. Consilium Medicum 2002; 4.
14. Крескен М., Лоде Х. Фторхинолоном какого поколения следует считать левофлоксацин. КМАХ. 2005; 7 (3): 298–305.
15. Simpson I, Jones N. Intern J Antimicrob 2001; 17 (Suppl. I): аbstr NP 20.009.
16. Hooper DC. New uses for new and old quinolones and the challenge of resistence. Clin Infect Dis 2000; 30 243–54.
17. Gatifloxacin and moxifloxacin: two new fluoroquinolones. Med Lett Drugs Ther 2000; 42: 15–7.
18. Stein EG, Goldstein EJ. Fluoroquinolones and anaer obes. Clin Infect Dis 2006; 42: 1598–607.
19. Malangoni NM et al. Randomized controlled trial of moxifloxacin compared with piperacillin/tazobactam and amoxicillin/clavulanate for the treatment of complicated intra-abdominal infections. Ann Surg 2006; 244: 204–11.
20. Ross JDC, Cronje HS, Rakoczi I et al. Моксифлоксацин в сравнении с комбинацией офлоксацин/метронидазол при НВЗОМТ: результаты КИ. Материалы 16-го Международного общества по изучению болезней, передающихся половым путем, ISSTDR. Амстердам. 10–13 июля 2005.
21. Heystek M, Tellarini M, Schmitz H et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs ciprofloxacint plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease (PID). J Antimicrob Chemoter 1999; 44 (Suppl. A): 143.
22. Зайцев А.А., Карпов О.И., Стрекачев А.Ю. Новые возможности антибактериальной терапии инфекций в хирургической практике. Антибиот. и химиотер. 2003; 48: 5.