Фармако-экономическая характеристика
объемозамещающей терапии у больных с патологией гемостаза.

А.Ю. Буланов

ГУ ГНЦ РАМН

«Ветсник интенсивной терапии» №4, 2007

---

Сложно назвать критическое состояние в патогенезе которого, так или иначе, не участвовала бы гиповолемия. Это определяет инфузионной объемозамещающей терапии одно из ведущих мест в комплексе интенсивной терапии.

Другим частым участником критической патологии являются нарушения гемостаза. Так, по данным ряда исследователей у 20% пациентов отделений интенсивной терапии отмечается тромбоцитопения менее 100х10⁹/л, а 10% больных характеризуется критической тромбоцитопенией менее 50х10⁹ /л (1). Кроме того, среди пациентов отделений интенсивной терапии не так уж редки больных с исходной патологией гемостаза. Так, например, частота патологии фактора Виллебранда в популяции достигает 1 на 100 и в 95% случаев заболевание протекает в скрытой форме.

Сочетание гиповолемии и нарушений гемостаза существенно усложняет ведение пациентов, так как основные инструменты инфузионной терапии – коллоидные и кристаллоидные объемозамещающие растворы сами не безразличны для системы гемостаза.

В данной ситуации могут обсуждаться три возможные линии объемозамещающей терапии:

1. преимущественной использование СЗП, как естественного коллоидного раствора, содержащего компоненты системы гемостаза;
2. преимущественное использование синтетических КОР;
3. изолированная инфузия кристаллоидов.

В качестве критерией сравнения и выбора целесообразно использовать показатели результативности медицинских технологий – действенность, клиническая эффективность, безопасность и экономическая эффективность, определяемая на основании методов фармако-экономического анализа (2).

С точки зрения состояния системы гемостаза более предпочтительным является использование СЗП. Вообще, по современным представлениям, закрепленным в рекомендациях ВОЗ гиповолемия не входит в список показаний для трансфузий СЗП. Тем не менее, в ряде случаев этой трансфузионной среде оставлена и функция объемозамещения. Речь идет о тех ситуациях, когда использованная доза синтетических КОР достигла максимальной безопасной, а потребность в коллоидах остается и ситуациях когда использование синтетических препаратов противопоказана, например, у пациентов с декомпенсированными нарушениями гемостаза. Под последними понимаются главным образом больные, у которых лабораторные нарушения сопровождаются клиникой спонтанного геморрагического синдрома. У них приоритетен выбор за СЗП в качестве коллоидного объемозамещающего раствора. У остальных больных с нарушениями в системе гемостаза замена СЗП альтерантивными растворами вполне обсуждаема. В пользу использования последних говорят следующие аргументы:

- По волемической эффективности, СЗП уступает синтетическим коллоидам. По объемному коэффициенту данная трансфузионная среда не стандартизована, что связано с особенностями исходного сырья, но как средний показатель ряд исследователей называют 0,8-0,9.

- СЗП отнюдь не безопасна и ее применения может сопровождаться рядом побочных эффектов. В первую очередь это особенно возросший в последние годы риск переноса вирусных инфекций при трансфузии СЗП. Так риск заражения гепатитом С оценивается как 1 на 3 500–5 000 трансфузий. Высокое содержание белковых компонентов обуславливает довольно высокую реактогенность СЗП. Серьезным осложнением применения ее является трансфузионно–обусловленное поражения легких (transfusion - related acute lung injury – TRALI ). Впервые описано M . Popovsky в 1983 г. (3). Это довольно редкое (частота от 0,001 до 0,04% трансфузий), но в развитых странах, где система профилактики трансфузионных инфекций более эффективна именно одно выходит на первый план и определяет, в частности, смертность от трансфузионных осложнений. Клинически протекает сходно с РДСВ. Осложнение развивается через 4–6 ч. после трансфузии и проявляется отеком легких, тяжелой гипоксемией, нередко гипотензией. Рентгенологически выявляются облаковидные тени в легких. Патогенез обусловлен попаданием донорских гранулоцитов, HLA -антител и компонентов системы комплемента.

Прогноз при трансфузионно–обусловленном поражении легких более благоприятен чем при дистресс-синдроме (смертность 5–10% в отличие от 50–60% при РДСВ). Специфической терапии не предложено. Действенной мерой профилактики является использование лейкоцитарных фильтров.

TRALI , возможно наряду с другими, пока не изученными механизмами, определяет ухудшение прогноза у пациентов в критических состояниях, получавших трансфузии СЗП. Так, O . J . Malbye с соавт. отмечают увеличение риска развития посттравматической полиорганной недостаточности после переливания СЗП, объясняя это активацией системы комплемента, инициируемой трансфузией (4). Российское многоцентровое исследование (координатор В.А. Руднов, 2005) выявило увеличение частота и тяжести дыхательной недостаточности у пациентов отделений интенсивной терапии, получавших трансфузии СЗП (5).

- Стоимость трансфузий СЗП довольно высока. И здесь следует учитывать не только собственно цену трансфузионной среды, которая в среднем в г. Москве составляет 6500-7000 рублей за литр, но и расходы, связанные с ее хранением, транспортировкой и использованием. По данным Hoffman (2005) суммарная стоимость трансфузии одной дозы (200-250 мл) плазмы без учета возможных осложнений у взрослого может составлять до 650 евро.

С учетом минимизации потенциальной и нежелательной активности по отношению к системе гемостаза в качестве возможной альтернативы СЗП, как объемозамещающему раствору логично рассматривать солевые растворы. Сразу следует отметить, что волемическая эффективность их невысока и непродолжительна, что обусловлена их особенностями распределения между жидкостными пространствами организма. Эндотелий сосудов, разделяющий сосудистое русло и интенстиций свободно приницаем для солевых растворов и 75-80% раствора кристаллоидов через 1-2 ч. после инфузии оказывается в интерстиции. В связи со столь непродолжительным эффектом для поддержания ОЦК при изолированном применении этих препаратов требуется введение большого объема растворов, что чревато риском гиперволемии, развитием отечного синдрома, гипотермии.

Долгое время аксиомой считалась инертность кристаллоидов по отношению к системе гемостаза, что называлось в числе существенных достоинств этого типа объемозамещающих растворов. Однако исследования последних если не разрушили, то по крайней мере серьезно пошатнули подобные представления. Целый ряд работ показал, в основной по данным тромбоэластографии, значимое повышение коагуляционного потенциала крови в связи с инфузией кристаллоидов, что отмечалось как в клинических исследованиях, так и в опытах in vitro (6). В особенности тромбогенные изменения сопровождают быструю инфузию больших доз кристаллоидных растворов. Одним из объяснений гиперкоагуляционных изменений, связанных с гемодилюцией, является развитие дисбаланса между анти- и прокоагулянтными механизмами.

Наряду с внутрисосудистой гиперкоагуляцией, инфузия больших доз КрОР за счет наводнения внесосудистого пространства ухудшает местный гемостаз в тканях. Подобные «качели» со стороны системы гемостаза нельзя назвать благоприятными у обсуждаемой категории пациентов.

Собственно стоимость сбалансированных полиэлектролитных растворов (а только они могут обсуждать в качестве полноценного раствора для коррекции гиповолемии) не велика и составляет в среднем 50 рублей за флакон объемом 500 мл. Однако следует учитывать, что для достижения желаемого волемического эффекта требуется 3-, 4-кратная доза раствора. Сюда же следует прибавить расходы на коррекцию отечного синдрома и его последствий, коими могут быть, например, увеличение частоты послеоперационной тошноты и рвоты, значительное усиление послеоперационного болевого синдрома (7).

Клиническая эффективность синтетических КОР различных групп примерно сопоставима. Наибольшим волемическим эффектом (1,2-1,4) обладают 10% растворы пентакрахмалов. Объемный коэффициент среднемолекулярных декстранов, 6% растворов гидроксиэтилированных крахмалов 200/0.5 и 130/0.4 близок к 1,0.

Значимо различаются группы синтетических КОР по безопасность, определяемой выраженностью побочных эффектов, в первую очередь по способности влиять на состояние системы гемостаза.

Этим свойством обладают все синтетических КОР. В большинстве случаев изменения системы гемостаза направлены на снижение гемостатического потенциала крови за счет специфического антикоагулянтного, антиагрантного действия коллоидов, их способности активировать фибринолиз и запредельной гемодилюции. В ряде случаев возможен противоположный – протромбогенный эффект за счет начальных этапов гемодилюции и ускорение тромбообразования (8). Выраженность и направленность этих изменений определяются характером и молекулярными характеристиками препарата, объемом инфузии и длительностью его применения и исходным состоянием системы гемостаза пациента. Признаными лидерами по влиянию на систему гемостаза являются декстраны, в первую очередь низкомолекулярные, и гексакрахмалы. Промежуточное положение занимают пентакрахмалы. Действие препаратов модифицированного желатина на гемостаз хотя и считается незначительным на деле не всегда прогнозируемо (9) и в ряде случаев потенциально имеет тромбогенную направленность. Минимальным влиянием на систему гемостаза из синтетических КОР на сегодняшний день обладают растворы ГЭК 130/0.4, что убедительно показано в целом ряде исследований у различных групп пациентов на примере первого препарата этого типа – Волювена (10, 11). Сравнительное исследование схем возмещения операционной кровопотери, как модели гиповолемии, основанных на различных синтетических КОР у больных с дефицитом факторов свертывания, тромбоцитопениями позволило назвать Волювен препаратом выбора как при патологии коагуляционного, так и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (12). Данные литературы по гемостазиологическим эффектам высокомолекулярных ГЭК (в России - Стабизол), декстранов (в России - Полиглюкин, Реополиглюкин) являются основаним для достаточно категоричного заключения о невозможности использования этих растворов у больных с недостаточностью гемостаза, а так же во всех ситуациях, требующих минимизации влияния проводимой терапии на гемостаз.

Необходимо обратить внимание на более строгие рамки ограничения суммарного объема инфузии синтетических КОР, в том числе ГЭК 130/0.4, у обсуждаемой группы пациентов. Максимальная безопасная доза у них составляет 15 мл/кг массы тела в сутки (12).

Стоимостные характеристики различных КОР примерно сходны. Так, например, цена 500 мл флакона Волювена составляет 300-350 рублей, Гемохеса (ГЭК 200/0.5) – 280-320 рублей. Значимо дешевле Полиглюкин, который однако не имеет смысла обсуждать применительно к больным с нарушениями гемостаза в связи с уже упомянутым высоким риском геморрагических осложнений при его применении. Сравнительную фармако-экономическую оценку во многом будет определять безопасность препаратов по отношению к системе гемостаза. Следует учитывать, что стоимость лечения коагулопатии, как результата применения коллоидов (состоящего в трансфузиях СЗП, криопреципитата, использовании фармакологических гемостатиков, вплоть до препарата активированного VII фактора свертывания) значительно превосходит стоимость самих растворов. В этих условиях минимальная токсичность Волювена позволяет прогнозировать для него наибольшую экономическую эффективность.

Таким образом, исходя из обсужденных фармако-экономических характеристик оптимальной тактикой объемозамещения у больных с компенсированными нарушениями гемостаза является преимущественное использование растворов ГЭК 130/0.4, в частности Волювена, (в сочетании с солевыми растворами).

Литература:

1. Crowther M.A. Thrombocytopenia in medical-surgical critically ill patients: prevalence, incidence, and risk factors. J Crit Care. 2005. – Vol . - 20(4)/ - P . 348-353.
2. Воробьев П.А, Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ. М., Ньюдиамед, 2004.
3. Popovsky M . A ., Abel M . D ., Moore S . B . Transfusion - related acute lung injury associated with passive transfer of anti - leukocyte antibodies . Am . Rev . Respir . Dis . 1983. – Vol . 128. – P . 185-189.
4. Руднов В.А., Зубарев А.С., Базаров А.С. и др. Современная практика инфузионно-трансфузионной терапии в ОРИТ России. Вестник службы крови России. 2006. – № 2. – С. 11-19.
5. Ruttmann T . G ., James M . F . M ., Viljoen J . F . Haemodilution induces a hypercoagulable state . Br. J. Anaesth. 1996; 76: 412-414.
6. Moretti E.W. et al. Intraoperative colloid administration reduces postoperative nausea and vomiting and improves postoperative outcomes compared with crystalloid administration. Anesth Analg. 2003 – Vol. 96(2) – P. 611-617.
7. Буланов А . Ю ., Шулутко Е . М ., Синауридзе Е . И . и др . Гемодилюция и гемодилюционная коагулопатия. Тер. архив. 2006. - № 7. – С. 90-94.
8. Буланов А.Ю., Городецкий В.М., Шулутко Е.М., Васильев С.А., Орел Е.Б., Гржималовский А.В. Растворы модифицированного желатина и гемостаз: новые аспекты старой проблемы. Вестник интенсивной терапии. – 2002. - №4. – С. 91-93.
9. Baron J . F . A new Hydroxyethyl Starch : HES 130/0.4, Voluven . Tranfusion alternatives in transfusion medicine. – 2000. – 2 (2). – 13-21.
10. Entholzner EK et al., Coagulation effects of a recently developed hydroxyethyl starch (HES 130/0/4) compared to hydroxyethyl starches with higher molecular weight. Acta Anesthesiol Scand 2000; 44: 1116-21
11. Буланов А . Ю ., Городецкий В . М ., Шулутко Е . М . и др . Влияние различных типов коллоидных объемозамещающих растворов на измененную систему гемостаза. Анестезиология и реаниматология. – 2004. – №2. – С. 25–29.