Метаболические эффекты плазмозаменителей

Laurent Muller, MD, MSC и Jean-Yves Lefrant, MD

Отделение хирургической интенсивной помощи,
университетская больница г.Ним, Ним, Франция

Краткое содержание

Все плазмозаменители обладают метаболическими эффектами – как необходимыми, такими как коррекция вызванного гиповолемией лактатацидоза или почечной недостаточности, так и нежелательными, например, запускаемой гипотоническими растворами гипонатриемией, кислотно-основными нарушениями, такими как гиперхлоремическим ацидозом и эффектами, связанными с буферами в составе плазмозамещающих препаратов (лактат, ацетат). Применение кристаллоидов по отдельности связано с повышенным риском перенасыщения интерстициального пространства жидкостью, ответственного за дисфункцию органов в анестезиологии и интенсивной терапии. Избирательное и продолжительное применение высоких доз коллоидов ассоциировано с риском тяжелой почечной недостаточности. Применение кристаллоидов, по-видимому, является достаточным для коррекции гипоперфузии тканей, вызываемой умеренной гиповолемией. Для профилактики метаболических осложнений от этих двух типов кристаллоидов требуется чередовать введение изотонических солевых растворов и сбалансированных плазмозаменителей. Применение коллоидов безопасно при использовании максимальных рекомендованных доз. При наличии показаний к назначению коллоида, раствор гидроксиэтилового крахмала последнего поколения, как представляется, обладает наилучшим соотношением «риск-польза».

Введение

Все плазмозаменители обладают метаболическими эффектами – как необходимыми, такими как коррекция вызванного гиповолемией лактацидоза или почечной недостаточности, так и нежелательными, например, запускаемой гипотоническими растворами гипонатриемией, кислотно-основными нарушениями, такими как гиперхлоремическим ацидозом и эффектами, связанными с буферами в составе плазмозамещающих препаратов (лактат, ацетат). В данном обзоре будут подробно освещены нарушения перфузии тканей, вызываемый избытком кристаллоидов, а также почечная токсичность коллоидов.

Имеющиеся плазмозаменители, теоретические плазмозамещающие свойства и предполагаемые преимущества: сложный вопрос

Наиболее широко применяемыми плазмозаменителями являются изотонические кристаллоиды и синтетические коллоиды.^1-3 Альбумин редко используется в качестве препарата первой линии в связи с его стоимостью и необходимостью контроля за его введением как при введении любого препарата крови.^3-4 Наиболее часто из синтетических коллоидов применяются растворы гидроксиэтилового крахмала (HES) и желатины.^2-4 Во многих странах продажа декстранов приостановлена в связи с присущими им нежелательными явлениями, особенно, анафилактическими
реакциями.^3-4.

Следует отметить, что неионный 5% и 10% раствор глюкозы не является плазмозаменителем, поскольку объем, удерживаемый в сосудистом пространстве после внутривенного введения оказывается несущественным в связи с быстрой диффузией в другие компартменты тела (Таблица 1).⁵ Эти растворы ведут себя как свободная вода, и введением значительных объемов повышает риск гипонатриемии и водной интоксикации с потенциально серьезными последствиями для головного мозга.

Таблица 1.
Сравнительные объемы различных растворов,
необходимые для увеличения объема плазмы на 1000 мл у здоровых лиц

	Замещаемый объем плазмы (mL)	Объем инфузии	Изменение интерстиц. объема (mL)	Заполнение межклеточного пространства
5% альбумин	1000	1,000
25% альбумин	1000	250	-750
5% глюкоза	1000	14,000	+3700	9300
Лактат Рингера / Изотонический солевой р-р	1000	4,700	+3700
HES 130/0,4	1000	1,000

Взято с изменениями из Zornow и Prough.⁵

Низкая стоимость и небольшое число значимых нежелательных эффектов кристаллоидов объясняет их широкое применение, несмотря на их способность увеличивать объем плазмы лишь на приблизительно 20% (Таблица 2). Синтетические коллоиды обладают плазмозамещающей способностью около 100% (80-120% в зависимости от препарата, Таблица 2), но их использование сопровождается риском анафилаксии, почечной недостаточности и коагулопатий.

Таблица 2.
Общие характеристики основных плазмозаменителей

Тип раствора	Осмо-сть (моль/л)	Состав раствора	Плазмо-замещающая способность (1 = 100% введенного объема остается во внутрисосуд. пространстве)	Длительность действия (часы)
Изотонические кристаллоиды
ЛР	277>	NaCl 0.6% NaCl⁺ лактат	0,19	-
0.9% NaCl	308	0.9% NaCl	0,22	-
Изофундин^®	304	0,8% NaCl⁺ ацетат	0,2
Гипертонические кристаллоиды
Гипергез^®	2464	7,2% NaCl⁺ HES	2-3	-
RescueFlow^®	2400	7,5% NaCl⁺ декстран 70	2-3	-
Натуральные коллоиды : альбумин
4%	250-350	0.9% NaCl	0,7	1-3
20%	300	0,9% NaCl	3,5	1-3
Синтетические коллоиды
Желатины
Модифицированные жидкие желатины
3%: Гелоплазма^®	320	RL	0,8-1	3
3%: Плазмагель^®	350	0,9% NaCl	0.8-1	3
2.5%: Плазмагель^® безнатриевый	320	5% D>	0.8-1	3
4%: Гелофузин^®	308	0,9% NaCl	0,8-1	3
Сцепленные с мочевиной желатины
3,5%: Гемацель^®	300	0.9% NaCl	0.8-1	3
HESs
Высокомолекулярные(>200 kD)
6%: Элогез^®	304	0.9% NaCl	1-1.4	12-24
6%: HAES-стерил^®	308	0,9% NaCl	1-1,4	3-6
6%: Гемогез^®	310	0,9% NaCl	1-1,4	3-6
10%: Гемогез^®	310	0,9% NaCl	1,2-1,5	3-6
Низкомолекулярные (130 kD)
6%: Волювен^® (кукурузный крахмал)	308	0,9% NaCl	1	6
6%: Венофундин^® (картофельный крахмал)	309	0,9% NaCl	1	6

HES , гидроксиэтиловый крахмал; kD , килодальтон; ЛР, лактат Рингера.

Плазмозамещающая способность раствора теоретически сама по себе оказывает метаболическое действие. Препарат с высокой плазмозамещающей способностью корректирует объем крови более эффективно, уменьшая риск гипоперфузии тканей, вызывающей лактатацидоз. Тогда следует предположить, что преимущества от применения коллоида должны быть более ощутимыми, чем от использования кристаллоида, однако, это превосходство так и не было подтверждено.

Отсутствие явного превосходства отдельного плазмозаменителя может быть объяснено следующим:

Несмотря на кажущуюся безопасность кристаллоидов, при использовании только этих препаратов необходимо вводить большие объемы раствора с риском перегрузки межклеточного пространства жидкостью, что может представлять опасность в послеоперационный период.^6-8
Кроме того, при некоторых состояниях плазмозамещающая способность кристаллоидов может повышаться (приблизительно на 20%), особенно, в случаях умеренной гиповолемии⁹.
Наконец, несмотря на токсические эффекты, связанные с массивным применением коллоидов, соблюдение максимальной рекомендованной дозы и разработка низкомолекулярных HES-заменителей уменьшает риск нежелательных явлений.

Изотонические кристаллоиды: достоинства и недостатки

Имеющиеся в распоряжении в настоящее время изотонические кристаллоиды представлены изотоническим солевым раствором (ИСР) и лактатом Рингера (ЛР). Несмотря на то, что эти два раствора имеют сопоставимые плазмозамещающие свойства, их химический состав существенно различается (Таблица 3), определяя заметные различия в клиническом применении.

Таблица 3.
Сопоставление состава плазмы, изотонического солевого раствора (ИСР) и лактата Рингера (ЛР)

Концентрации (ммоль/л )	Плазма	ИСР	ЛР
Na⁺	142	154	130
K⁺	5	0	4
C^-	103	154	108
Ca⁺⁺	2.5	0	0,91
Mg⁺⁺	1	0	0
HCO3^-	27	0	0
Лактат	5	0	27,6
Осмолярность	295	308	277*

Преимущества

Низкая плазмозамещающая способность кристаллоидов далеко не соответствует их широкому применению в рутинной клинической практике.³ Этот парадокс, возможно, могут частично объяснить результаты исследований, проведенных на кинетической модели элиминации ЛР из сосудистого русла у здоровых добровольцев.⁹ При назначении ЛР находящимся в сознании лицам с нормоволемией константа скорости элиминации (то есть скорость диффузии в межклеточное пространство) составляло 133 мл/мин. После введения испытуемых в состояние гиповолемии путем взятия 450 мл, а затем 900 мл крови, этот показатель снизился до 100 мл/мин, а затем до 34 мл/мин, соответственно, то есть в четыре раза.

Плазмозамещающая эффективность кристаллоидов, таким образом, выше, чем классическое значение 20% в острой фазе гиповолемии, и может объяснить высокий уровень доверия практикующих врачей к этим плазмозаменителям при эпизодах умеренной гиповолемии. Этот вывод не является справедливым в случаях синдроме повышенной проницаемости капилляров в рамках системного воспалительного ответа вне зависимости от причины, поскольку, как показали ранее проведенные исследования¹⁰, эффективность кристаллоидов уменьшается при увеличении объема инфузии в период геморрагического шока, вероятно, в результате повышения капиллярной проницаемости.

Недостатки

Отек тканей (особенно в желудочно-кишечном тракте), характерный для введения значительных объемов кристаллоидов, может нарушать насыщение тканей кислородом и участвует в развитие синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). На крысиной модели кровотечения Moon et al.¹¹ показали, что замещение плазмы кристаллоидами вызывало тяжелый отек тканей сердца и желудочно-кишечного тракта, при этом последнее является главным фактором в клиническом развитии СПОН. На аналогичной модели Wang et al.¹² показали, что замещение плазмы при помощи ЛР в четырехкратном объеме потери не восстанавливало микроциркулцию в печени, почках, селезенке, мышках и кишечнике по данным лазерной допплерографии, несмотря на коррекцию давления наполнения (удвоение центрального венозного давления). На крысиной модели травмы головы¹³ замещение плазмы кристаллоидами (солевой раствор) усиливало отек головного мозга и вызывало отек мышц и брыжейки. Этот эффект был менее заметным при использовании макромолекул или цельной крови.

Исследование, выполненное у здоровых лиц, показало, что введение 40 мл/кг ЛР вызывало существенное уменьшение пиковой скорости выдоха и постоянное увеличение массы тела в 24-часовой период¹⁴, что позволяет сделать вывод об удержании кристаллоидов в тканях, которые здоровый организм не в состоянии вывести за 24 часа. При патологических состояниях положительный баланс жидкости ассоциирован с более высокой смертностью пациентов от острого респираторного дистресс-синдрома или острой почечной недостаточности.^15,16 Чрезмерное введение ЛР пациентам с множественными травмами приводит к мезентериальному отеку с синдромом абдоминального обкрадывания и повышенной смертностью вследствие СПОН.¹⁷ Аналогичным образом, объем кристаллоидов, вводимый на догоспитальном этапе и в отделениях неотложной помощи пациентам с осложненными переломами нижних конечностей, является независимым факторов риска развития синдрома абдоминального обкрадывания, даже при отсутствии сопутствующей травмы живота.¹⁸

При проведении селективных хирургических вмешательств на органах брюшной полости, ограничение объема кристаллоидов в послеоперационный период улучшает заживление, уменьшает частоту тошноты и рвоты, ускоряет восстановление функции кишки и уменьшает время пребывания в больнице.^7,8,19-21

Согласно модели Стьюарта, высокие дозы (>30 мл/кг) ИСР вызывают гиперхлоремический ацидоз в связи с супрафизиологической концентрацией хлорида (154 ммоль/л) (сильные анионы).²² Несмотря на то, что клиническая значимость гиперхлоремического ацидоза формально не была подтверждена, он может являться фактором риска гемодинамических нарушений у пациентов в состоянии шока²³. Гиперхлоремический ацидоз не наблюдается при использовании таких же доз ЛР как следствие того, что концентрация хлорида в растворе близка к таковой в плазме²⁴, а также в связи с присутствием лактат-ионов. ЛР, следовательно, может считаться сбалансированным плазмозаменителем. Поскольку лактат-ион является основанием, использование значительных объемов ЛР сопровождается риском метаболического алкалоза. Так как ЛР содержит калий, данный раствор, как правило, противопоказан пациентам с гиперкалиемией. Новый сбалансированный изотонический кристаллоид – Ringerfundin®, B. Braun, Melsungen, Германия – недавно появился на рынке. В нем применяется буфер, состоящий из ацетата и малата – предшественников бикарбоната. Превосходство этих новых плазмозаменителей над ЛР или ИСР не было подтверждено. Тем не менее, гиперхлоремический ацидоз, вызываемый ИСР, может также вызывать гиперкалиемию. В рандомизированном исследовании, сопоставлявщем степень плазмозамещения у ЛР и ИСР у 51 пациента после пересадки почки, частота тяжелой гиперкалиемии была значительно выше в группе ИСР, в связи с более высокой частотой ацидоза.²⁵ Наконец, применение ЛР ассоциировано с риском гипонатриемии (концентрация натрия: 6 г/л) и гипоосмолярностью (осмолярность: 277 ммоль/л), что может представлять потенциальную угрозу с точки зрения острых поражений головного мозга.²⁶

Гипертонические кристаллоиды

Гипертонические кристаллоиды, в первую очередь, представлены 7,5% гипертоническим солевым раствором (ГСР). Этот раствор продается в комбинации с макромолекулами, теоретически созданными для увеличения сроков его действия. Вспомогательной макромолекулой может быть HES (HyperHAES^®, Fresenius Kabi, Bad Homburg, Германия) или 70 kD декстран (RescueFlow^®, BioPhausia, Knivsta, Швеция). В свете риска анафилаксии, связанном с декстранами, выбор ГСР с HES представляется более логически обоснованным. Поскольку данных растворы являются гипертоническими, при введении в объеме более 250 мл они могут вызывать повышение концентрации сывороточного натрия более 160 ммоль/л, приводя к тяжелым осложнениям.²⁷

В экспериментальных условиях, ГСР обладает многими благоприятными эффектами в отношении микроциркуляции и иммунных функций.^28,29 С точки зрения макроциркуляции, ГСР возмещают объем плазмы в количестве, в два-три раза большем, чем введенный объем, повышая давление наполнения и сердечный выброс при геморрагическом шоке³⁰ и септическом шоке^31-33. ГСР также оказывают положительное инотропное действие.³³ Чрезмерно быстрое введение приводит к гипотензии и аритмиям. Гемодинамические эффекты ГСР быстро исчезают, поскольку продолжительность действия ГСР при септическом шоке составляет 2-3 часча, даже при совместном применении макромолекул, что свидетельствует об ограниченном влиянии добавления макромолекулы^31-32. Когортное исследование, опубликованное в 1997 г, показало, что выживаемость пациентов с травмой головы и гипотензией повышалась в два раза при назначении им комбинации ГСР-декстрана, однако, мощность исследования была ограничена³⁴, а результаты не были подтверждены.³⁵ С учетом скудной доказательной базы, пациентам с наиболее тяжелыми поражениями, особенно, больным с проникающими ранениями более эффективным окажется назначение комбинации ГСР-макромолекулы, особенно на догоспитальном этапе.^36,37

Коллоиды: достоинства и недостатки различных плазмозаменителей.

Многие практические исследования показали, что, несмотря на нарастающие противоречия, коллоиды используются весьма часто.^1-4 Наиболее часто назначаемыми коллоидами являются HES и желатины^3-4. Альбумин в качестве плазмозаменителя первой линии применяется редко, а декстраны были запрещены во многих странах в связи с их нежелательными эффектами.^3-4

Альбумин

Альбумин – мелкий эндогенный белок. Общее количество альбумина в организме составляет 4-5 г/кг, треть из которого расположена в сосудистом пространстве, а 2/3 – в межклеточном. Несмотря на небольшие размеры, альбумин у здоровых людей не проходит сосудистый барьер. Это хрупкое равновесие легко нарушается при болезненных состояниях, и просачивание альбумина при гиповолемическом шоке или крупных операциях наблюдается часто.³⁸ Эти явления часто связаны с сепсисом, при котором, как показало назначение радиоизотоп-меченого альбумина таким пациентам, альбумин в значительной степени проникает в интерстициальное пространство с образованием отеков.³⁹

Введение 4% альбумина вызывает лишь минимальное (или не вызывает вообще) увеличение онкотического давления у пациентов, находящихся на интенсивном лечении.⁴⁰ Введение альбумина таким больным, в связи с этим, представляется логически обоснованным, поскольку пациенты с гипоальбуминемией имеют плохой прогноз.^41-42 Мета-анализ⁴³ 30 рандомизированных исследований (1419 пациентов) показал, что 6% альбумин приводил к повышению смертности: одна связанная с ним смерть на 17 пациентов, однако, эти выводы были опровергнуты тремя последними исследованиями. Рандомизированное контролируемое исследование солевого раствора в сравнении с раствором альбумина (SAFE)⁴⁴, выполненное на 6997 пациентах в отделениях интенсивной терапии, сопоставило степень плазмозамещения при использовании изотонического солевого раствора и 4% альбумина. Различия в смертности в этих двух группах получены не были. Данное исследование продемонстрировало, что альбумин не вызывал специфического повышения смертности, обладая при этом плазмозамещающей эффективностью, сопоставимой с таковой у ИСР. Другой мета-анализ, опубликованный в 2004 г, позволил заключить, что альбумин является коллоидом, вызывающим наименьшее число нежелательных эффектов.⁴⁵ Наконец, недавно проведенный обзор литературы, основанный на 71 рандомизированном контролируемом испытании (3782 пациента), сопоставлявший альбумин с другими плазмозаменителями, позволил предположить, что назначения альбумина уменьшает тяжесть заболевания у пациентов, находящихся в палате интенсивной терапии.⁴¹ Этот эффект был более заметным в группах пациентов с наименьшим уровнем сывороточного альбумина (ожоги, цирроз и т.д.), чем у пациентов после операций или травм. Авторы сделали вывод об «очевидном проективном эффекте», связанном с поддержанием нормального онкотического давления при введении альбумина, с точки зрения баланса жидкости.

Эффекты альбумины определяются как замещением плазмы, так и коррекцией гипоальбуминемии («медицинский препарат альбумина»). В рандомизированном исследовании, опубликованном в 2006 году, коррекция гипоальбуминемии у пациентов на интенсивном лечении приводила к уменьшению частоты органной недостаточности.⁴⁶ В то же время, концентрированный альбумин должен применяться с осторожностью. Недавно проведенное когортное испытание показало, что назначение гиперонкотического альбумина пациентам в состоянии шока может вызывать почечную недостаточность и повысить смертность.⁴⁷

Подводя итоги, изотонический раствор альбумина обладает убедительной безопасностью, однако, его плазмозамещающая способность резко снижается у пациентов с повышенной проницаемостью капилляров. С использованием этого вещества не связана повышенная смертность. Однако, в связи с высокой стоимостью данного продукта, риском передачи прионных заболеваний, а также его умеренной плазмозамещающей способностью, показания к применению альбумина для неотложного восполнения объема плазмы возникают не часто.

Использование альбумина у пациентов на интенсивном лечении для коррекции гипоальбуминемии, вероятно, более обоснованным, чем для восполнения объема плазмы. Для разрешения этого вопроса в настоящее время проводятся контролируемые исследования.

Желатины

Желатины получают путем расщепления бычьего костного коллагена. Эти препараты имеют короткую продолжительность действия (2-3 часа) и выводятся преимущественно путем клубочковой фильтрации. Их способность замещать плазму ограничена (80%), поскольку около 20% от введенного количества быстро заполняет межклеточный компартмент. Влияние его на коагуляцию менее выражено, чем у декстранов, однако in vitro способность к агрегации меняется под действием желатинов. Эти препараты даже могут рассматриваться в качестве прокоагулянтов⁴⁸. Во Франции желатины признаны причиной 95% анафилактических реакций, связанные с коллоидными препаратами.⁴⁹

Таблица 4.
HESs

	Источник	MW (kD)	Конц-ия (%)	Молярное замещение (OH/глюкоза)	Отношение C₂/C₆ (OH C₂/OH C₆)
Волювен^®	Кукуруза	130	6	0,4	9/1
Венофундин^®	Картофель	130	6	0,42	6/1
Гемогез^®	Кукуруза	200	6 или 10	0,5
HAES-стерил^®	Кукуруза	200	6	0,5	5/1
Элогез^®	Кукуруза	200	6	0,6	9/1

C₂ - углерод 2; C₆ - углерод 6; HES -гидроксиэтиловый крахмал; kD - килодальтоны; MW - молекулярная масса; OH -число гидроксильных радикалов.

HES являются натуральными полисахаридами, структурно близкими к гликогену, и состоят из длинных цепей разветвленных полимеров глюкозы (амилопектина), с гидроксильным радикалом, замещенным либо в позиции С₂, либо С₆. Частота замещения по С₂ выше, поскольку С₆ (С₂>С₆) является местом ветвления данной молекулы. Линейное ветвление осуществляется по С₄. Неразветвленная молекула называется амилозой, а разветвленная – амилопектином. In vivo амилаза плазмы расщепляет первоначальную молекулу с молекулярной массой in vitro от 100 до 1000 килодальтон (kD) до молекул с меньшей молекулярной массой, которые остаются онкотически активными. Молекулярные массы in vivo определяются прогрессивным метаболизмом первоначальной молекулы и в наибольшей степени влияют на плазмозамещающую способность и безопасность раствора.

Число замещенных гидроксильных радикалов, препятствующих расщеплению под действием амилазы, выражается отношением молярного замещения, которое колеблется от 0 до 1. Первоначальная промышленная тактика, в связи с этим, была направлена на создание высокозамещенного высокомолекулярного HES для обеспечения максимального и наиболее продолжительного плазмозамещающего действия. Такой подход позднее был отвергнут, поскольку привел к созданию препарата с множественными и тяжелыми нежелательными реакциями, такими как почечная недостаточность и приобретенная коагулопатия фон Виллебранда. Было ясно показано, что фактором, определяющим развитие коагулопатии на фоне приема HES, является высокая степень молярного замещения, а не высокий молекулярный вес.⁵⁰ Напротив, высокий молекулярный вес определяет нефротоксичность HES. Тактикой производителя, в связи с этим, стал поиск способа синтеза низкомолекулярного HES (130 kD) при сохранении его плазмозамещающей способности и длительности действия в течение нескольких часов. Поскольку амилаза действует в позиции С₁, любое замещение около этого атома (особенно, С₂) будет препятствовать расщеплению данной молекулы, тем самым сохраняя его плазмозамещающие свойства и период полужизни.

Соотношение С₂/С₆, отражающее число атомов углерода, замещенных по С₂, определяет in vivo стабильность препарата. Для ранних поколений HES это соотношение составляло от 5/1 до 5/3. Волювен® (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Германия) имеет соотношение C₂/C₆, равное 9/1, что объясняет его плазмозамещающую способность и длительность действия, сопоставимую с таковой у более ранних препаратов, несмотря на меньшую молекулярную массу (130 kD против 200-450 у ранее синтезированных) и меньшую степень молярного замещения (0,4 против 0,5).

Безопасность в отношении функции почек, обеспечиваемая низкой молекулярной массой, еще должна быть подтверждена на крупных выборках пациентов, хотя ряд последних исследований указывает на превосходную переносимость последнего поколения HES со стороны почек.^51-53 Доступные HES обычно получали из кукурузы, поскольку этот субстрат имеет высокое содержание разветвленных молекул, таких как амилопектин, аналогичный гликогену.

Новый HES, полученный из картофельного крахмала (Венофундин^®, B. Braun, Melsungen, Германия) относительно недавно начал продаваться B.Braun и имеет те же характеристики (6% HES 130:0.42 6/1), что и его непосредственный конкурент, Волювен (6% HES, 130:0.4 9/1), в течение нескольких лет выпускаемый Fresenius Kabi. Основные различия между этими двумя препаратами включают разное отношение С₂/С₆, составляющее 6/1 для Венофундина (против 9/1 для Волювена), что, следуя логике, соответствует меньшему времени жизни этого нового HES в крови. Венофундин также имеет меньшее число разветвленных цепей (меньше амилопектина, больше амилозы), что может способствовать аллергическому действию и взаимодействию с определенными веществами, однако, данный вопрос должен быть полноценно изучен. Наконец, экспериментальное исследование показало более заметные изменения коагуляции при использовании HES на основании картофеля (200:0,5) в сравнении с HES из кукурузы (200:0,5), ⁵⁴ однако, результаты этого уже устаревшего исследования не были подтверждены. Характеристики различных HES в обобщенном виде представлены в Таблице 4.

HES обладают наименьшей аллергенностью среди всех коллоидов. В 2000 году во Франции было проведено исследование, где оценивалось 518 анафилактических реакций: из них 21 случай пришелся на долю коллоидов и только один – на долю HES49.
Основные дискуссии касаются безопасности HES для почек. Почечная токсичность HES связана с гиперонкотической природой этих растворов, что вызывает снижение клубочковой фильтрации⁴⁷ и откладывание HES в канальцах (было показано по наличию вакуолей в проксимальных канальцах)⁵⁵. Увеличение плотности мочи на уровне канальцев может представлять собой третий механизм токсичности, хотя до сих пор роль этого механизма еще не было четко продемонстрирована. Все исследования, выполненные за последние 15 лет, показывают, что осложнения со стороны почек при применении HES связаны с длительным их введением в высоких концентрациях (> 6%) и/или с высокой молекулярной массой (200 кД) и высокой степенью молярного замещения (?0,5). Эта точка зрения была продемонстрирована за счет данных недавно проведенного исследования - Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis⁵⁶ – в нем было показано, что длительное использование (21 день) HES в высоких концентрациях (10%) с высокой молекулярной массой (200 кД) и высокой степенью молярного замещения у пациентов с септическим шоком стимулирует внепочечный клиренс, который напрямую коррелирует с кумулятивной дозой. Так или иначе, но в ретроспективном исследовании, где участвовало более 3000 пациентов, находившихся на лечении в блоках интенсивной терапии, каких-либо токсических влияний HES на функцию почек обнаружено не было⁴. В недавнем исследовании, проведенном в контексте трансплантации почек, было показано, применение 6% HES 130:0,4/1 (Voluven) у доноров обуславливает уменьшение отрицательных воздействий на функцию трансплантированной почки⁵⁷, которые изначально отмечались при применении высокомолекулярных высокозамещенных HES (6% HES 200:0,6)⁵⁵. Аналогичным образом, недавно было проведено 4 исследования, где оценивался интраоперационный период при больших хирургических вмешательствах на сердечно-сосудистой системе. И было показано отсутствие каких-либо отрицательных эффектов HES 140%0,4 в сравнении с другими натуральными или синтетическими макромолекулярными соединениями^51,52,58,59. В общем, можно сделать вывод, что введение HES в интраоперационном периоде (130:0,4 9/1) при соблюдении рекомендуемых доз (50 мл/кг) является безопасным. Если принято решение пациентам в состоянии септического шока вводить 6% HES 130:0,4, то наиболее оптимальное соотношение риска/пользы отмечается при введении в максимальной дозе⁶⁰.

Как и все коллоиды, HES препятствуют процессу свертывания крови – в большей степени, чем альбумин и желатины, и в меньшей степени, чем декстраны⁶¹. Действие на процесс свертывания прямо пропорционально молекулярной массе и степени молярного замещения⁶². Данное состояние гипокоагуляции связано с нарушением агрегации тромбоцитов вследствие того, что HES препятствует действию фактора VIII:С^63-65. В критических условиях HES практически не влияет на свертываемость крови, даже в высоких дозах – 38 мл/кг для HES 200:0,5⁵⁶ и 50 мл/кг для HES 130:0,4^67,68. Последний проведенный обзор литературы, включавший 7 исследований и 449 пациентов, показал, что при введении этих максимальных доз каких-либо значимых клинических изменений со стороны свертывающей системы обнаружено не было; кроме того, проявления имеющейся коагулопатии в значительной степени нивелируются при использовании HES последнего поколения (6% 130:0,4)⁶⁵.

В итоге HES может оказывать благоприятное влияние на микроциркуляцию. В двух последних экспериментальных исследованиях было показано, что интраоперационное введение HES 130:0,4 оказывает положительное влияние на систему микроциркуляции и сохраняет жизнеспособность анастомозов в желудочно-кишечном тракте^69,70.

Подводя итоги, можно сказать, что HES являются наименее аллергенными коллоидами. Их побочные эффекты на функцию почек и систему свертывания крови практически не проявляются клинически в интраоперационном периоде при введении в максимально рекомендованных дозах. Валидированный клинический опыт применения HES 130/0,4/9-1 основывает на многочисленных публикациях. В этих публикациях с учетом дополнительных данных, касающихся безопасности, увеличить безопасную дозу препарата с 33 до 50 млкг/сутки.

Выбор между кристаллоидами и коллоидами

Основным достоинством коллоидов является то, что их плазмозамещающая способность всегда выше^71,72, а действие развивается быстрее⁷³, чем у кристаллоидов, что позволяет обосновать назначение коллоидов при тяжелой гиповолемии. Даже если, на практике, соотношение эффективности между этими двумя типами плазмозаменителей и не составляет 1/4 или 1/5, как показано в Таблице 1, коллоиды всегда окажутся не менее чем в два раза более эффективны с точки зрения восстановления объема плазмы, в сравнении с кристаллоидами.⁷¹ Степень тяжести гиповолемии была взята в качестве критерия выбора коллоидов в руководствах 1997 года. В этих руководствах, коллоиды назначались в качестве терапии первой линии при снижении систолического артериального давления ниже 80 мм.рт.ст. и/или при оценочной кровопотере более 20% объема крови.⁷⁴ Тем не менее, степень гемодинамических нарушений редко описывается в исследованиях, посвященных кристаллоидам и коллоидам.

Более сотни исследований за последние 30 лет было проведено с целью ответить на этот вопрос, однако, однозначного ответа получено не было.⁷⁵ Первый мета-анализ, опубликованный в 1989 году Velanovich76 у пациентов с сепсисом и травмами, продемонстрировал различия в смертности, в целом, составляющие 5,7% в пользу кристаллоидов. У пациентов из подгруппы больных с травмами, разница в смертности составила 12,3% и свидетельствовала в пользу кристаллоидов, что подтверждает ранее сделанное заключение о том, что эффективность кристаллоидов у гиповолемических пациентов выше, чем у здоровых лиц. В группе пациентов с сепсисом, разница в смертности (7,8%) указывала на преимущество применения коллоидов, что представляется логически обоснованным только при нарушениях капиллярной проницаемости, характерных для сепсиса. В 1998 Schierhout and Roberts проанализировали 26 исследований, включавшиз 1622 пациента, получавших кристаллоиды, 1422, получавших коллоиды, и 38 – гипертонические растворы по поводу травм, ожогов, сепсисв или обширных операций.⁷⁷ Главным результатов явилось повышение смертности на 4% среди пациентов, получавших коллоиды.

В 1999 г Choi et al. выполнили обзор 17 исследований, всего включавших 814 пациентов⁷⁵, и не обнаружили какие-либо различия по частоте возникновения отека легких или продолжительности госпитализации между группами коллоидов и кристаллоидов. В подгруппе пациентов после травм, соотношение смертности свидетельствовало в пользу кристаллоидов (ОШ = 0.39; ДИ = 0.17-0.89). Одним из основных ограничений этих двух мета-анализов является то, что они включили старые исследования (до 1980), соответствующие препаратам и методам лечения, существенно отличающимся от применяемых в современной практике. Систематический обзор литературы в 2004 году позволили заключить, что надежные аргументы, позволяющие рекомендовать применение определенного типа плазмозаменителей при сепсисе, отсутствуют.⁷⁸ Кокрановская группа опубликовала два мета-анализа в 2004 и 2007 гг, включавшие практически 8000 пациентов после травм, операций и ожогов.^79,80 В результате данного исследования было установлено отсутствие доказательств превосходства коллоидов жтого типа у пациентов. Авторы данного исследования добавили к своему заключению намеренно провокационный тезис: «Поскольку применение коллоидов не связано с повышением выживаемости, а стоимость их превышает стоимость кристаллоидов, остается неясным, как их продолжительное использование у описанных пациентов может быть оправдано не в рамках рандомизированных контролируемых испытаний». Исследование SAFE, опубликованное в 2004⁴⁴, представляющее наибольшую выборку пациентов (более 7000), включало рандомизированное контролируемое сравнительное испытание двух плазмозаменителей и не выявило различий между кристаллоидом (ИСР) и коллоидом (альбумин).

Неспособность опубликованных исследований в полной мере разрешить этот вопрос может быть связано с тремя причинами. Во-первых, как в исследовании SAFE⁴⁴, так и в упомянутом выше мета-анализе^76-80, были изучены гетерогенные группы пациентов. Во-вторых, основным показателем исхода в этих исследованиях была смертность за 28 дней, однако, за этот период времени, эффект от плазмозаменителя испытывает влияние многих других факторов, отражающихся на выживаемости пациентов с острой сосудистой недостаточностью. В-третьих, не учитывалась степень тяжести. Не было проведено ни одного исследования, ставившего целью определить, позволяет ли назначение коллоида при тяжелой гиповолемии (систолическое артериальное давление <80 мм.рт.ст., к примеру) нормализовать давление быстрее и эффективнее, чем кристаллоид. Данные результаты могут быть более информативными, если учитывать тяжесть состояния. Чтобы проиллюстрировать данную точку зрения, заметим, что пациенты, включенные в исследование SAFE имели меньшую степень тяжести (более чем у 50% отсутствовали нарушения функции органов), а при включении в испытание использовались слишком мягкие критерии гиповолемии (более чем у 50% пациентов среднее артериальное давление составляло более 75 мм.рт.ст., пульс <100 уд/мин, часовой диурез >90 мл/ч, а центральное венозное давление >8 мм.рт.ст.). Эта умеренная тяжесть может объяснить отсутствие различия между двумя препаратами. В исследовании, выполненном на чрезвычайно гомогенной группе пациентов (дети с тяжелым сепсисом, вызванным лихорадкой денге), в которой первичным показателем исхода являлась эффективность плазмозамещения в течение первых дней терапии, авторы показали, что использование кристаллоида (ЛР) у пациентов средней степени тяжести оказалось так же эффективно как применение коллоида, хотя показатели гемодинамики быстрее восстанавливались при введении коллоида.⁷³ В исследовании применялись два типа коллоидов: декстран 70 и HES 200/0,5. Сопоставимая эффективность этих двух коллоидов, но более высокая встречаемость аллергических реакций на декстран, привела к заключению, что HES являются макромолекулами выбора у наиболее тяжело больных пациентов.

Все неутешительные результаты, представленные выше, контрастируют с полученными в исследованиях в околооперационный период, в который назначение коллоидов, по-видимому, ассоциировано с уменьшением послеоперационных осложнений. По определению подобные исследования включали менее тяжело больных пациентов, имеющих практически исключительно интраоперационную гиповолемию. Группы эти больных, следовательно, были более гомогенны, чем пациенты из отделений интенсивной терапии, и имели меньшее число сопутствующих факторов. Показателем исхода служила не поздняя смертность, а частота послеоперационных осложнений и длительность пребывания в стационаре. Использование HES в период после кесарева сечения существенно уменьшало частоту и тяжесть гипотензии, препятствовало рефлекторной тахикардии и снижало потребление адреналина на треть.⁸¹ Исследование, проведенное Venn et al.,⁸² у пациентов, оперированных по поводу перелома бедра, показало, что интраоперационные мониторинг объема крови способствовал сокращению послеоперационных осложнений и уменьшал длительность пребывания в больнице. Такой более благоприятный прогноз отмечался при большем замещении плазмы, включая значительно большую долю коллоидов. Аналогичные результаты были получены и при исследовании больных после операций на сердце⁸³. В исследовании, проведенном после некардиологических операций, назначение HES (сбалансированных или нет), в сравнении с ЛР, позволило уменьшить вводимый объем растворов, существенно сократило частоту тошноты и рвоты, отеков и расплывчатости зрения, а также позволило заметно сократить оценки боли.²¹

Заключение

Применение кристаллоидов по отдельности связано с повышенным риском перенасыщения интерстициального пространства жидкостью, ответственного за дисфункцию органов в анестезиологии²¹ и интенсивной терапии¹⁸. Избирательное и продолжительное применение высоких доз коллоидов ассоциировано с риском тяжелой почечной недостаточности⁵⁶. Применение кристаллоидов, по-видимому, является достаточным для коррекции гипоперфузии тканей, вызываемой умеренной гиповолемией. Для профилактики метаболических осложнений от этих двух типов кристаллоидов требуется чередовать введение ИЗР и сбалансированных плазмозаменителей. Применение коллоидов безопасно при использовании максимальных рекомендованных доз. Направленное использование коллоидов в случаях тяжелой гиповолемии оправдано, учитывая их быстрое действие и высокую и длительно сохраняющуюся плазмозамещащую способность. При наличии показаний к назначению коллоида, раствор гидроксиэтилового крахмала последнего поколения, как представляется, обладает наилучшим соотношением «риск-польза». Определение идеального плазмозаменителя, вероятно, обречено на провал. Касательно других терапевтических групп, таких как антибиотики или вазоактивные препараты, доступность обширного арсенала плазмозаменителей позволит подбирать назначения для различных лечебных учреждений. Наибольшую метаболическую выгоду (соотношения между преимуществами от замещения плазмы и нежелательными эффектами) можно определить всего лишь путем сопоставления при каждом назначении типа клинической ситуации (простая дегидратация или массивная кровопотеря), степень тяжести (путем оценки при тщательном мониторинге), а также уже введенных объемов.

Конфликт интересов

Авторы сообщили об отсутствии конфликта интересов.

Адрес для переписки :

Dr L. Muller, Service de Reanimation Chirurgicale, Pole Anesthesie Reanimation Douleur Urgences, Hopital Universitaire Caremeau, Place du Professeur Robert Debre, 30029 Nimes Cedex 9, France

E-mail: laurent.muller@chu-nimes.fr