Моксифлоксацин в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза

РЕФЕРАТ

Моксифлоксацин в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу распространенных гинекологических заболеваний, а их терапия представляет собой серьезную медицинскую проблему. Важное место в лечении ВЗОМТ принадлежит фторхинолонам, единственным представителем четвертого поколения которых в России является моксифлоксацин (Авелокс). Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами, позволяющими дозировать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов. Приводятся результаты исследования, целью которого было сравнение у 35 больных ВЗОМТ двух схем антибактериальной терапии: двухкомпонентной (ципрофлоксацин и метронидазол) и монотерапии (моксифлоксацин). Результаты исследования подтверждают литературные данные и свидетельствуют о том, что эффективность монотерапии моксифлоксацином при ВЗОМТ не уступает таковой комбинированной терапии 2–3 антибактериальными препаратами, что делает возможным использование моксифлоксацина для стартовой эмпирической антибактериальной терапии этой группы заболеваний.

Проблема воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) по-прежнему актуальна. Воспалительные заболевания придатков матки существенно влияют на здоровье женщин репродуктивного возраста. ВЗОМТ характеризуются длительным течением с рецидивированием патологического процесса. Как следствие воспалительного заболевания нередко формируются спайки, нарушаются анатомические взаимоотношения и функции органов малого таза.

По данным ВОЗ, полная окклюзия маточных труб обнаружена у 14,2 %, а частичная – у 9,2 % больных, перенесших воспаление придатков. По данным отечественных авторов, обтурационные поражения маточных труб возникают у 29,9–32 % таких женщин. В Москве в структуре гинекологических заболеваний на долю ВЗОМТ приходится 28–30 %, и этот показатель, к сожалению, не имеет тенденции к снижению.

В последние годы гонорейная инфекция как причина ВЗОМТ постепенно уступает ведущее место стафилококку и кишечной палочке, все большее значение приобретают ассоциации микроорганизмов (стафилококки, энтеробактерии, стрептококки, хламидии, гонококки). По данным Зуева В.М. (1998), у 96,7 % пациенток с ВЗОМТ обнаруживаются полимикробные ассоциации, в которых доминирующая роль принадлежит условнопатогенным микроорганизмам (кишечная палочка, энтерококк, эпидермальный стафилококк) и бактероидам. Среди других микроорганизмов определяются хламидии (12,1 %), микоплазмы (9,2 %), уреаплазмы (11,6 %), гарднереллы (19,3 %). Большинство исследователей считают, что превалирующую роль в развитии гнойно-деструктивных процессов в придатках матки играют неспорообразующие анаэробы (бактероиды, фузобактерии, пептострептококки). Наряду с аэробно-анаэробными ассоциациями микроорганизмов, частыми компонентами в структуре возбудителей гнойного воспалительного процесса являются трансмиссивные инфекции, в первую очередь гонококки, хламидии и вирусы. Идентификация возбудителей чрезвычайно важна для выбора антибактериальной терапии.

Серьезной проблемой при лечении воспалительных процессов является селекция в результате антибактериальной терапии резистентных к антибиотикам микроорганизмов с образованием штаммов, производящих β-лактамазу. К их числу относятся разновидности бактероидов, гонококк, золотистый стафилококк, энтеробактерии. Если вопрос о необходимости антибактериальной терапии не вызывает сомнений, то в отношении выбора оптимальных режимов антибактериальной терапии при различных формах гинекологической инфекции, особенно до получения результатов микробиологческого исследования, единого мнения нет.

С позиций тактики лечения целесообразно выделять эмпирическую и целенаправленную антибактериальную терапию ВЗОМТ. Эмпирическая антибактериальная терапия базируется на данных о полимикробной этиологии абдоминальной инфекции с участием кишечной палочки, энтеробактерий и анаэробных микроорганизмов. Эффективная борьба с этими возбудителями может быть обеспечена с помощью комбинированной антибактериальной терапии или путем назначения монотерапии. Эмпирическая антибактериальная терапия особенно актуальна в неотложной гинекологии и предполагает как можно более раннее назначение эффективных антибиотиков еще до получения микробиологического подтверждения этиологического фактора. Новые перспективы в лечении ВЗОМТ открылись с внедрением в практику антибиотиков широкого спектра действия, активных в отношении наиболее значимых возбудителей инфекции органов малого таза. К их числу в полной мере могут быть отнесены фторхинолоны. Эти препараты обладают широким спектром антимикробного действия, хорошей переносимостью, способны создавать высокие концентрации в тканях органов малого таза, характеризуются низкой частотой побочных реакций.

В молекуле каждого соединения из класса хинолонов имеется шестичленный цикл с СООН-группой в положении 3 и кетогруппой в положении 4 – фрагмент пиридона, определяющий основной механизм действия – ингибирование ДНК-гиразы и соответственно антимикробную активность. На основании этой химической особенности указанные соединения иногда называют “4-хинолоны”. Выраженность ингибирования ДНК-гиразы, широта антимикробного спектра, фармакокинетические свойства отдельных препаратов зависят от общей структуры молекулы и характера радикалов в различных положениях цикла. Несмотря на сходство химического строения нефторированных и фторированных хинолонов, они существенно различаются по своим свойствам. Это дает основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы в рамках класса хинолонов.

Так называемые старые фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин и др.) обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Установлена высокая активность этих препаратов в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая множественно-резистентные штаммы. Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis. Выраженное действие фторхинолоны оказывают и на другие грамотрицательные бактерии (Campylobacter jejuni, Moraxella catarrhalis), в т. ч. продуцирующие β-лактамазу [1, 2].

В последние годы внимание исследователей, работающих в области химиотерапии бактериальных инфекций, привлекает возросшая частота выделения грамположительных микроорганизмов, нередко с резистентностью к различным антибактериальным препаратам. В этой связи большой интерес представляют новые фторхинолоны, которые, сохраняя свойственную всем препаратам этой группы высокую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, эффективно воздействуют и на грамположительные бактерии. “Золотым стандартом” хинолонов второго поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций. К недостаткам препаратов этого поколения следует отнести низкую активность в отношении пневмококка и некоторых других кокков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Эти недостатки были преодолены при разработке фторхинолонов III поколения. Одним из первых препаратов этой группы был левофлоксацин, который превосходил по активности против пневмококка и атипичных возбудителей предыдущие фторхинолоны. Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению фторхинолонов IV поколения, активных и в отношении анаэробов. Однако некоторые из вновь разработанных препаратов из-за ассоциированных с их применением серьезных побочных реакций были либо исключены из клинической практики (тровафлоксацин, грепафлоксацин и др.) либо ограничены в применении (спарфлоксацин) [3, 4]. Единственным представителем фторхинолонов IV поколения, зарегистрированным в России, является моксифлоксацин (Авелокс).

Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), позволяющими дозировать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов. Механизм действия моксифлоксацина связан с ингибированием ДНК-гиразы – основного фермента бактериальнойклетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. При этом моксифлоксацин ингибирует сразу 2 фермента – топоизомеразу-2 и топоизомеразу-4, что гарантирует очень низкую вероятность мутаций одновременно по обоим ферментам и соответственно низкую вероятность развития резистентности к препарату. Моксифлоксацин характеризуется высокой бактерицидной активностью и клинически значимым постантибиотическим периодом [5–7]. На сегодняшний день доказана высокая клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина не только при респираторных инфекциях, но и при бактериальных инфекциях других локализаций, в частности при воспалительных заболеваниях органов малого таза. Так, в одном из крупных контролируемых международных исследований (43 центра из 14 стран) сравнивали эффективность 14-дневного применения моксифлоксацина (внутрь по 400 мг 1 раз в сутки) с ципрофлоксацином (по 500 мг 1 раз в сутки) в комбинации с доксициклином (по 100 мг 2 раза в сутки) и метронидазолом (по 400 мг 3 раза в сутки) при лечении 434 женщин с клиническими признаками неосложненных ВЗОМТ. Клинический эффект в конце лечения при монотерапии моксифлоксацином наблюдали у 224 из 232 больных (96,6 %), а при применении ципрофлоксацина в комбинации с другими препаратами – у 198 из 202 (98 %). Бактериологический эффект моксифлоксацина в конце лечения составил 92,6 %, препаратов сравнения – 88,2 %. При инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis, применение моксифлоксацина обеспечивало элиминацию 95,5 % штаммов, а препаратов сравнения – 85%. При инфекции, вызванной N. gonorrhoeae, эти показатели составляли соответственно 91,7 и 90 % [8].

Мы провели собственное исследование с целью сравнения у больных ВЗОМТ двух схем антибактериальной терапии: двухкомпонентной (ципрофлоксацин и метронидазол) и монотерапии (моксифлоксацин).

В исследовании участвовали 35 пациенток, которые произвольно были разделены на две группы. В первую группу вошли 17 больных, получавших монотерапию моксифлоксацином (400 мг 1 раз в сутки); 18 пациенток второй группы получали ципрофлоксацин и метронидазол по стандартной схеме. Возраст больных обеих групп был идентичен и составлял 22,3 ± 2,3 и 24 ± 2,7 года соответственно. Все пациентки жаловались на боли в нижних отделах живота, подъем температуры тела до 37,9–39,1 °C, усиление выделений из половых путей. Семь больных из первой группы и 6 из второй указывали на нарушение менструальной функции. Этим больным был проведен тест на β-хорионический гормон для исключения беременности.

При гинекологическом обследовании выявлялась болезненность при пальпации матки и придатков, а также болезненные тракции за шейку матки. В анализе крови определялся лейкоцитоз 12,1 ± 1,7 ? 10⁹/л – в первой группе и 13,2 ± 2,4 ? 10⁹/л – во второй. В отделяемом из влагалища обнаружено увеличение числа лейкоцитов от 40–50 в поле зрения до “покрытия всего поля зрения”; кокковая флора определялась у 12 и 11 больных первой и второй групп соответственно. Диплококки были обнаружены у 7 и 9 пациенток соответственно. При посевах влагалищного содержимого были выявлены Escherichia coli – у 7 и 8 больных соответственно, Streptococcus группы B – также у 7 и 8, Staphylococcus epidermidis – у 6 пациенток в каждой из групп.

У больных первой группы заметное улучшение самочувствия происходило уже к концу 2 – 3 дню лечения. Боль по 10-балльной шкале уменьшалась в первой группе с 9,1 ± 1,3 до 7,0 ± 0,9 на 2 день и до 4,3 ± 1,3 на 3 день лечения, во второй – с 9,2 ± 1,2 до 6,9 ± 1,0 и 4,5 ± 1,1 соответственно. Практически полное исчезновение болевого синдрома наблюдалось к 5 дню лечения в обеих группах.

Температурная реакция в группах в процессе лечения была аналогичной. Впервой группе средняя температура тела до лечения составляла 38,2 ± 0,5 °C, на 3 день терапии она снижалась до 36,9 ± 0,3 °C; во второй группе эти показатели составляли 38,2 ± 0,4 °C и 37,0 ± 0,3 °C соответственно.

Уровень лейкоцитов на 3 день лечения опустился до 9,0 ± 0,3 ? 10⁹/л в первой группе и 9,1 ± 0,3 ? 10⁹/л – во
второй; на 7 день лечения лейкоцитоз в обеих группах не отмечался.

В мазках на степень чистоты и флору к концу лечения (14 день) количество лейкоцитов соответствовало 1–2 степени чистоты у всех 17 больных первой группы, и у 15 – во второй (эффективность во второй группе – 95,5 %).

Диплококки и кишечная палочка к концу лечения не определялись ни у одной пациентки. Стрептококки группы В высевались у 2 больных второй группы, эпидермальный стафилококк – также у 2 пациенток этой группы.

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность монотерапии моксифлоксацином, не уступающую таковой комбинированной терапии 2–3 антибактериальными препаратами, и позволяют с учетом широкого спектра антимикробной активности, хорошей переносимости и высокой комплаентности рассматривать моксифлоксацин в качестве лекарственного средства для стартовой эмпирической антибактериальной терапии ВЗОМТ.

Литература

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М., Догата, 1998.
2. Paton J, Reeves D. Fluoroquinolone antibiotics.Microbiology, parmacokinetic and clinical use. Drugs 1988;36:193–228.
3. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999;8:123–37.
4. Appelbaum P, Hunter P. The fluoroquinolone antibacterials: past, present and future perspectives. Int J Antimicrob Agents 2000; 16:5–15.
5. MacGowan AP. Moxifloxacin (Bay 12-8039): a new methoxyquinolone antibacterial. Ezp Opin Invest Drugs 1999;8:181–99.
6. Siefert HM, Domdey-Bette A, Henniger K, et al. Pharmacokinetics of the 8-meth-oxyquinolone, moxifloxacin: a comparison in humans and other mammalian species. J Antimicrob Chemother 1999;43(suppl. B):69–76.
7. Balfour JA, Wiseman LR. Moxifloxacin. Drugs 1999;57:363–73.
8. Heystek MJ, Tellarini M, Schmitz H. Efficacy and safety of moxifloxacin vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease. [abstract P466]. 21st Intern Congress Chemotherapy. Birmingham, 4-7 July, 1999. J Antimicrob Chemother 1999;44 (suppl. A):143.