Гидроксиэтилкрахмалы
Различные препараты – различные эффекты
(часть 2)
Статья опубликована в журнале Anesthesiology 2009; 111:187-202
Профиль безопасности
Тетракрахмалы: влияние на систему свертывания крови и функцию тромбоцитов.
Ряд исследований был посвящен изучению влияния различных препаратов ГЭК на систему свертывания крови и функцию тромбоцитов in vivo и in vitro . В целом было обнаружено, что те препараты ГЭК, которые разрушаются быстрее, оказывают значительно менее выраженное воздействие на свертывание крови по сравнению с препаратами ранних поколений.37,38
Макромолекулы ГЭК взаимодействуют с тромбоцитами и оказывают влияние на каскад свертывания, обусловливая снижение содержания таких факторов свертывания как фактор VII и фактор фон Виллебранда. Точные механизмы этого пока не раскрыты полностью.39 Сообщения о нарушениях свертывания крови публикуются с тех пор, как в клинической практике начали применять медленно разрушающиеся препараты ГЭК. Применение этих препаратов ГЭК приводило к снижению концентрации факторов свертывания в плазме у добровольцев и пациентов, даже при их введении в дозах, которые были ниже рекомендованных максимальных доз.30,38,40-44 Данные по максимальным дозам ряда препаратов ГЭК представлены в таблице 1.
Treib с сотр. провели систематические исследования влияния ряда препаратов ГЭК и обнаружили, что препараты с более высокой СМЗ оказывали выраженное воздействие на систему свертывания и функцию тромбоцитов. При этом они высказали предположение, что влияние на них новых препаратов ГЭК будет минимальным.11,17 В исследовании, проведенном с участием 30 пациентов, страдающих цереброваскулярными заболеваниями,17 пациенты были рандомизированным образом распределены в группы, ежедневно получавшие 6% ГЭК 200/0,62, 10% ГЭК 200/0,5 или 6% ГЭК 40/0,5 в объеме до 1,5 л . Количество тромбоцитов было значительно сниженным во всех трех группах, однако, наиболее выраженное снижение наблюдалось в группе, получавшей ГЭК 200/0,62. Авторы предполагают, что макромолекулы ГЭК прикрепляются к тромбоцитам или подвергаются фагоцитозу тромбоцитами. Более крупные тромбоциты разрушаются, и в качестве компенсации в кровоток поступает большее количество тромбоцитов.
Результаты исследований процесса коагуляции, проведенных in vitro , свидетельствуют о том, что отличия фармакокинетики препаратов ГЭК новых поколений обусловливают менее выраженное действие на систему свертывания и функцию тромбоцитов.41,45-47 Однако, исследования, проведенные in vitro , имеют определенные ограничения и их результаты могут ввести в заблуждение в связи с тем, что при отсутствии нормальных компенсаторных механизмов, по крайней мере, часть наблюдаемых эффектов может быть обусловлена простой гемодилюцией или присутствием в растворителях кальция.48,49
Кроме того, в исследованиях проводимых in vitro невозможно воспроизвести физиологические реакции, возникающие in vivo при нарастающей гемодилюции. Через 1-2 часа после введения препарата уровень фактора фон Виллебранда достигает своего минимума, при этом его падение превышает снижение, обусловленное просто разведением, что указывает на наличие дополнительных механизмов, участвующих в этом процессе.41 Важную роль в процессах свертывания играет эндотелий, но в исследованиях, проводимых in vitro , он отсутствует. Кроме этого, во время проведения оперативных вмешательств в большом количестве вводятся кристаллоидные растворы, а также определенное влияние оказывает хирургическая травма сама по себе.
Наиболее значительные данные, подтверждающие безопасность 6% ГЭК 130/0,4, полученного из кукурузы восковой зрелости, были получены в крупных клинических исследованиях применения препарата при проведении обширных хирургических вмешательств различных видов. Несмотря на то, что препарат вводился в очень больших дозах,50 не было отмечено негативного влияния на свертывание крови при сравнении с данными контрольных групп, получавших препарат в меньших дозах.
В исследовании, проведенном Ellger с сотр., 6% ГЭК 130/0,4 при введении в дозе 50 мл/кг оказывал такое же действие на свертываемость крови, как ГЭК 200/0,5 при введении в количестве 30 мл/кг вместе с препаратами желатина. В этом исследовании 40 пациентов, которым проводились плановые оперативные вмешательства по поводу рака органов системы мочевыделения, были рандомизированным образом распределены в группы, получавшие тот или иной препарат ГЭК. Показатели, характеризующие систему свертывания, определяли пять раз во время и после операции. Авторы наблюдали некоторое ухудшение показателей свертывания во время операции, но это, вероятно, было связано с переливанием препаратов крови и гемодилюцией. Не было зарегистрировано достоверных отличий между группами по уровню гемоглобина, гематокриту, количеству тромбоцитов, факторам свертывания (протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, фактор фон Виллебранда, фактор VIIIс) и объему кровопотери.
Сходные результаты были получены в исследовании, проведенном с участием 120 пациентов, которым проводились плановое аортокоронарное шунтирование. 52 Пациенты были рандомизированным образом распределены в группу, получавшую 6% ГЭК 130/0,4 (в объеме до 50 мл/кг), и в группу, получавшую 6% ГЭК 200/0,5 (в объеме до 33 мл/кг). При необходимости восполнения ОЦК с использованием дополнительных объемов, превышающих эти дозы, применялись препараты желатина. Несмотря на то, что средняя доза ГЭК 130/0,4 составила 49 мл/кг, объем кровопотери и потребность в гемотрансфузии не превышали таковые при применении ГЭК 200/0,5 в меньших дозах. Авторы также отметили, что у пациентов, распределенных в группу, получавшую пентакрахмал, объем вводимых препаратов желатина в три раза превышал их объем, вводимый пациентам группы, получавшей тетракрахмал. Они высказали предположение, что это должно было вызвать отклонение в этой группе в сторону снижения кровопотери.
У пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой широко применяется стратегия проведения агрессивной инфузионной терапии с целью обеспечения высокого перфузионного давления в головном мозге. В соответствии с этой концепцией Neff с сотр.50 провели работу, в которой назначали ГЭК 130/0,4 в очень высоких дозах (до 70 мл/кг) 31 пациенту с тяжелой черепно-мозговой травмой, а пациентам контрольной группы - 6% ГЭК 200/0,5 в объеме до 33 мл/кг, и при необходимости введения дополнительного объема – альбумин до общего объема 70 мл/кг. Уровень факторов свертывания после травмы часто поднимается выше нормальных пределов. Эта реакция обычно подавляется при введении препаратов ГЭК ранних поколений. Авторы не зарегистрировали значительных различий по показателям свертывания, но отметили, что в различные моменты времени до 6 суток определялось меньшее снижение уровня фактора VIII, фактора фон Виллебранда и кофактора ристоцетина при применении третракрахмала, несмотря на то, что его вводили в больших дозах.
Kozek - Langenecker с сотр. провели объединенный анализ53 проспективных и рандомизированных исследований, посвященных сравнению применения 6% ГЭК 130/0,4 и 6% ГЭК 200/0,5 у пациентов, подвергающихся обширным хирургическим вмешательствам ( n =449).22,26,31,32,54 Авторы пришли к заключению, что применение ГЭК 130/0,4 было связано с достоверным снижением оцениваемой и рассчитанной кровопотери в периоперационном периоде и значительным снижением потребности в гемотрансфузиях. Снижение объема потери эритроцитов и потребности в гемотрансфузии соответствовало объему одной дозы эритроцитарной массы (таблица 5).
Таблица 5.
Объединенный анализ рандомизированных клинических исследований,
посвященных кровопотере при обширных хирургических вмешательствах.
| ГЭК 130/0,4 по сравнению с ГЭК 200/0,5 | Величина p | |
| Оцениваемая кровопотеря | -404 (от -689 до -119) | 0,006 |
| Рассчитанная кровопотеря | -149 (от -247 до -50) | 0,003 |
| Потери по дренажам | -271 (от - 474 до – 70) | 0,009 |
| Переливание эритроцитарной массы | -137 (от -231 до -43) | 0,004 |
Представлены средние значения разницы потерь и потребности в трансфузии между ГЭК 130 и ГЭК 200 (ГЭК 130 – ГЭК 200), мл
Источник данных: Kozek - Langenecker с сотр.54
ГЭК – гидроксиэтилкрахмал;
В мета-анализе 73 рандомизированных исследований было проведено сравнение клинических исходов у взрослых пациентов, получавших коллоиды в периоперационном периоде.55 Препараты ГЭК были разделены по СМЗ. Было обнаружено, что при применении тетракрахмалов кровопотеря была на 15% ниже, чем при применении препаратов желатина и пентакрахмалов. При использовании пентакрахмалов кровопотеря в периоперационном периоде была больше (10%), чем при применении альбумина. По остальным показателям клинических исходов между группами различий не было.
Имеющиеся в настоящее время данные по применению третракрахмала (ГЭК 130/0,42), полученного из картофеля, ограничены. Sander сотр. провели исследование по сравнению применения 6% ГЭК 130/0,42 и 6% ГЭК 200/0,5 у пациентов, которым выполнялись гинекологические хирургические вмешательства. 56 Различия между группами были небольшими, и снижение уровня гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов находилось в пределах изменений, которые ожидаются при интраоперационной и послеоперационной кровопотере или при гемодилюции, обусловленной проведением инфузионной терапии. Однако препараты назначались в небольших объемах, и статистическая мощность исследования была недостаточной для выявления достоверных различий между группами.
Применение ГЭК 6% 130/0,4, полученного из кукурузы восковой зрелости, имеет особенно сильную доказательную базу. Опубликовано более 50 работ, посвященных влиянию ГЭК 130/0,4, полученного из кукурузы восковой зрелости, на свертывание крови, среди которых было более 20 исследований фазы II - IV . Результаты этих исследований подтверждают, что в отличие от препаратов ГЭК ранних поколений тетракрахмалы оказывают минимальное влияние на свертываемость крови.
Тетракрахмалы: кумуляция и отложение в тканях.
Молекулы ГЭК с более высокой ММ in vivo, являющейся результатом повышенной СМЗ, имеют тенденцию к накоплению в тканях до того, как они будут метаболизированы амилазами. В связи с более быстрым клиренсом тетракрахмалов последнего поколения предполагается, что накопление препарата в тканях и его клинические проявления будут наблюдаться реже, чем при использовании крахмалов ранних поколений.
Опубликовано достаточно много сообщений по данным биопсий, которые свидетельствуют о накоплении препаратов ГЭК ранних поколений в различных тканях, включающих печень, кожу, кожные нервы и, возможно, плаценту.57-66 Отложения могут сохраняться в течение продолжительного времени, что определяется типом пораженных клеток. Предполагается, что образование отложений носит дозозависимый характер; при введении препаратов ГЭК в небольших дозах их отложения определяются в гистиоцитах, в то время как при введении в более высоких дозах они появляются в кератиноцитах, эпителии потовых желез, эндотелиальных клетках, в клетках периневрия и эндоневрия, в шванновских клетках кожных нервов. В исследованиях, проведенных с использованием световой и электронной микроскопии, отложения ГЭК были обнаружены в макрофагах дермы и в эндотелиальных клетках, а также в зонах, близких к нервным волокнам.63
В исследовании по изучению различных дозировок, проведенном Leuschner c сотр.64, в котором крысам вводили препараты ГЭК с радиоактивной меткой, было отмечено, что накопление 10% ГЭК 130/0,4 происходило в меньшей степени, чем накопление 10% ГЭК 200/0,5. Через 52 дня после последнего введения остаточная радиоактивность пентакрахмала во всем организме была почти в 4 раза выше, чем радиоактивность тетракрахмала. Так как схемы исследования были сходными, авторы имели возможность сравнить свои результаты с результатами работы, выполненной Hulse и Yacobi,68 посвященной изучению распределения и выведения 6% ГЭК 450/0,7, меченого 14С у крыс. Накопление препаратов ГЭК, имеющих меньшую ММ, было менее выраженным, чем накопление гетакрахмала, изучение которого проводилось Hulse и Yacobi . Waitzinger с сотр. показали, что у здоровых добровольцев при введении 6% или 10% раствора ГЭК 130/0,4 не происходило клинически значимого кумулирования в плазме после однократного введения или после повторных введений на протяжении 10 суток.19,20
Основным клиническим проявлениям накопления препарата в тканях является ГЭК-ассоциированный зуд, который впервые был описан у пациентов отологического профиля, которым ГЭК вводили повторно в высоких дозах.69 Зуд обусловлен долговременным накоплением молекул ГЭК в коже. Он может сохраняться в течение месяцев после введения препаратов ГЭК.58-70 По-видимому, имеется связь между возникновением зуда и СМЗ, а также с кумулятивной введенной дозой.70-73 Зуд характеризуется резистентностью к лечению глюкокортикоидами, антигистаминами, ацетаминофеном и нейролептическими препаратами.74
В то же время, Elger с сотр. не наблюдали случаев зуда в послеоперационном периоде ни у одного из 40 пациентов, перенесших плановые оперативные вмешательства по поводу урологических онкологических заболеваний, хотя им вводились относительно высокие дозы ГЭК 130/0,4 (6%), полученного из кукурузы восковой зрелости.51 В других исследованиях, в которых ГЭК 130/0,4 применялся в относительно высоких дозах, зуд не являлся значимой клинической проблемой.50,52,7,76
В двух исследованиях, в которых ГЭК 130/0,4 применялся в высоких дозах у пациентов с острым ишемическим инсультом, частота возникновения зуда была низкой. При применении 10%-го раствора, средний общий объем которого составил более 5000 мл, лишь у 2 из 70 пациентов возник транзиторный зуд, 77 в то время как при введении ГЭК 6% в общем количестве 6000 мл зуд отмечался только у 3 пациентов из 20.78 Период наблюдения в обоих исследованиях составил 90 суток, что является достаточно длительным сроком для появления симптомов ГЭК-индуцированного зуда.
Не так давно Klemm с сотр. опубликовали результаты рандомизированного двойного слепого исследования, в котором пациенты с внезапной потерей слуха получали ГЭК 130/0,4 в дозе 15, 30 и 45 г/сут или раствор глюкозы 5% в течение 6 суток.75 В этом исследовании не было отмечено достоверных различий между группами по частоте побочных реакций, включая зуд. У 2 из 208 пациентов возник зуд, который сочли связанным с применением изучаемого препарата. У одного из пациентов отмечался тяжелый зуд всей поверхности тела, но он исчез без дополнительного лечения после прекращения введения ГЭК. В целом все неблагоприятные реакции со стороны кожи или подкожных тканей отмечались реже, чем реакции, связанные с основным заболеванием уха, горла, носа.
В рандомизированном исследовании, выполненном с участием 120 пациентов, которым проводилось аортокоронарное шунтирование, применение высоких доз 6% ГЭК 130/0,4 и 6% ГЭК 200/0,5 не приводило к возникновению зуда.52
Тетракрахмалы: влияние на уровень билирубина в плазме.
В большом количестве исследований проведено всестороннее изучение ГЭК 130/0,4, полученного из кукурузы восковой зрелости. Ни в одной из этих работ не было получено данных о том, что применение этого препарата связано с ухудшением функции печени при сравнении с контролем. В одном исследовании, в котором использовался ГЭК (130/0,42), полученный из картофеля, гипербилирубинемия слабой или умеренной степени описывалась как значимое неблагоприятное явление.56 Шестьдесят пациентов, которым проводились большие операции гинекологического профиля, были рандомизированным образом распределены в группы, которым вводились полученные из картофеля 6% ГЭК 130/0,42, или 6% ГЭК 200/0,5 в количестве, которое требовалось для поддержания стабильной гемодинамики в течение периода времени до 6 часов после операции. Максимальная суточная доза при этом ограничивалась 33 мл/кг. Наиболее частым неблагоприятным явлением была гипербилирубинемия слабой и умеренной степени, наблюдавшаяся у 36 пациентов (у 17 из получавших пентакрахмал, у 19 из получавших тетракрахмал). Авторы предположили, что взаимосвязь с изучаемым препаратом была сомнительной. Послеоперационная гипербилирубинемия может быть вызвана нарушением экскреции желчи. Ее тяжесть может усугубляться повышением уровня билирубина в связи с распадом эритроцитов. Однако, ни в одном из исследований, в котором применялся ГЭК, полученный из кукурузы восковой зрелости, не было получено подобных данных. Кроме того, ГЭК 130/0,42, полученный из картофеля, является единственным тетракрахмалом, применение которого абсолютно противопоказано у пациентов с тяжелым поражением печени.
Тетракрахмалы: влияние на функцию почек.
В ряде ранних сообщений указывалось, что препараты ГЭК, могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек. Однако, в более поздних исследованиях, в которых применялись препараты третьего поколения, неблагоприятных эффектов не отмечалось, что позволяет предположить, что менее выраженная тенденция этих препаратов к накоплению способствует снижению их влияния на функцию почек.
Озабоченность, связанная с возможным негативном влиянии ГЭК на функцию почек, была впервые выражена Legendre с сотр., которые провели ретроспективное исследование, посвященное изучению взаимосвязи введения ГЭК донорам органов и последующего отложения препарата в тканях у реципиентов.79 Позднее Cittanova с сотр.80 обнаружили связь между применением ГЭК 200/0,62 у доноров почек и необходимостью проведения гемодиализа реципиентам в дальнейшем, однако Deman с сотр. не смогли подтвердить эти результаты в своем ретроспективном анализе.81 Авторы предположили, что нефротоксичность, которую отмечали Legendre с сотр.79, возможно, была результатом использования специфического консерванта. Другие исследователи также не смогли зарегистрировать какое-либо ухудшение функции почек при применении различных препаратов ГЭК: 6% ГЭК 200/0,5, и ГЭК 70/0,5, 82 6% ГЭК 200/0,5, 6% ГЭК 200/0,62 и 6% ГЭК 450/0,7, 83 даже и при введении их в высоких дозах.50
Ситуация еще более усложнилась после проведения двух исследований, в которых было высказано предположение об ухудшении функции почек, связанном с применением определенных препаратов ГЭК. Shortgen с сотр., выполнив проспективное исследование, обнаружили, что частота развития острой почечной недостаточности у пациентов с тяжелым сепсисом, получавших 6% ГЭК 200/0,62 была выше, чем у пациентов, получавших препараты на основе желатина84 Однако, в этом исследовании имелся ряд ограничений: средний уровень креатинина в исходном состоянии в группе, получавшей ГЭК, был за пределами нормальных значений, что свидетельствовало о повышенном риске развития почечной недостаточности. Второе исследование провели Winkelmayer с сотр., выполнив ретроспективный анализ применения гетакрахмала у пациентов, которым проводилось аортокоронарное шунтирование. Эти авторы зарегистрировали умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации.85 Winkelmayer использовали ГЭК 670/0,5, который, как известно, кумулирует в плазме.13,15 В этой работе не определяли параметров почечной функции, а проводили их оценку с использованием формулы Кокрофта-Голта.
Однако в рандомизированном исследовании, проведенном с участием пациентов пожилого возраста, которым проводилось аортокоронарное шунтирование, Boldt с сотр. не обнаружили различий в уровнях белков, специфических для почек, у пациентов, получавших 6% ГЭК 130/0,4 и у пациентов, получавших препараты желатина.86 В другом рандомизированном исследовании, выполненном с участием похожих пациентов, в котором проводилось сравнение применения такого же препарата ГЭК и альбумина 5%, Boldt с сотр. не обнаружили различий в почечной функции между двумя группами.87
Sakr с сотр. провели значительное крупное наблюдательное исследование по изучению влияния ГЭК на функцию почек.88 В ретроспективном анализе данных 3147 пациентов, включенных в исследование SOAP (Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients – Сепсис у взрослых пациентов), было обнаружено, что введение ГЭК само по себе не являлось независимым фактором риска неблагоприятного воздействия на функцию почек у 1075 пациентов, получавших ГЭК. Ни введение ГЭК, ни его дозы не были связаны с увеличением риска возникновения необходимости в проведении почечной заместительной терапии, даже в подгруппе пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком (n =822). У этих пациентов риск возникновения почечной дисфункции был повышен в связи с высокой распространенностью у них сердечно-сосудистой дисфункции и исходных нарушений функции почек. К сожалению, авторы не охарактеризовали использованные ими препараты ГЭК; однако, они допустили, что применение новых препаратов ГЭК, имеющих меньшую тенденцию к накоплению, может приводить к более благоприятным результатам.
Недавно было проведено еще одно исследование, в котором приняли участие пациенты с тяжелым сепсисом, внесшее вклад в дискуссию о связи применения ГЭК и функции почек.89 Это проспективное открытое рандомизированное исследование (Efficacy of Volume substitution and Insulin therapy in Severe SEPsis [VISEP] study – Эффективность восполнения дефицита объема и инсулинотерапии при тяжелом сепсисе) было посвящено изучению влияния инфузионной терапии на основе коллоидов (пентакрахмал, 10% 200/0,5, Hemohes ® ; Б Браун) и кристаллоидов, а также интенсивной и традиционной инсулинотерапии на функцию органов и выживаемость.
Авторы отметили, что использование пентакрахмала таким образом, как это делалось в этом исследовании, было связано с более высокой частотой развития острой почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении почечной заместительной терапии, чем применение модифицированного раствора Рингер-лактата (лактат 45 ммоль/л). Хотя в протоколе исследования было указано, что максимальная доза ГЭК будет составлять 20 мл/кг/сут, более чем 38% пациентов этой группы получали препарат в значительно более высокой дозе в течение длительного времени (до 21 суток). Поэтому такие результаты неудивительны; ранее уже сообщалось о том, что пентакрахмалы с ММ 200 кДа и гиперонкотические растворы могут вызывать нарушения функции почек, в связи с чем их не следует применять повторно.90-93
К сожалению, авторы представили лишь сравнение объединенных данных по коллоидам и кристаллоидам, а также сравнение объединенных данных по интенсивной инсулинотерапии и традиционной инсулинотерапии. Результаты по отдельным группам, участвовавшим в исследовании, представлены не были. Это серьезный пробел; имеется выраженная тенденция к взаимодействию двух видов терапии в исследовании в отношении влияния на функцию почек (Р=0,06). Неизвестно какой вклад внесла интенсивная инсулинотерапия в развитие острой почечной недостаточности в группе, получавшей пентакрахмал.
В значительном количестве клинических данных по применению ГЭК 130/0,4 третьего поколения нет сообщений о неблагоприятном влиянии на функцию почек у пациентов, относящихся к группе повышенного риска (пациенты с исходно имеющейся умеренной или тяжелой дисфункцией почек,94,95 пожилые пациенты,96 и пациенты, получающие препараты в высоких дозах 50), которое было бы выражено более чем влияние, наблюдавшееся в контрольных группах. Fenger - Eriksen c сотр.96 провели исследование, посвященное этой теме, и обнаружили, что у пациентов, которым выполняются оперативные вмешательства на позвоночнике, проведение инфузионной терапии на основе коллоидов (6% ГЭК 130/0,4) может способствовать сохранению почечной функции в большей степени, чем применение кристаллоидов. Также Godet с сотр.97 сообщили, что применение 6% ГЭК 130/0,4 у пациентов с исходной дисфункцией почек, которым проводились оперативные вмешательства на абдоминальном отделе аорты, было таким же безопасным, как и применение препаратов желатина ( Plasmion O; Fresenius France Pharma, Севрес, Франция). Несмотря на то, что у всех пациентов исходно имелась дисфункция почек (клиренс креатинина 80 мл/мин), при сравнении с применением препаратов желатина неблагоприятного воздействия на функцию почек при использовании ГЭК 130/0,4 не отмечалось.
Многие ранние исследования критикуют за то, что период наблюдения за состоянием пациентов в них был относительно коротким.95 Пятьдесят пациентов, которым проводились кардиохирургические вмешательства, были рандомизированным образом распределены в группы, получавшие 6% ГЭК 130/0,4 или человеческий альбумин 5% в периоперационном периоде до 2 суток после операции. На 60-й день наблюдения показатели функции почек у пациентов, получавших тетракрахмал, не отличалась от таковых у пациентов, получавших альбумин. Хотя концентрация белков, специфических для почек, после операции возрастала в обеих группах, различий между группами не отмечалось. Ни у одного из пациентов не возникло острой почечной недостаточности, требующей проведения почечно-заместительной терапии в течение периода пребывания в стационаре или в течение периода последующего наблюдения.
Эти данные были подтверждены в трех, недавно опубликованных работах. В рандомизированном исследовании, проведенном с участием 50 пациентов, которым проводилась сбалансированная (6% ГЭК 130/0,42 вместе с кристаллоидными растворами) инфузионная терапия или инфузионная терапия на основе физиологического раствора (ГЭК, СМЗ которого не была указана, вместе с физиологическим раствором), структура почек повреждалась в меньшей степени при использовании ГЭК 130/0,42. Уровни глутатион-трансферазы и дипокалина, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, были повышены в обеих группах, однако они возрастали в меньшей степени при использовании растворов, адаптированных по своему составу к составу плазмы.98
В другой недавно опубликованной работе были представлены предварительные результаты наблюдательного исследования, проведенного с участием пациентов педиатрической группы в возрасте до 12 лет. Они получали 6% ГЭК 130/0,42 при проведении различных оперативных вмешательств. В этом исследовании не проводилось сравнения с другими препаратами. В нем была выполнена оценка применения ГЭК 130/0,42 в периоперационном периоде у 1000 детей, при этом особое внимание уделялось гемодинамической стабильности, гемодилюции, кислотно-щелочному балансу, функции почек, свертываемости крови, случаям гиперчувствительности. По результатам, полученным у первых 300 детей, серьезного влияния на функцию почек зарегистрировано не было.99
Целью еще одного наблюдательного исследования, проведенного с участием пациентов, которым инфузионная терапия проводилась с использованием ряда различных препаратов, была оценка риска неблагоприятного воздействия на почки, связанного с применением гипоонкотических коллоидных растворов, искусственных гиперонкотических коллоидных растворов, гиперонкотического раствора альбумина и кристаллоидных растворов. 100 Его результаты подтверждают, что у пациентов, у которых имеются нарушения функции почек, применение гиперонкотических растворов не показано; оно даже может причинять вред.
Подводя итог, можно сказать, что опубликованные на эту тему данные указывают на то, что между старыми и новыми поколениями ГЭК имеются различия, и не следует экстраполировать данные сообщений о неблагоприятном воздействии на функцию почек на препараты нового поколения. В девяти клинических исследований, посвященных изучению влияния на функцию почек, была продемонстрирована безопасность ГЭК 130/0,4, полученного из кукурузы восковой зрелости. В двух недавно опубликованных работах было подтверждено, что ГЭК 130/0,42, полученный из кукурузы, не оказывает неблагоприятного действия на функцию почек.
Тетракрахмалы: особые группы пациентов.
При лечении пациентов, относящихся к группе повышенного риска (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечными нарушениями), всегда требуется особое внимание. У пациентов пожилого возраста увеличена опасность нарушения функции почек в связи с повышенной частотой сопутствующих заболеваний и изменениями в легких, почках, сердечно-сосудистой системе. Было проведено всестороннее изучение применения полученного из кукурузы тетракрахмала ГЭК 130/0,4 у пациентов этих групп, подтвердившее его безопасность. Также были выполнены исследования, в которых ГЭК 130/0,4 применялся у пациентов, подвергавшимся хирургическим вмешательствам на органах брюшной полости.82,101,102 В них было показано, что препарат является адекватной заменой альбумину102 и препаратам желатина82. Считается, что для пациентов кардиохирургического профиля ГЭК 130/0,4 так же безопасен, как препараты желатина,103 при этом обеспечивается более устойчивый волемический эффект104 при менее выраженном риске развития анафилактоидных реакций.105
В дальнейших исследованиях, посвященных ГЭК 130/0,4, также была подтверждена безопасность применения препарата в тех областях хирургии, в которых у пациента имеется высокий риск развития дисфункции почек 94: хирургия брюшного отдела аорты,97 оперативные вмешательства по спондилодезу,106 оперативные вмешательства по поводу аневризм аорты.107
Препарат ГЭК 130/0,4, полученный из кукурузы восковой зрелости, является единственным препаратом ГЭК третьего поколения, по которому имеются контролируемые данные в отношении его применения у детей. Stand с сотр. сообщили, что 6% ГЭК 130/0,4, полученный из восковой кукурузы, при использовании в детской хирургии настолько же безопасен и хорошо переносим, как альбумин.108 В других исследованиях при применении 6% ГЭК 130/0,4 и альбумина 4% у детей, которым проводились кардиохирургические операции, 109,110 и у детей, которым проводился спондилодез,106 были сделаны близкие выводы. Sumpelmann с сотр.99, проведя наблюдательное исследование с участием детей, сообщили о том, что при использовании ГЭК 130/0,42, полученного из картофеля, частота неблагоприятных реакций была очень низка.
Тетракрахмалы: влияние на микроциркуляцию и оксигенацию.
Накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что плазмозаменители в дополнение к волемическому действию обладают свойствами, которые оказывают благоприятное воздействие на перфузию органов, микроциркуляцию, оксигенацию тканей, выраженность воспалительной реакции, активацию эндотелия, проницаемость капилляров, отек ткани.
Гиповолемия может приводить к запуску каскада патофизиологических процессов, таких как стимуляция симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы, что может обусловливать неадекватную перфузию тканей и снижение доставки кислорода к тканям. В идеале, инфузионная терапия должна оказывать благоприятное влияние на микроциркуляцию и оксигенацию тканей.
Препараты ГЭК 130/0,4 третьего поколения оказывают положительное воздействие на оксигенацию тканей и микроциркуляцию у пациентов, которым проводятся обширные вмешательства на органах брюшной полости.111 Восполнение объема циркулирующей крови с помощью 6% раствора вело к более значительному улучшению тканевой оксигенации при сравнении восполнением на основе кристаллоидных растворов с использованием раствора Рингер-лактата, объем которого подбирался по гемодинамическим показателям для достижения аналогичных конечных точек. Также в исследовании, проведенном с участием добровольцев, было обнаружено, что применение тетракрахмала обусловливает более выраженное и более быстрое повышение напряжения кислорода в тканях при сравнении с двумя препаратами пентакрахмалов (6% ГЭК 70/0,5 и 6% ГЭК 200/0,5).112 При этом также отмечалось более выраженное и более быстрое возрастание напряжения кислорода в скелетных мышцах.112
Lang с сотр. приписали эти благоприятные эффекты тетракрахмалов улучшению микроперфузии и снижению отека эндотелия; кристаллоиды главным образом распределяются в интерстициальном пространстве, способствую отеку эндотелия и снижению перфузии капилляров.111 Neff с сотр.113 предположили, что ГЭК с меньшей СМЗ могут способствовать снижению агрегации эритроцитов, и, вследствие этого, снижению низко-сдвиговой вязкости крови. Однако для более полного изучения этого вопроса необходимо проведение дополнительных исследований.
Тетракрахмалы: влияние на системную воспалительную реакцию и активацию эндотелия.
Как и любая травма, хирургическое вмешательство запускает системную воспалительную реакцию с высвобождением провоспалительных медиаторов в системный кровоток. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 ( IL-6) и IL-8 играют важную роль в регуляции острой фазы воспаления. Молекулы клеточной адгезии, такие как Е-селектин, молекулы адгезии лимфоцитов к эндотелию ( ELAM-1) и молекулы межклеточной адгезии ( ICAM-1), регулируют взаимодействие иммунных клеток друг с другом, с эндотелием и внеклеточным матриксом. Было продемонстрировано, что высвобождение IL-6 коррелировало с объемом оперативного вмешательства.114 У пациентов с тяжелым сепсисом отмечается значительный рост уровня циркулирующих молекул адгезии.115 Проведение операций на кишечнике сопряжено с более выраженной воспалительной реакцией, чем другие виды оперативных вмешательств.116 У пациентов пожилого возраста также может наблюдаться более выраженная воспалительная реакция.117,118 В связи с этим оценка влияния растворов для восполнения дефицита объема на медиаторы воспаления представляет особый интерес.
В исследовании, проведенном с участием пациентов, которым выполнялись оперативные вмешательства на органах брюшной полости, Lang с сотр.119 обнаружили, что увеличение уровня провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 у пациентов, получавших 6% ГЭК 130/0,4 было достоверно менее выраженным, чем у пациентов, получавших раствор Рингер-лактата. Также у пациентов группы, получавшей ГЭК, концентрация растворимых ICAM-1 (sICAM-1) была значительно ниже.
Boldt с сотр.102 сообщили о том, что у пациентов, которым проводились обширные хирургические вмешательства на органах брюшной полости, получавших 6% ГЭК 130/0,4 отмечалось снижение уровня IL-6 в плазме при сравнении с пациентами, получавшими альбумин 5%. Уровни эндотелиальных молекул адгезии (sELAM-1, sICAM-1) в плазме также были значительно ниже у пациентов группы, получавшей ГЭК. При этом у пациентов этой группы их нормализация происходила на следующий день после проведения оперативного вмешательства, а у пациентов, получавших альбумин, они оставался повышенным. В исследовании, выполненном с участием пациентов пожилого возраста, которым проводились кардиохирургические вмешательства, выраженность воспалительной реакции была одинаковой в группе пациентов, получавших 6% ГЭК 130/0,4, и в группе пациентов, получавших альбумин 5%, в то время как активация эндотелия в группе, получавшей ГЭК, была ниже.87 Boldt высказал предположение, что благоприятное воздействие ГЭК 130/0,4 на воспаление и активацию эндотелия может являться результатом некоего прямого специфического действия данного препарата на клетки эндотелия, которое ведет к снижению высвобождения молекул адгезии.102 Используя культуру эндотелиальных клеток, Collis с сотр.120 обнаружили, что ГЭК ингибировал экспрессию лиганда адгезии Р-селектина, стимулированную липополисахаридом.
Volta с сотр.121 сообщили, что ГЭК 130/0,4 в отличие от раствора Рингер-лактата мог селективно ингибировать активность металлопротеиназы-9 матрикса (ММР-9) in vitro . Это было подтверждено в исследовании, проведенном с участием 36 пациентов, которым планировалось выполнение хирургических вмешательств по поводу рака ободочной кишки. Этих пациентов рандомизированным образом распределили в группы, получавшие 6% ГЭК 130/0,4, полигелин 3,4% или раствор Рингер-лактата. После оперативного вмешательства уровни ММР-9 и тканевого ингибитора ММР-9 (TIMP -9) были повышены в каждой из трех групп, однако они были значительно ниже в группе, получавшей тетракрахмал по сравнению с остальными группами.
В ряде исследований, проведенных in vitro , и исследований, проведенных на животных, были прояснены возможные механизмы, посредством которых ГЭК может воздействовать на процесс воспаления. Используя культуру клеток эндотелия микрососудов человека и мыши, Dietrich с сотр.122 обнаружили, что тетракрахмал в физиологически значимых концентрациях может вызывать снижение адгезии нейтрофилов in vitro . В то же время повышение проницаемости капилляров и отек легких, индуцированный гипоксией, были менее выражены у животных, получавших ГЭК. Nohe с сотр.123 провели исследование, посвященное изучению экспрессии молекул адгезии на нативном и активированном цитокинами эндотелии пупочных вен после воздействия препаратов желатина, различных декстранов и ГЭК. Авторы сделали вывод, что синтетические коллоиды ингибируют адгезию нейтрофилов посредством механизма, зависимого от нейтрофилов, а не посредством нарушения активации клеток эндотелия.