Особенности современного течения раневой акушерской инфекции: от клинико-микробиологического мониторинга к рациональному профилактическому и лечебному назначению антимикробных препаратов

М.Е. Шляпников¹, Л.В. Прохорова², И.С. Кияшко², Л.Д. Соловова², Н.Г. Денисова², С.В. Сыресина², Е.Ю. Карпушина²

¹ Медицинский университет «Реавиз»
² Самарская городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова

Резюме

Статья посвящена изучению динамики клинико-микробиологических особенностей современного течения акушерской раневой инфекции. Особое внимание уделено анализу клинических проявлений пуэрперальных осложнений, вызванных полирезистентными возбудителями и KES-группой бактерий.
Выявлены особенности чувствительности выделенных изолятов данных возбудителей к антибактериальным препаратам, причем, сделан акцент на неравнозначность резистентности изученных «акушерских» штаммов микроорганизмов с бактериями, выделенными в общехирургических и реанимационных отделениях.

Ключевые слова: акушерская раневая инфекция, KES-группа бактерий, антибиотики.

Несмотря на стабилизацию частоты гнойно-септических пуэрперальных заболеваний, связанной с широким внедрением региональных, локально-обоснованных клинических протоколов в работу родильных отделений [1,2], увеличением частоты антибиотикопрофилактики и других медико-организационных технологий в родах, проблема инфекционных послеродовых осложнений не утратила своей актуальности в связи с относительно высокими показателями частоты послеоперационных осложнений абдоминального родоразрешения и раневой акушерской инфекции (РАИ) родового канала. Достаточно дискуссионным остается вопрос рационального применения антимикробных препаратов у родильниц, нуждающихся в реанимационном пособии по поводу неинфекционных гестационных осложнений – тяжелой преэклампсии, акушерских кровотечений и ассоциированных с ними явлений полиорганной недостаточности. И если обоснованию выбора антимикробного препарата для эмпирической стартовой и последующей направленной терапии послеродового эндомиометрита (ПЭ) посвящено достаточно большое количество исследований [3-7], то назначение антибактериальной терапии при заболеваниях, связанных преимущественно с этиологической ролью грамположительной флоры, всегда остается предметом дискуссии специалистов акушеров-гинекологов, хирургов и клинических фармакологов. Особую остроту проблеме придает и тот факт, что вагинальный биоценоз характеризуется присутствием полирезистетных штаммов Staphylococcus aureus [8], при этом частота выделения метициллинрезистентных Staphylococcus aureus (MRSA) является величиной постоянной (в интервале от 9 % до 16% случаев) при сравнении изолятов из области хирургического вмешательства, глоточных миндалин, кишечника, бронхолегочной системы и влагалища. Кроме всего вышеперечисленного, наряду с полирезистентностью возбудителей нозокомиальных реанимационных и хирургических инфекций [9-12], существенно повышается роль грамположительных микроорганизмов в структуре традиционных пуэрперальных заболеваний [13], появляются данные о распространении внебольничных штаммов метициллинрезистентных Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицинрезистентных Enterococcus spp. (VRE) [14].

Целью проведенного нами исследования является повышение эффективности профилактики и лечения послеродовых гнойно-септических осложнений с учетом динамических клинико-инструментальных и лабораторных данных. В ходе работы намечены и реализованы следующие задачи: 1. Проведена клинико-инструментальная оценка особенностей современного течения ПЭ и РАИ; 2. Изучены микробиологические характеристики физиологического и осложненного инфекцией пуэрпериума; 3. Обоснованы рекомендации по выбору антимикробных препаратов для профилактики и стартовой эмпирической терапии послеродовых инфекционных заболеваний.

В ходе настоящего исследования методом сравнения параллельных групп проведено ретро- и проспективное клинико-статистическое исследование в 5-летнем временном интервале (с 2008 по 2013 гг.) 1340 пациенток, из которых - 497 случаев неосложненных родов (294 – срочных и 203 – преждевременных родов) и проанализировано 843 историй болезни родильниц с осложненными инфекционными заболеваниями пуэрперия для выявления современных микробиологических особенностей возбудителей и клинического течения настоящих осложнений. Указанное число обследованных женщин превышало минимальное для получения достоверных результатов количество наблюдений, определяемое формулой Лера при заданной мощности критерия 80 %, что соответствует достаточным статистическим критериям для медико-биологических исследований. Бактериологическое исследование лохий и раневого отделяемого проводили согласно общепринятым рекомендациям (МУ 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам». М.: МЗиСР РФ, 2004). Выделенные микроорганизмы исследовались на чувствительность к антибиотикам диско-диффузионным методом на среде Мюллера-Силтона. В ходе выполнения работы классифицировали антибактериальные препараты по группам согласно Л.С. Страчунскому с соавт. (2002) [15]. С целью определения приоритетности назначения препаратов той или иной группы, использована методика расчета рейтингового коэффициента (РК), разработанного и внедренного нами ранее [2,13]: РК = (А + В + С + …) / n х 0,01, где: А, В, С и т.д. – чувствительность выделенного микроорганизма к тому или иному антибиотику одной группы; n – количество антибактериальных препаратов одной группы, использованных в определении чувствительности выделенного микроорганизма; 0,01 – постоянный коэффициент.

Изучение клинико-эпидемиологических особенностей современного течения пуэрперальной инфекции выявило достаточно стабильные показатели частоты гнойно-септических пуэрперальных заболеваний, с незначительной тенденцией к росту до 2,19% случаев. Причем, достаточно интересно выглядят соотношения частоты ПЭ в зависимости от срока и метода родоразрешения – соотношение «срочные/ преждевременные роды» составляет 7,25, а соотношение «самопроизвольные/оперативные роды» - 0,96. В целом достаточно показательным в процессе динамической оценки остается соотношение клинико-эндоскопических вариантов ПЭ – «чистый» вариант/вариант на фоне некроза децидуальной ткани и остатков элементов плодного яйца» как 1/3, с незначительным, но статистически значимым ростом до 71% случаев «чистого» варианта.

В результате проведенного исследования выявлено, что при физиологическом течении пуэрперия около 90% микроорганизмов, определяемых при посеве лохий в аэробных условиях, составляет семейство Enterobacteriaceae. Более чем в половине случаев это различные представители рода Enterococcus и около 30% составляет Escherichia coli. Из анаэробных бактерий определяются семейства Bacteroides, Veillonella, Actinomyces, Peptococcus, Peptostreptococcus. В отличие от флоры определяемой в лохиях родильниц с неосложненным пуэрперием, возбудители ПЭ представлены большим видовым разнообразием микроорганизмов, основными из которых являются Escherichia coli и Staphylococcus coagulase-negative, что, безусловно, указывает на ведущую роль этих микроорганизмов в этиологии эндомиометрита после родов. Нами выявлено, что грибы рода Candida и Enterococcus spp. достоверно чаще встречаются в лохиях при неосложненном пуэрперии, чем при ПЭ; в то время как Staphylococcus aureus чаще обнаруживается при развитии ПЭ (р<0,05), что согласуется с результатами, изложенными в исследованиях последних нескольких лет [13,16-18].

Микроорганизмы родов Streptococcus, Moraxella не встречались при ПЭ, а роды Enterobacter, Acinetobaсter и Burkholderia не обнаружены при физиологическом течении послеродового периода (р<0,05). Поскольку нами не найдено упоминаний об этиологической значимости микроорганизмов родов Enterobacter, Acinetobaсter и Burkholderia в доступной литературе, следует признать, что на фоне имеющейся сомнительной симптоматики пуэрперальных инфекционно-воспалительных осложнений, их обнаружение в лохиях родильниц может служить диагностическим критерием ПЭ. Проведенный анализ видового состава возбудителей ПЭ в зависимости от метода родоразрешения выявил возрастание этиологической роли грибов рода Candida в ассоциации возбудителей послеоперационного ПЭ, что нами объясняется периоперационной антибиотикопрофилактикой и порочной практикой превентивной антибактериальной терапией у родильниц с высоким риском развития инфекционных осложнений, назначенной более чем в половине случаев ретроспективно анализируемых историй родов.

При изучении характера микрофлоры, выявляемой при посеве раневого отделяемого, нами отмечено, что более трети микроорганизмов представлены семейством Staphylococcoceae. Наиболее часто встречаются условно-патогенные стафилококки (19,23±7,73% случаев) и Staphylococcus aureus (15,38±7,08% случаев). Микроорганизмы Enterobacter spp. и Klebsiela spp. определяются в 11,54±6,27% случаев каждый, а E.coli, Micrococcus spр., Enterococcus spр. и Serratia spp.в 7,69±5,23% случаев. По 3,85±3,77% приходится на Aerocococcus spp., Burkholderia spp., Stenotrophomonas spp. В 33,33±9,25% случаев роста микрофлоры в аэробных условиях не обнаружено. Сравнение возбудителей, определяемых в раневом отделяемом и лохиях у одних и тех же больных, показал практически полное несовпадение характера микрофлоры. Так, лишь в двух наблюдениях возбудители, обнаруживаемые в раневом отделяемом и лохиях были идентичны (Enterococcus raffinosus, Staphylococcus aureus) причем определялись у родильниц с ПЭ, развившимся после абдоминального родоразрешения.

Нами определено, что видовой состав микроорганизмов, колонизирующих родовые пути после преждевременных родов, более разнообразен, чем после срочных. Достоверно чаще после преждевременных родов выявлялись Staphylococcus spp. как условно-патогенные (p<0,05), так и Staphylococcus aureus (p<0,001), Enterobacter spp., Raoultella ormithinolytica, Serratia spp. (p<0,05), относящиеся к семейству Enterobacteriaceae – грамотрицательным факультативно-анаэробным ферментирующим палочкам. Реже встречаются Enterococcus spp. (p<0,001) и Escherichia coli (p<0,05), а так же Candida albicans (p<0,05). Кроме того, после преждевременных родов чаще отсутствует рост микроорганизмов в аэробных условиях (p<0,001). Полученные результаты свидетельствуют о нарушении процесса восстановления биоценоза родовых путей в послеродовом периоде у родильниц после преждевременных родов, что подтверждается значительным присутствием стафилококковой флоры в сочетании с ферментирующими факультативно-анаэробными палочками и замедлением пролиферации микроорганизмов энтеральной группы, составляющих условно существующий динамический нормоценоз пуэрперального периода после срочных самопроизвольных родов. Анализируя полученные данные, следует отметить, что видовой состав микроорганизмов выявленных из родовых путей после оперативных как срочных, так и преждевременных родов более разнообразен, чем после самопроизвольных. Из родовых путей после оперативного родоразрешения при преждевременных родах наиболее часто выделялись Staphylococcus aureus (15,7±4,3%), Staphylococcus spp. (15,7±4,3%), Raoultella ormithinolytica (5,7±2,8%), Escherichia coli (4,3±2,4%) и Candida albicans (4,3±2,4%), в то время как после срочных оперативных родов чаще определены Enterococcus spp. (36,5±6,7%), Escherichia coli (11,5±4,4%), Staphylococcus spp. (11,5±4,4%), Peptostreptococcus spp. (9,5±4,0%) и Candida albicans (9,6±4,1%). Сравнивая микроорганизмы, выделенные из родовых путей после оперативных срочных и преждевременных родов, достоверно чаще после оперативных срочных родов встречается Enterococcus spp. (p<0,001) и Peptostreptococcus spp. (p<0,05), а после оперативных преждевременных Raoultella ormithinolytica и Staphylococcus aureus. (p<0,05). Кроме того, после преждевременных оперативных родов чаще (p<0,001), чем после срочных оперативных родов отсутствует рост микроорганизмов при аэробных условиях культивирования (31,4±5,5%).

Таким образом, полученные данные по возбудителям инфекционных послеродовых осложнений в целом укладываются в существующую концепцию антибиотикопрофилактики и стартовой эмпирической терапии ПЭ β-лактамными антибиотиками, однако, возрастание этиологической роли грамположительных микроорганизмов в этиологии не столько раневой пуэрперальной инфекции, сколько ПЭ, особенно при условии увеличения частоты сочетанных осложнений, послужило основанием для более детального изучения особенностей возникновения и клинического течения инфекционных пуэрперальных заболеваний, обусловленных «проблемными» как грамположительными, так и грамотрицательными возбудителями, наиболее часто ассоциируемыми исследователями с госпитальной инфекцией.

Согласно результатам настоящего исследования, частота РАИ стремительно возрастает - с 4,12% до 29,02% случаев сопровождая ПЭ, причем, одинаково часто как после самопроизвольных, так и после оперативных родов. Проведенный анализ результатов исследования раневого отделяемого демонстрирует, что в процессе послеродового восстановления вагинального биоценоза на фоне эпизиотомных швов на промежности, лидирующими микроорганизмами являются Staphylococcus spp., Klebsiella spp. и Enterobacter spp. - не только «достаточно вероятные патогенны», но и наиболее частые возбудители пуэрперальной инфекции. При изучении характера микрофлоры, выявляемой при посеве раневого отделяемого, отмечено, что более трети микроорганизмов представлены семейством Staphylococcoceae. В результате проведенного исследования в 2008 году выделено суммарно 15 полирезистентных грамположительных изолятов MRSA+VRE, что в общей структуре выделенных возбудителей составило лишь 7,65% случаев, в то время как в 2013 году количество таких микроорганизмов увеличилось до 18,18%, причем преимущественно у родильниц с тяжелым течением ПЭ. Крайне негативно на этом фоне выглядит и ситуация с «проблемными» грамотрицательными микроорганизмами – возбудители, относящиеся к KES-группе (Klebsiella, Enterobacter, Serratia) выделены в 29,41% случаев.

Сравнивая чувствительность выделенных микроорганизмов после оперативных преждевременных и срочных родов, мы пришли к выводу, что более чувствительны исключительно к β – лактамным антибиотикам микроорганизмы после оперативных преждевременных родов (p<0,001), в то время как после оперативных срочных родов чувствительность ко многим группам достаточно высока к аминопенициллинам, аминогликозидам и цефалоспоринам (p<0,001; p<0,05), к доксициклину (p<0,05).

Следует отметить, что группа полусинтетических «потенцированных» сульбактамом пенициллинов имеет максимально высокий рейтинг при физиологическом течении пуэрперия как после срочных, так и преждевременных родов (РК=0,92), что с учетом концепции активизации и восходящего инфицирования аутохтонной флорой в патогенезе пуэрперальных септических заболеваний позволяет обоснованно рекомендовать препараты данной группы в качестве антибиотикопрофилактики. Несмотря на достаточно высокие показатели рассчитываемых коэффициентов у ряда препаратов - ванкомицин (РК=0,86), рифампицин (РК=0,79), аминогликозиды (РК=0,76), тетрациклины (РК=0,7-1,0) и фузидин (РК=0,63-1,0) – их профилактическое назначение у родильниц недопустимо с клинической точки зрения [7,15].

Совершенно оправдано и допустимо использование цефалоспоринов (РК=0,69) как после самопроизвольных, так и оперативных срочных родов, однако, при наличии факторов риска развития раневой акушерской инфекции более рациональным и обоснованным следует признать профилактическое назначение родильницам после срочных оперативных родов «потенцированных» цефалоспоринов (РК=0,83).

В случае развития ПЭ после самопроизвольных родов наиболее рациональна стартовая эмпирическая терапия «потенцированными» сульбактамом пенициллинами. Цефалоспорины 3 поколения являются препаратами выбора в случае пуэрперального эндомиометрита после самопроизвольных родов, сочетанного с раневой акушерской инфекцией. ПЭ после абдоминального родоразрешения, причем вне зависимости от сочетания с проявлениями раневой инфекции, является показанием для проведения деэскалационной антибактериальной терапии фторхинолонами или карбапенемами.

Полученная при изучении чувствительности к антибиотикам возбудителей изолированно протекающей раневой акушерской инфекции последовательность РК выглядит следующим образом (в порядке убывания значимости препарата): ванкомицин (1,0) → тетрациклины (1,0) → фузидин (1,0) → фторхинолоны (0,87) → «потенцированные» цефалоспорины (0,83) → рифампицин (0,79) → аминогликозиды (0,76) → меронем (0,7) → «потенцированные» пенициллины (0,67). Анализ полученных данных позволяет сделать вывод о низкой ожидаемой эффективности использования антибиотиков для профилактики и лечения изолировано протекающей раневой акушерской инфекции, поскольку препараты, демонстрирующие максимальную приемлемость применения, либо противопоказанными при лактации, либо их назначение крайне нерационально и необоснованно с клинической точки зрения.

Таким образом, выявленные в результате исследования данные позволяют говорить о достаточно значимом повышении этиологической значимости высокорезистентных микроорганизмов в этиологии пуэрперальных осложнений. Выявленные в ходе исследования корреляционные взаимодействия настоящих возбудителей и «чистого» варианта ПЭ, особенно после абдоминального родоразрешения, диктует необходимость пересмотра подходов к антибиотикопрофилактики и стартовой эмпирической антибактериальной терапии родильниц с подобными осложнениями в сторону максимально широкого использования «потенцированных» сульбактамом полусинтетических пенициллинов, а препараты групп фторхинолонов и карбапенемов следует признать наиболее актуальными в качестве эмпирической антимикробной химиотерапии при условии клинической манифестации сочетанной инфекционной патологии пуэрперального периода. Профилактика изолировано протекающей раневой акушерской инфекции может проводиться путем локального применения антисептических препаратов на фоне параллельной рациональной антибиоикопрофилактики ПЭ.

Литература

Габбасова Л.А., Камальдинова А.Г. Оптимизация лекарственного обеспечения в многопрофильном лечебно-профилактическом учреждении // Клиническая фармакология и терапия. – 2005. - № 4. – С.28-29.
Шляпников М.Е., Жестков А.В., Кияшко И.С. и др. Клинико-микробиологическая характеристика и динамические особенности современного течения изолированного и сочетанного с раневой инфекцией пуэрперального эн-домиометрита // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2015, Т.14, № 2. С.63-69.
Шляпников М.Е., Арутюнян К.Н. Этиотропная терапия послеродового эндометрита // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007; 2 (6): 48-53.
Салов И.А., Турлупова Т.И., Киреева Л.Ю. и др. Послеродовый эндометрит: факторы риска возникновения, комплексное лечение, профилактика. Материалы всероссийского форума «Мать и дитя», 2007; 223-4.
Никонов А.П., Астацурова О.Р., Чилова Р.А. и др. Инфекция в акушерстве и гинекологии / Учебное пособие. – М., 2006. – 32 с.
Баев О.Р. К вопросу об антибиотикопрофилактике гнойных воспалительных осложнений после кесарева сечения // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии – 2002.-Т.1.-№ 1.-С.81-82.
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова.
Смоленск: МАКМАХ 2007; 32-46.
Абдалкин М.Е. Эпидемиологические особенности лекарственной устойчивости золотистого стафилококка при патологических процессах различной локализации. Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Специальный выпуск 2007; Том 2: 9-12.
Bootsma M.C., Diekmann O., Bonten M.J. Controlling methicillin-resistant Staphylococcus aureus: quantifying the effects of interventions and rapid diagnostic testing. Proc.Natl.Acad.Sci USA 2006; 103(14): 5620-5.
Huang S.S., Yokoe D.S., Hinrichsen V.L. et al. Impact of intensive care until surveillance cultures and resultant barrier precautions on hospital-wide methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin.Infect.Dis. 2006; 43(8): 971-8.
Laibl V.R., Sheffield J.S., Roberts S. et al. Clinical presentation of community-acquired methicillin-resistant Staphilococcus aureus in pregnancy. Obstet.Gynecol. 2005; 106: 461-5.
Salgado C.D., Farr B.M., Calfee D.P. Community-acquired methicillin-resistant Staphilococcus aureus: meta-analysis of prevalence and risk factors. Clin.Infect.Dis. 2003; 36: 131-9.
Шляпников М.Е., Жестков А.В., Арутюнян К.Н., Кияшко И.С. Микробиологическая характеристика родовых путей у родильниц после срочных и преждевременных самопроизвольных родов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2011, Т.13, № 2. С. 38.
Страчунский Л.С., Белькова Ю.А., Дехнич А.В. Внебольничные MRSA – новая проблема антибиотикорезистентности // Клиническая микробиология и антимикробная терапия 2005; 1(7): 32-46.
Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. М., 2002. – 436 с.
Шляпников М.Е., Кривошеева Г.Н., Бренерова О.В. и др. Коррекция вагинального дисбиоза с преимущественно микотическим компонентом накануне срочных самопроизвольных родов // Российский вестник акушера-гинеколога, 2010, Т.10, № 6. С. 72-74.
Шляпников М.Е., Кияшко И.С., Арутюнян К.Н. и др. Клинико-лабораторное обоснование и преимущества локальной антимикробной терапии у беременных и родильниц с инфекционно-воспалительными заболеваниями влагалища и шейки матки // Ульяновский медико-биологический журнал, 2013, № 11. С.89- 94. 18. Кияшко И.С., Шляпников М.Е., Арутюнян К.Н. и др. Динамическая оценка микробного пейзажа у родильниц с изолированными и сочетанными вариантами пуэрперальных инфекционных заболеваний // В сб. материалов ХV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М., 2014. С. 217-218.