Инфузионно-трансфузионная терапия как компонент интенсивной терапии сепсиса

В.А.Руднов

Кафедра анестезиологии и реаниматологии УГМА, Екатеринбург

Статья опубликована в журнале Хирургия/приложение N1, 2005

К необходимости инфузионно-трансфузионной терапии (ИТТ) при тяжелых инфекциях пришли эмпирическим путем достаточно давно. Углубление наших представлений о природе сепсиса, механизмах нарушения гемодинамики, а также результаты экспериментальных и контролируемых исследований, проведенных в последние 15 лет, позволили сформулировать аргументированные рекомендации по проведению ИТТ.

Инфузионно-трансфузионная терапия при сепсисе и септическом шоке (СШ) способствует решению нескольких задач: восстановлению адекватной тканевой и органной перфузии, нормализации и поддержанию транспорта кислорода (ТО2), повышению потребления кислорода (ПО2) тканями, коррекции гомеостатических расстройств и ограничению системного воспаления.

Системное воспаление и гипоксия

Развитие органно-системных повреждений при сепсисе прежде всего связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов эндогенного происхождения с последующей активацией под их влиянием макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток в других органах и тканях, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода.

Данный патологический процесс стали характеризовать как системное воспаление (СВ), системную воспалительную реакцию (СВР) [1-3]. Установлено, что прогрессирование СВ сопровождается развитием относительной гиповолемии, снижением контрактильности миокарда и повышением сосудистой проницаемости. Причем монооксид азота, TNF и IL- 1 р одновременно снижают и инотропизм миокарда, и сосудистый тонус.

В результате при сепсисе как СВ инфекционного генеза наблюдается формирование различных видов гипоксии: гипоксической, циркуляторной и тканевой.

Установлено, что гипоксия является важнейшим кофактором, потенцирующим течение реакции СВ. Данный феномен обусловлен увеличением экспрессии клеточных рецепторов к ключевому провоспалительному цитокину - TNF и повышением его освобождения. Уровень освобождения и степень аффинитета цитокина определяются как длительностью гипоксии, так и ее глубиной. Характерно, что гипоксическая стимуляция способна повышать либерацию TNF макрофагами вне зависимости от степени их активации [4-6].

Таким образом, можно предположить, что устранение гипоксемии и тканевой гипоксии посредством адекватной респираторной поддержки, инфузионной терапии и инотропной или сосудистой поддержки создает предпосылки и для торможения процесса СВ.

Требования к идеальным инфузионным средам

С позиций патогенеза сепсиса можно сформулировать ряд требований к оптимальным инфузионным средам:

способность повышать коллоидно-осмотическое давление;
минимальный риск "утечки";
длительный волемический эффект;
снижение содержания молекул адгезии;
управляемый реологический эффект;
повышение потребления кислорода;
инертность в отношении лекарственных средств.

Непосредственное воздействие инфузионных сред на системное воспаление

Отдельного рассмотрения требует оценка непосредственного влияния конкретных компонентов ИТТ на течение СВР.

Коллоиды

В исследованиях на животных доказана способность гидроксиэтилкрахмалов (ГЭК) ограничивать секрецию провоспалительных цитокинов циркулирующими макрофагами [1]. Инкубация эндотелиальных клеток пупочной вены с различными коллоидами в эксперименте ex vivo продемонстрировала более низкий (на 20-40%) уровень экспрессии эндотелиальных адгезивных молекул при добавлении ГЭК по сравнению с декстраном, альбумином или модифицированным жидким желатином [18].

Изучение циркулирующих адгезивных молекул при тяжелом сепсисе позволило Boldt и соавт. констатировать снижение их содержания в крови на фоне введения растворов ГЭК (200/0,5), в то время как инфузия альбумина оказывала противоположное действие [2]. Однако клинические преимущества обнаруженных различий реакции организма на введение ГЭК и альбумина пока еще не определены.

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с сепсисом и септическим шоком не зарегистрировано

различия в летальности и длительности СПОН при использовании в составе ИТТ для устранения гиповолемии 20% альбумина или ГЭК 200/0,5. Тем не менее фармакоэкономическое преимущество ГЭК оказалось очевидным.

Некоторые сомнения в отношении целесообразности использования ГЭК при сепсисе могли возникнуть после публикации результатов французского трехцентрового контролируемого исследования [7], обратившего внимание ученых на то, что альбумин и ГЭК (6%, 200/0,6-0,66 соответственно) являются независимым фактором риска развития почечной недостаточности у пациентов с сепсисом и СШ. Однако очень большой по сравнению с предыдущей работой объем вводимого крахмала (70-80 мл/кг за 4 дня) является вероятным объяснением формирования почечной дисфункции у некоторых больных. В действительности сложно представить клиническую необходимость облигатного введения 5-6 л крахмала септическим больным.

Компоненты крови

Снижение количества эритроцитов в результате индукции апоптоза и депрессии их образования является одним из патогномоничных проявлений сепсиса. По мнению отдельных экспертов, существуют рекомендации в отношении трансфузии эритроцитной массы (ЭМ) при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л [8]. Между тем трансфузия ЭМ является независимым фактором риска развития ПОН и, в частности, ОРДС, что связывают со способностью липидных компонентов, входящих в ее состав, активировать полиморфно-ядерные нейтрофилы [8-10]. По нашему мнению, в настоящее время, когда отсутствуют доказательства 1-2-го уровня, обосновывающие необходимость строгого поддержания какого-либо уровня гемоглобина, следует индивидуализировать показания к переливанию ЭМ у анемизированных больных. Таковыми могли бы быть признаки ишемизации миокарда на ЭКГ или декомпенсированный метаболический ацидоз, развившиеся в условиях нормоволемии.

В течение длительного периода декларировалось обязательное включение в схему ИТТ свежезамороженной плазмы (СЗП) для всех пациентов с сепсисом [11]. Один из главных аргументов такой однозначной рекомендации состоит в том, что степень дефицита антитромбина-Ш (АТ-Ш) коррелирует с выживаемостью. Однако необходимые клинические аргументы в пользу такого включения, основанные на принципах доказательной медицины, отсутствуют, а результаты контролируемых клинических исследований по оценке эффективности АТ-Ш как препарата не подтвердили клинической эффективности [19-21]. Результаты, полученные RBusund и со-авт. [22], указывают на потенциальную возможность нанесения вреда, поскольку летальность пациентов с менингококкемией была выше в группе лиц, леченных с добавлением СЗП. По-видимому, в основе принятия решения должно быть соотнесение риска и пользы от ее введения.

Несомненным показанием к назначению СЗП является наличие клинико-лабораторных доказательств коагулопатии потребления и признаков повышенной кровоточивости.

Роль и место адреномиметиков в проведении инфузионной терапии

Невозможность достижения адекватного перфузионного давления при нормализации преднагрузки диктует необходимость включения препаратов, повышающих сосудистый тонус. Для этого в клинической практике используют допамин, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и фенилэфрин (мезатон). Экспериментальные исследования доказывают, что адренопозитивные средства помимо поддержки кровообращения могут непосредственным образом вмешиваться в течение системного воспаления, влияя на синтез ключевых медиаторов воспаления, обладающих дистантным эффектом. Под действием адреналина, допамина, норадреналина и добутамина снижались синтез и секреция TNF-a активированными макрофагами. Наряду с этим на фоне введения адреналина наблюдалось и повышение содержания IL-10 — цитокина с противовоспалительным действием. Допамин же одновременно со снижением выделения TNF повышал секрецию другого провоспалительного медиатора - IL-6 [12].

Результаты экспериментальных и клинических исследований доказали предпочтительность норэпинефрина. В этом отношении наиболее значимыми оказались результаты клинического исследования группы французских интенсивистов, продемонстрировавших лучшую выживаемость при СШ при терапии норэпинефрином, чем другими вазопрессорами, включая допамин [13].

Облигатное развитие миокардиальной дисфункции при СШ и зарегистрированное снижение сердечного выброса ниже пороговых значений (2,5 л/мин/м2) при достижении адекватного возврата крови к сердцу делает обоснованным включение в терапию препаратов, повышающих инотропизм миокарда. Среди таких препаратов наиболее хорошие аттестации при СШ получил добутамин [14].

Клинические доказательства эффективности оптимизации кислородного транспорта

Попытки ликвидировать кислородную задолженность, сопровождающую СШ, с помощью увеличения ТО2 выше нормальных значений посредством облигатного использования добутамина не привели к снижению летальности в контролируемых исследованиях [15,16], что вызвало снижение интереса к использованию такого подхода. В свете последних данных проспективного рандомизированного контролируемого исследования представляется, что для оптимизации исхода СШ большее значение имеют время начала и скорость восстановления адекватной волемии, перфузионного давления и нормальных значений ТО2 с помощью инфузионных сред и симпатомиметиков. "Агрессивная" инфузионная терапия и рациональный подбор скорости введения вазопрессоров с целью быстрого восстановления адекватного венозного возврата (ЦВД 12-14 мм рт. ст.), среднего артериального давления (70 мм рт. ст.), повышения сатурации гемоглобина крови из верхней полой вены более 70% с помощью добутамина в первые 6 ч после поступления больного позволили добиться статистически значимого снижения летальности [8].

Проблемы, связанные с проведением инфузионно-трансфузионной терапии при сепсисе, и выбор тактики

Необходимо иметь в виду существование проблем, связанных с особенностями данного тяжелейшего патологического процесса, создающих существенные трудности в проведении ИТТ. Для СШ характерно наличие миокардиальной дисфункции, относительной гиповолемии, неравномерного распределения объема циркулирующей крови, повышения капиллярной проницаемости, частое развитие коагулопатии потребления. Известно, что волемическое возмещение при сепсисе и СШ может провоцировать нарушение сократимости миокарда.

В этих условиях избыточное повышение гидростатического давления в легочных капиллярах и ограничение лимфодренажа сопровождаются при проведении ИТТ накоплением воды в экстраваскулярном секторе.

Повышение капиллярной проницаемости при сепсисе является облигатным, в силу чего осмотически активные молекулы покидают сосудистое русло, накапливаются в интерстиции, увеличивая его гидратацию. Так, установлено, что при СШ транскапиллярные потери альбумина могут возрастать более чем в 4 раза. В силу значительной вариабельности степени повреждения эндотелия и состояния лимфодренажа в легких, диастолической функции желудочков, а также влияния изменений внутригрудного давления, однозначно определить величину оптимальной преднагрузки затруднительно. Величина ЦВД предположительно должна быть между 8 и 14 мм рт. ст., давление заклинивания капилляров легочной артерии - между 14 и 18 мм рт. ст. Следует принимать во внимание параметры, характеризующие газообменную функцию легких (РаО2 и PaO2/FiO2), динамику рентгенологической картины.

Чрезвычайная сложность, многообразие и неоднородность морфологических и функциональных нарушений гомеостаза при сепсисе не позволяют предложить четко очерченной схемы ИТТ для всех пациентов с сепсисом. С позиций сегодняшних знаний мы в праве говорить лишь о ее основополагающих принципах [17].

Схема ИТТ может включать в себя сочетания различных искусственных (кристаллоиды, коллоиды) инфузионных сред, крови или ее компонентов, альбумина. Ее реальное содержание определяется клинико-лабораторными показателями больного на данный момент времени.

Для оптимального выбора объема и содержания ИТТ необходим мониторинг PaO2/FiO2, параметров ТО2, концентрации альбумина, коллоидно-осмотического давления, осмолярности плазмы, гематокрита, уровня гемоглобина, центральной гемодинамики (МОС, ЦВД, среднего артериального давления, Рзакл), показателей системы гемостаза (ПТИ, фибриноген, тромбоциты и АЧТВ), не говоря о важности изменения ряда рутинных показателей (диурез, электролиты и др.). Отсутствие возможности мониторинга какого-либо из перечисленных показателей затрудняет правильный выбор терапии и повышает риск развития ятрогенных осложнений.

Цель гемотрансфузии - повышение кислородной емкости крови и восстановление адекватной оксигенации тканей. По содержанию гемоглобина в сыворотке крови и гематокритному числу трудно оценить величину кислородного долга. Дополнительное определение индекса тканевой экстракции кислорода и его потребления наряду с анализом КОС и ЭКГ позволит точнее определить показания к гемотрансфузии. В отсутствие такой возможности к введению эритроцитной массы следует прибегать при снижении гемоглобина ниже 80-90 г/л.

Качественный состав инфузионной программы зависит от особенностей нарушений гомеостаза, степени гиповолемии, фазы синдрома ДВС, уровня альбумина крови, тяжести респираторного дистресс-синдрома. Плазмозаменители (декстраны, желатиноль, гидроксиэтиламидоны) показаны при выраженном дефиците объема циркулирующей крови. ГЭК с мол. массой 200/0,5 и 130/0,4 имеют потенциальное преимущество перед декстранами в силу меньшего риска уклонения через мембрану и отсутствия клинически значимого воздействия на гемостаз. Из искусственных коллоидов при одномоментной коррекции гиповолемии потенциальное преимущество имеют ГЭК, они должны быть препаратами выбора при признаках высокой сосудистой проницаемости у пациентов с синдромом острого легочного повреждения.

Переливание СЗП показано при синдроме коагулопатии потребления, альбумина - при снижении его концентрации менее 20 г/л и отсутствии признаков его "утечки" в интерстиции. С этой целью будет полезным проведение оценочного теста на инфузию 100 мл альбумина (измерение коллоидно-осмотического давления или содержания альбумина, PaO2/FiO2 до и после введения).

Литература

Chanand J,Ayala A, Chaudry H. Ibid A32.
Boldt J, Mutter M, Heensen M. Crit Care Med 1996; 24: 385-91.
Chu U, Huffman S, Clevenger F. Ibid A2 20.
Gerlach H, Gerlach M, Kermer T et al. Intensive Care Med 1994 (SI); 20:A243.
Wrenger K, Marlion B, Baier J. Ibid A256.
Агуа G, Garcia V.Ibid A278.
Shortgen F, Lacherade J, Bruneel F et al. Lancet 2001; 24 (357): 911-6.
Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. N EnglJ Med 2001; 345: 1368-77.
Moor F, Moor E, Sauia A Arch Surg 1997; 132:620-5.
Silliman C, Clay K, Thurman G .J Lab ClinMed 1994; 124: 684.
Бочоришвили В.Г. Сепсисология с основами инфекционной патологии. Тбилиси: Мецниереба, 1988.
UnsaroA, Russel J. Intensive Care Med 2000; 26: 299-304.
Martin C, Viviand X, Leone M et al. Crit Care Med 2000; 28:2758-65.
Perez J, Dellinger R P. Intensive Care Med 2001; 2 7: 116-27.
Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P et al. N EnglJ Med 1995; 333:1025-32.
Hayes M, Timmins A, Yau E et al. Ibid 1994; 330: 1717-22.
Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство. М.: НЦССХ им. А.Н.Бакулева, 2004-18.
Dietrich H,Nohe В, Rothmund M. Chock 1997; 7: А197.
Eourrier F, Chopin С, Huart J J et al. Chest 1993; 104: 882-8.
Warren B, Eid A, Singer P et al.JAMA 2001; 286: 1869-78.
Eisel B, Lamy M, Thijs Letal. Intensive Care Med 1998; 24: 663-72.
Busund R, Stranme B. Crit Care Med 1993; 21: 1699-705.

Индекс лекарственых препаратов:

Гидроксиэтиленкрахмал: РЕФОРТАН ГЭК (Берлин-Хеми АГ группа Менарини)
Инфузионный раствор гидроксиэтиленкрахмала: СТАБИЗОЛ ГЭК 6% (Берлин-Хеми АГ группа Менарини)