Перспективы применения препаратов гидроксиэтилкрахмалов
на догоспитальном этапе

А.А. Ярмагомедов

Московский государственный медико-стоматологический университет, Россия

Статья опубликована в журнале Скорая медицинская помощь № 3/2005 г.

---

Декстраны являются основными искусственными коллоидны ми объемозамещающими растворами (КОР), используемыми в сис теме оказания скорой медицинской помощи (СМП). Сегодня они уступают свое место более безопасным препаратам — производным гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК).

Препараты на основе ГЭК многочисленны, имеется три поколения этих лекарственных средств. Целью данного обзора является ознакомление врачей СМП с препаратом ГЭК третьего поколения — волювеном, который по эффективности и безопасности весьма при влекателен для применения его на догоспитальном этапе (ДЭ).

Эффективность интенсивной терапии на ДЭ обеспечивается комплексным решением следующих проблем: респираторная под держка, обезболивание, транспортная иммобилизация, инфузионная терапия (ИТ), мониторинг. В каждом конкретном случае значимость этих составляющих зависит от характера и тяжести поражения.

На всех этапах лечения, особенно на ДЭ, основной задачей ИТ является нормализация внутрисосудистого объема, что при лечении геморрагического и (или) травматического шока достигается высокой линейной скоростью и объемом заместительной терапии.

Для неотложного восполнение ОЦК допускается привлечение в сосудистое русло жидкости из интерстициального пространства.

Другим, более многочисленным контингентом больных, получающих ИТ на ДЭ, являются пациенты с эндо- и экзотоксикозами различного генеза, у которых наблюдаются существенные изменения объема интерстициального пространства, нарушения электролитного баланса, дисфункция легких и ночек.

Эти факторы предъявляют более жесткие требования к линейной скорости, объему и составу ИТ, которая должна иметь одновременно и объемозамещающий, и корригирующий характер.

Задача эта не из легких, тем более что многие десятилетия «продолжается оживленная дискуссия» о преимуществах того или иного класса объемозамещающих растворов, Нет согласия и в вопросе об адекватном соотношении солевых и коллоидных растворов в терапии критических состояний.

КОР гемодинамического действия за счет большой молекулярной массы остаются в сосудистом русле. Они повышают коллоидно-осмотическое давление крови, что способствует удержанию введенных кристаллоидных растворов и (или) привлекают жидкость из интерстициального пространства в сосудистое русле.

Сила связывания воды коллоидными препаратами прямо пропорциональна концентрации вещества и обратно пропорциональна его молекулярной массе. Волемический эффект коллоидов характеризуется: объемным коэффициентом (отношением увеличения ОЦК к объему введенного раствора); продолжительностью объемного действия; периодом полувыведения.

Синтетические коллоиды, наряду с основным фармакологическим действием, неизбежно дают и побочные эффекты, основными из которых у данной группы являются:

1. Модифицирующее действие на систему гемостаза и на реологические свойства крови.
2. Аллергические реакции.
3. Влияние на функцию почек.
4. Накопление в ретикулоэндотелиальной системе.

Декстраны более 60 лет применяются в клинической практике. Из декстранов наиболее широко используются препараты со средней относительной молекулярной массой (ММ) — 70 000 дальтон (полиглюкин) и низкой ММ — 40 000 дальтон (реополиглюкин). Они эффективно ликвидируют стаз крови, увеличивают ОЦК, быстро повышают артериальное давление и стойко его поддерживают.

При применении декстранов наблюдется целый ряд осложнений:

1. Декстран-40 может спровоцировать повышенную кровоточивость в результате уменьшения агрегации тромбоцитов, угнетения активации плазменных факторов II, V и VIII свертывания крови, а также способствовать фибринолизу [1]. Степень отрицательного воздействия на систему гемостаза прямо пропорциональна ММ и введенной дозе декстранов.

2. Примерно у 1% больных аллергические реакции наблюдаются различной степени выраженности и это обусловлено тем, что, несмотря на совершенствование технологии производства, не удается полностью очистить препараты от иммунных ингредиентов микробного продуцента [2].

В 1976 г. T.G.Feest писал, что применение растворов декстранов может стать причиной развития острой почечной недостаточности (ОПН) [3]. Предполагаемый механизм ее возникновения связывают с тем, что при инфузии декстранов кровь, находящаяся в клубочках, становится гиперосмолярной, что ведет к снижению эффективного фильтрадионного давления и скорости клубочковой фильтрации [4].

Существует и другая точка зрения: при инфузии декстранов повышается вязкость мочи и снижается поток жидкости через канальцы, что ведет к повышению резистентности афферентных артериол и к снижению скорости клубочковой фильтрации [5].

Считается, что развитие ОПН при применении декстранов — явление редкое [6, 7]. Данный диагноз правомерен только при отсутствии других возможных причин развития ОПН, что затрудняет реальную оценку частоты развития: этого осложнения.

С увеличением числа больных с гипертонической;болезнью, сахарным диабетом, полиартритамии, алкоголизмом и острыми отравлениями, включая острые лекарственные поражения почек, актуальность этой проблемы постоянно растет, в том числе и на ДЭ.

Применение декстранов при гиповолемии, несбалансированное их введение и превышение терапевтической дозы, увеличивает риск развития ОПН.

Несмотря на наличие многочисленных побочных действий, декстраны продолжают широко использовать, что обусловлено существованием хорошо налаженного отечественного производства и низкой себестоимостью этих препаратов.

КОР на основе ГЭК производятся с 60-х годов.

За последнее десятилетие во многих странах мира среднемолекулярные препараты ГЭК 200/5 (класс pentastarch) заняли лидирующее положение, отодвинув на второй план декстраны.

Основными причинами этого являются:

1. По влиянию на гемостатический потенци ал крови препараты ГЭК 200/5 безопаснее декстранов.
2. Препараты ГЭК реже других КОР вызывают аллергические реакции, что связанно с их структурным сходством с молекулой естественного эндогенного вещества — гликогена [8-10].
3. Препараты ГЭК 200/5 считаются безопасным с точки зрения почечной функции [11].

По мнению многих специалистов, наименьшее нефротоксичное действие оказывают производные желатина.

В зависимости от предназначения производится 3%, 6% и 10% растворы ГЭК 200/5. Для дальнейшего повышения эффективности гемодинамического действия уже разработан комплексный препарат на основе ГЭК и 7,5% раствора натрия хлорида.

Другой причиной роста популярности препаратов на основе ГЭК является их высокий технологический потенциал в плане модификации физико-химических свойств и уменьшения побочных действий.

Это достигается изменением ММ, молекулярного замещения и степени замещения. Степень замещения представляет собой среднее количество гидроксильных групп, приходящихся на глюкозную единицу. Данная величина является заданной и находится в пределах 0,8-0,4. Период полувыведение ГЭК со степенью замещения 0,5 составляет 6-8 ч.

В 2001 г. на Российском фармакологическом рынке появился 6% препарат ГЭК нового поколения волювен («Fresenius Kabi», Германия). В волювене ММ снижена с 250 до 130 кдальтон, степень молекулярного замещения с 0,5 до 0,4.

Важной характеристикой волювена является его молекулярно-массовое распределение. Распределение ММ волювена самое узкое из всех типов ГЭК [12]. Уменьшение низкомолекулярного пула улучшило фармакокинетику препарата, а снижение высокомолекулярного пула уменьшает воздействие волювена на реологические свойства крови после инфузии.

Фармакокинетика

В отличие от других типов ГЭК, волювен на 60% выводится почками, а на 40% гидролизуется α-амилазой плазмы крови. Период полувыведения препарата составляет около 3 ч. [13].

Фармакодинамика

Объемный коэффициент волювена 1,0, плато-эффект примерно 4 ч, волемическое действие длится до 6 ч [13]. По волемическому действию волювен идентичен 6% ГЭК 200/0,5, они не различаются и по гемодинамической эффективности [14-16].

Из всех механизмов воздействия на гемостаз для ГЭК 130/0,4 отмечено только влияние на гемодилюцию [17—19], что отличает его от других ГЭК. Волювен является единственным препаратом из группы ГЭК, не влияющим на функцию тромбоцитов [20].

Влияние волювена на функцию почек

У пациентов без предшествующей патологии почек волювен считается безопасным [21]. При введении препарата пациентам со сниженной Функцией почек и сохранном диурезе отмечается отсутствие изменения фармакокинетики волювена [22].

Результаты рандомизированного контролируемого, мультицентрового исследования показали, что у детей младше 24 мес по эффективности и безопасности ГЭК 130/0,4 не уступает 5% альбумину. Эффективность и безопасность волювена доказаны и в геронтологической практике [23].

Подтверждением эффективности и безопасности ГЭК 130/0,4 является накопленный опыт его применения при кардиологических операциях, когда во время вмешательства и в ближайшем послеоперационном периоде больным вводили до 3 л препарата, что позволяло почти полостью обеспечить потребность в замещении ОЦК [24, 25].

Доказано безопасность ГЭК 130/0,4 при обширных абдоминальных и ортопедических операциях [12]. Отмечается, что при применении волювена, по сравнению с ГЭК 200/0,5, уменьшается объем интраоперационной кровопотерии [26].

Специальные исследования по применению различных КОР в интенсивной гематологии подтверждают, что наименьшее модифицирующее действие на гемостаз характерно для ГЭК 130/0,4 [27, 28].

Волювен рассматривается как препарат выбора у пациентов с патологией гемостаза и (или) в ситуациях, когда влияние ИТ на систему гемостаза должно быть строго ограничено [28]. Практически все критические ситуации, возникающие на ДЭ, можно отнести в эту категорию.

Хотя желание иметь в арсенале СМП «максимально универсальное» КОР неосуществимо, но стремление к этому объяснимо.

Если рассмотреть эту проблему с позиции поиска препарата с максимально широким терапевтическим диапазоном и возможностью длительного применения, то очень интересен опыт многократного применения больших доз волювена у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой [29].

При тяжелой черепно-мозговой травме адекватный подбор объемов инфузионной терапии направлен на достижение высокого церебрального перфузионного давления. При этом положительные эффекты ИТ ограничены увеличивающимся внутричерепным давлением.

При сравнении длительного введения больным с тяжелой черепно-мозговой травмой больших (до 70 мл/(кг • сут) доз волювена и 33 мл/(кг • сут) ГЭК 200/0,5 с 37 мл/(кг • сут) 5% раствора альбумина полученные результаты свидетельствуют об эффективности и безопасности длительного (в течение 28 сут) введения волювена в количестве до 5800 мл/сут [29]. Причина этого, как отмечалось выше, заключается в том, что ГЭК 130/0,4 на 60—70% выводится почками и до 40% гидролизируется ?-амилазой плазмы крови, что обеспечивает низкое накопление препарата в тканях (в 3 раза меньше, чем у ГЭК 200/0,5) и отсутствие эффекта кумуляции в плазме крови [30, 31].

В настоящее время регистрируется новая максимальная суточная доза волювена — 50 мл/кг массы тела в сутки, что может иметь большое значение и при ликвидации медицинских последствий чрезвычайных ситуаций.

Таким образом, волювен по своей эффективности и безопасности является качественно новым КОР, что предопределяет перспективу применения данного препарата в практике СМП.

Литература

1. Munoz E. // Intensive Care World.— 1987.— Vol. 4.— P. 12-17.
2. Messmer F.L. // Ren. Pail.— 1998.— Vol. 20.— P. 543-545.
3. Feest T.G. // Brit. Med. J.— 1976,— Vol. 2,— P. 1300-1303.
4. Messmer K.F.W. // World J. Surg,— 1987,— Vol. 11.—P. 69-74.
5. Простакова T.M. и др. // Арх. патол.— 1986,— № 7.— Р. 43-47.
6. Бирюкова Л.С. // Новое в трансфузиологии.— 2002.—№ 33.—Т. 48-51.
7. Akihiko Kato et al. // Ren. Fail.— 2001.— Vol. 23, № 5.— P. 679-684.
8. Laxenaire V.C. et al. //Ann. Fr. Anesth. Reanim.— 1994.— Vol. 13,— P. 301-310.
9. Ragaller MJ.R. et al. // J. Amer. Soc. Nephrol.— 2001.— Vol. 12.— P. 33-39.
10. Ring J. et al. // Lancet.— Vol. 1977.— P. 466.
11. Godet G. et al. //Anesth. Analg.— 1997.— Vol. 85.— P. 1227-1232.
12. Langeron O. et al. //Anesth. Analg.— 2001,— Vol. 92.— P. 855-862.
13. WaitzingerJ. et al. //Clin. Drug-. Invest,— 1998.—Vol. 16.—P. 151-160.
14. Boldt J. et al. // J. Cardiothor and Vascul Anesth.— 2000.— Vol. 14, № 3.— P. 264-268.
15. EntholznerE.K. et al. //Acta Anaesth. Scand,— 2000.— Vol. 44, № 9.— P. 1116-1121.
16. Kasper S.M. et al. // J. Clin. Anesth.— 2001.— Vol. 13.— P. 486-490.
17. Asskali F et al. // Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther.— 2002.— Vol. 37.— P. 258-266.
18. Baron J.F. // Kidney Blood Press Res,— 2001.—Vol. 24.—P. 213-244.
19. Haisch G. et al. // Anesth. Analg.— 2001.— Vol. 92, № 3,— P. 565-571.
20. Franz A. et al. // Anesth. Analg.— 2001.— Vol. 92.— P. 1402-1407.
21. Dehne M.G. et al. // J. clin. Anesth.— 2001.— Vol. 13, № 2.— P. 103-111.
22. Jungheinrich С. et al. //Anesth. Analg.— 2002.— Vol. 95, № 3.— P, 544-551.
23. Буланов А.Ю. // Клиническая геронтология.— 2003.— № 2.— С. 41-47.
24. Молчанов И.В., Гольдина ОА., Горбачевский Ю.В. Растворы гидроксиэтилированного крахмала - современные и эффективные плазмозамещающие средства инфузионной терапии: Монографический обзор.- М., 1998.
25. Haisch G. et al. // Вестник службы крови России.— 2003.— № 3.— С. 27-33.
26. Baron J.F. // Transition Medicine,— 2000.— Vol. 2, № 2.— P. 13-21.
27. Буланов А. Ю.. и др. // Новые лекарства.—2003,— № 9-10.— С. 27-32.
28. Буланов А.Ю. и др. //Анестезиология и реаниматология.— 2004.— № 2.— С. 25-30.
29. Neff ТА. et al. // Вестник службы крови России.— 2003.— № 4.— С. 41-48.
30. Bepperling F. et al. // Crit. Care Med.— 1999.— Vol. 3, Suppl. 1.— P. 76.
31. Bepperling F. etal. //Grit Care Med.— 1999.—Vol. 3,Suppl. 1.—P. 154.