Возмещение ОЦК гидроксиэтилкрахмалом 130/0,4 и
раствором модифицированного желатина: влияние на
кровопотерю в периоперационном периоде и объем
трансфузии при кардиохирурических операциях

Филипп Й. Ван дер Линден*, Стефан Й. Де Херт**, Дирк Дерадт***,
Стефани Кромхекке**, Коэн Де Деккер***, Руди де Пап, Инес Родригес****,
Анна Дапер*, Анна Тренчент*

* Отделение анестезиологии, университетский больничный городок, Шарлеруа, Бельгия;
** Отделение анестезиологии Университетской больницы Антверпена, Бельгия
*** Отделение реанимации Университетской больницы Антверпена, Бельгия
**** Отделение кардиохирургии Университетской больницы Антверпена, Бельгия

Статья опубликована в журнале ANESTH ANALG 2003; 96: 936-43.

В этом проспективном рандомизированном открытом контролируемом исследовании сравнивалась потеря эритроцитов во время коронарного шунтирования при использовании 6% раствора гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 (64 пациента) и 3% раствора модифицированного желатина (68 пациентов). Расчет кровопотери проводился по ОЦК и гематокриту до и после операции. Объем коллоидных растворов ограничивался 50 мл/кг. Если жидкости требовалось больше, проводилась инфузия кристаллоидных растворов. Операция и анестезиологическое пособие проводились по стандартизованным методикам. Демографические данные и особенности течения операции в обеих группах были сходными. В общем объем инфузии гидроксиэтилкрахмала составил 48,9 ± 17,2 мл/кг, а желатина — 48,9 ± 14,6 мл/кг. Общая потеря эритроцитов в группе, получавшей гидроксиэтилкрахмал, составила 544 ± 305 мл, а в группе, получавшей желатин — 504 ± 305 мл. Измеренный объем кровопотери в двух группах также почти не различался (19,4 ± 12.3 мл/кг в группе, получавшей гидроксиэтилкрахмал, и 19,2 ± 14,5 мл/кг в группе, получавшей желатин). Объем перелитых компонентов и препаратов крови в двух группах различался мало. Данное исследование показало, что гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 в объеме до 50 мл/кг может с успехом использоваться вместо раствора модифицированного желатина в качестве плазмозаменителя во время и после кардиохирургических операций. (Anesth Analg 2005;101:629 –34)

Во время хирургических операций крайне важно возмещать объем плазмы. В этих целях предпочтительнее использовать не кристаллоидные, а коллоидные растворы, поскольку они более эффективно увеличивают ОЦК и, следовательно, сердечный выброс (1). Был проведен ряд исследований, в которых сравнивались различные коллоидные растворы. Во всех этих исследованиях исход лечения не рассматривался как конечная точка либо о нем не сообщалось (2, 3). Поэтому не удивительно, что причины, по которым специалисты выбирают тот или иной препарат, так и не выяснены (4).

Преимущества желатинов состоят в том, что их суточный объем не ограничен и они почти не влияют на гемостаз (5). Однако при их использовании чаще возникают аллергические реакции (6). Полимеры желатина и мочевины вызывают аллергические реакции вдвое чаще, чем модифицированный желатин (7). Гидроксиэтилкрахмал более эффективен в качестве плазмозаменителя и редко вызывает аллергические реакции, однако он в большей степени, чем желатин, влияет на гемостаз (8).

В недавнем исследовании сравнивалось применение 3,5% раствора полимера желатина и мочевины и 6% раствора гидроксиэтилкрахмала 200/0,5 при кардиохирургических операциях (9). Общая кровопотеря и соответственно потребность в переливании крови в группе гидроксиэтилкрахмала оказалась выше. Поскольку влияние гидроксиэтилкрахмала на гемостаз, по-видимому, определяется особенностями молекулы (10), был разработан новый препарат гидроксиэтилкрахмала с вдвое меньшей молекулярной массой in vivo (гидроксиэтилкрахмал 130/0,4). Этот новый коллоидный раствор для системного применения влияет на гемостаз меньше, чем гидроксиэтилкрахмал со средней молекулярной массой (11—13), не уступая ему по эффективности (13—15). По данным Haisch et al. (17), нарушения свертывания при кардиохирургических операциях и обширных операциях на органах брюшной полости при применении 6% раствора гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 были примерно такими же, как и при применении 4% раствора модифицированного желатина. Следовательно, гидроксиэтилкрахмал 130/0,4, по-видимому, вполне может заменить раствор модифицированного желатина при кардиохирургических операциях с применением искусственного кровообращения. Настоящее исследование было посвящено проверке этого предположения с использованием расчетной потери эритроцитов в качестве основного критерия исхода лечения.

Методы

Это проспективное рандомизированное одинарное слепое исследование было одобрено этической комиссией медицинского учреждения; все участники исследования подписывали информированное согласие. В исследование вошли 132 больных, которым проводились плановые кардиохирургические операции; фракция выброса левого желудочка до операции у всех участников превышала 35%. Критериями исключения были аллергические реакции на гидроксиэтилкрахмал или желатин в анамнезе и тяжелые нарушения функции печени (повышение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке в 2,5 раза) и почек (уровень креатинина в сыворотке больше 1,3 мг%). Больные получали все свои обычные препараты вплоть до утра операции, за исключением ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, которые были отменены за день до операции, и ацетилсалициловой кислоты, которая была отменена за неделю до операции.

Мониторинг во время операции проводился так же, как обычно, и включал ЭКГ в пяти отведениях, катетеризацию лучевой и легочной артерий, пульс-оксиметрию, капнографию и контроль за температурой крови и мочи. Схема анестезии (ремифентанил, мидазолам, севофлуран и панкуроний), методика операции и стратегии защиты сердца были стандартизованы у всех больных. Перед операцией всем больным вводился свиной гепарин в дозе 300 ед/кг. Операция проводилась в условиях гипотермии (коронарное шунтирование — при 32°C, коронарное шунтирование в сочетании с операцией на клапанах — при 28°C) с применением аппарата искусственного кровообращения с непульсирующим потоком (производительность насоса — 2,4 л/мин/м2) и мембранного оксигенатора с биосовместимым покрытием (Optima™; Cobe Cardiovascular Inc, Arvada, CO). Всем больным вводили апротинин струйно в дозе 2 ? 106 калликреин-ингибирующих единиц (КИЕ) с последующей инфузией со скоростью 500 000 КИЕ/ч и дополнительным введением 2 ? 106 КИЕ в раствор для заполнения аппарата искусственного кровообращения. Во время операции поддерживали АЧТВ более 450 с, с этой целью при необходимости дополнительно вводился гепарин струйно в дозе 50—100 ед/кг. После отключения искусственного кровообращения для нейтрализации действия гепарина вводили протамина сульфат, 1 мг на каждые 100 ед гепарина. В дальнейшем доза протамина сульфата подбиралась таким образом, чтобы достичь АЧТВ 140 с.

С помощью компьютера больные были случайным образом разделены на группы. Одной группе, в которую вошли 64 больных, во время операции (в том числе во время подготовки аппарата искусственного кровообращения) и в послеоперационном периоде для восполнения ОЦК вводили 6% раствор гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 (Волювен, производитель — Фрезениус Каби, Бад Хомбург, Германия), а другой, в которую вошли 68 больных — 3% раствор модифицированного желатина (Желоплазма, производитель — Фрезениус Каби) в максимальной дозе 50 мл/кг/сут.

Контроль за инфузионной терапией проводился так, как это обычно делается в периоперационном периоде; давление заклинивания легочной артерии поддерживали на уровне 8—15 мм рт. ст., сердечный индекс — менее 2,5 л/мин х м2, а диурез — более 0,5 мл/кг/ч. При необходимости в дополнительной инфузии жидкости использовался изотонический кристаллоидный раствор Плазмалит A (производитель — Бакстер, Lessines, Бельгия). Инотропные (добутамин) и вазоактивные средства (адреналин, норадреналин) применялись в соответствии с обычным протоколом, описанным выше (19). Период исследования включал саму операцию и 20 ч после ее окончания. Решение о переливании крови принималось в зависимости от уровня гемоглобина (в качестве пограничного уровня было принято 7 г% в отделении реанимации и 8 г% в хирургическом отделении). При клинически значимом патологическом кровотечении проводилось переливание тромбоцитарной массы и свежезамороженной плазмы; при этом руководствовались числом тромбоцитов, ПВ и АЧТВ (20). Переливание препаратов и компонентов крови проводилось в строгом соответствии с принятыми алгоритмами (21).

Гемодинамику оценивали по ЧСС, среднему АД, давлению в правом предсердии и ДЗЛА. Сердечный выброс определялся методом термодилюции. Каждый раз проводились три последовательных измерения и вычислялось среднее. Полученные данные обрабатывались с помощью стандартных формул. Измерения проводились после индукции анестезии, перед началом инфузии коллоидного раствора (T1), в конце операции (T2), по прибытии в отделение реанимации (T3) и затем через 4 (T4), 12 (T5) и 20 ч (T6) после него.

Накануне операции (T-1), через 20 ч после прибытия в реанимационное отделение (T6) и на 5-е сутки после операции проводилось лабораторное исследование, включавшее определение гемоглобина, гематокрита, ПВ, АЧТВ, числа тромбоцитов, уровня креатинина и активности печеночных ферментов. В периоперационном периоде и в течение 20 ч в реанимационном отделении проводился тщательный контроль объема инфузии, диуреза и кровопотери. Кроме того, объем кровопотери рассчитывался по формулам, предложенным Меркуриали и Ингиллери (18) с учетом возраста, массы тела до операции, показателей гематокрита до операции и на 5-е сутки после нее и объема перелитых компонентов и препаратов крови. Полученный результат выражался в миллилитрах эритроцитов (гематокрит — 100%). Если считать, что расчетный объем кровопотери в обеих группах различался мало, за клинический эквивалент была принята разница менее 195 мл (при гематокрите 100%, что примерно соответствует одной единице эритроцитарной массы с гематокритом 60—65%). На основании расчетной потери эритроцитов на 5-е сутки после операции 529 ± 277 мл (внутренняя база данных) было выделено по крайней мере 120 больных, соответствующих мощности 0,9 и уровню значимости a 0,05 Демографические данные и данные об инфузионной терапии в двух группах сравнивались с применением точного критерия Фишера и одностороннего критерия Стьюдента. Для сравнения параметров гемодинамики и лабораторных показателей применяли двусторонний вариационный анализ результатов повторных измерений, а затем — критерий Тьюки. Различие признавалось статистически значимым при p < 0,05.

Результаты

Характеристики больных в обеих группах были сходными (таблица 1).

Таблица 1.
Демографические данные.

	ГЭК	ЖЕЛ
Возраст, годы	67± 11	66± 8
Пол (м/ж)	50/15	48/20
Вес (кг)	79± 14	78± 11
ФВЛЖ (%)	64± 18	67± 11
АГ в анамнезе, % больных	58	73
Прием b-адреноблокаторов, % больных	81	84
Продолжительность операции, мин	238± 58	240± 55
Продолжительность искусственного кровообращения , мин	102± 36	104± 35
Число шунтов	3,5± 1,1	3,2± 1,2

ГЭК — группа, получавшая 6% гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 (64 больных); ЖЕЛ — группа,получавшая 3% раствор модифицированного желатина (68 больных); ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка; АГ — артериальная гипертония

Общий объем введенного препарата составил 48,9 ± 17,2 мл/кг в группе гидроксиэтилкрахмала и 48,9 ± 14,6 мл/кг в группе желатина (таблица 2).

Таблица 2.
Водный баланс.

	ГЭК	ЖЕЛ
Инфузия исследуемого препарата во время операции, мл/кг	21,3± 8,3	21,0± 6,0
Инфузия исследуемого препарата после операции, мл/кг	27,5± 12,6	27,9± 13,3
Общий объем инфузии коллоидных растворов, мл/кг	48,9± 17,2	48,9± 14,6
Инфузия кристаллоидных растворов во время операции, мл/кг	28,2± 9,2	29,4± 9,3
Инфузия кристаллоидных растворов после операции, мл/кг	23,5± 4,7	24,3± 4,7
Общий объем инфузии кристаллоидных растворов, мл/кг	51,7± 11,2	53,6± 11,1
Диурез во время операции, мл/кг	7,4± 4,7	8,4± 6,0
Диурез после операции, мл/кг	30,0± 12,0	28,0± 9,4
Общий диурез, мл/кг	37,5± 14,0	36,0 ± 12,4
Интраоперационная кровопотеря, мл/кг	9,8± 10,1	10,4± 11,2
Общая кровопотеря, мл/кг	19,4 ± 12,3	19,2± 14,5
Предоперационный объем эритроцитов, мл	1867± 316	1830± 321
Расчетная потеря эритроцитов, мл	544± 305	504± 327
Число больных, которым потребовалось переливание компонентов и препаратов донорской крови	24	21
Объем перелитой эритроцитарной массы, ед	0 (0-6)	0 (0-6)
Число больных, которым потребовалось переливание свежезамороженной плазмы	11	4
Число больных, которым потребовалось переливание тромбоцитарной массы	8	3

ГЭК — группа, получавшая 6% гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 (64 больных); ЖЕЛ — группа,получавшая 3% раствор модифицированного желатина (68 больных). Данные приводятся в виде среднего ± стандартное отлонение. Данные о переливании эритроцитарной массы приводятся в виде медиана (диапазон). P < 0,05 при сравнении с гидроксиэтилкрахмалом.

Число больных, которым потребовалась дополнительная инфузия кристаллоидных растворов, и объем перелитых кристаллоидных растворов в обеих группах были одинаковыми. Диурез во время или после операции в двух группах почти не различался, так же, как и измеренный объем кровопотери во время и после операции. Расчетная потеря эритроцитов в двух группах была сопоставимой. Не было выявлено различий ни в числе больных, которым потребовалось переливание препаратов и компонентов крови, ни в объеме перелитой эритроцитарной массы. Объем перелитой свежезамороженной плазмы и тромбоцитарной массы также не различался.

За период исследования не было обнаружено сколько-нибудь существенных различий каких-либо лабораторных показателей между двумя группами (таблица 3).

Таблица 3.
Лабораторные данные.

Гемоглобин, г%	ГЭК	131 ± 16	93 ± 12	102 ± 14
Гемоглобин, г%	ЖЕЛ	132 ± 14	92 ± 10	103 ± 15
Гематокрит, г%	ГЭК	38,3 ± 3,9	26,7 ± 3,4	29,9 ± 4,4
Гематокрит, г%	ЖЕЛ	93 ± 13	26,4 ± 2,7	29,9 ± 3,9
ПИ, %	ГЭК	37,9 ± 4,6	79 ± 13	74 ± 13
ПИ, %	ЖЕЛ	92 ± 13	77 ± 12	73 ± 25
АЧТВ, с	ГЭК	35,3 ± 8,2	41,7 ± 9,4	38,9 ± 6,3
АЧТВ, с	ЖЕЛ	34,4 ± 7,8	41,7 ± 8,7	38,9 ± 6,3
Тромбоциты, х 10³ мкл^-1	ГЭК	251 ± 87	160 ± 48	229 ± 79
Тромбоциты, х 10³ мкл^-1	ЖЕЛ	245 ± 70	166 ± 58	232 ± 83
Креатинин, мг%	ГЭК	1,05 ± 0,23	1,00 ± 0,26	1,02 ± 0,29
Креатинин, мг%	ЖЕЛ	1,09 ± 0,29	1,04 ± 0,34	1,17 ± 0,74
АлАТ сыворотки, ед/л	ГЭК	30,0 ± 13,1	75,4 ± 70,8	47,9 ± 25,8
АлАТ сыворотки, ед/л	ЖЕЛ	27,0 ± 11,6	61,9 ± 31,2	53,9 ± 74,8
АсАТ сыворотки, ед/л	ГЭК	38,1 ± 28,1	40,5 ± 16,7	43,9 ± 39,8
АсАТ сыворотки, ед/л	ЖЕЛ	30,3 ± 14,3	35,0 ± 23,0	45,5 ± 53,8

ГЭК — группа , получавшая 6% гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 (64 больных ); ЖЕЛ — группа , 3% раствор модифицированного желатина (68 больных ). АлАТ — аланиновая аминотрансфераза , АсАТ — аспарагиновая аминотрансфераза , АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время , ПИ — протромбиновый индекс.

Во время операции и в течение 20 ч после нее все гемодинамические параметры у больных обеих групп были почти одинаковыми (таблица 4).

Таблица 4.
Параметры гемодинамики и оксигенации.

		Т1	Т2	Т3
Температура, °С	ГЭК	36,3 ± 0,3	36,1 ± 0,2	35,0 ± 0,5
Температура, °С	ЖЕЛ	36,2 ± 0,3	36,1 ± 0,3	35,1 ± 0,5
ЧСС, мин-1	ГЭК	68 ± 13	92 ± 6	93 ± 10
ЧСС, мин-1	ЖЕЛ	68 ± 15	92 ± 6	91 ± 7
Среднее АД, мм рт.ст.	ГЭК	69 ± 10	73 ± 9	81 ± 13
Среднее АД, мм рт.ст.	ЖЕЛ	74 ± 12	75 ± 8	82 ± 14
Среднее давление в легочной артерии, мм рт.ст.	ГЭК	21,9 ± 5,0	26,1 ± 5,1	24,9 ± 6,3
Среднее давление в легочной артерии, мм рт.ст.	ЖЕЛ	22,3 ± 4,8	25,3 ± 4,1	22,8 ± 5,0
Среднее давление в правом предсердии, мм рт.ст.	ГЭК	11.6 ± 3,3	14,1 ± 3,7	12,1 ± 3,9
Среднее давление в правом предсердии, мм рт.ст.	ЖЕЛ	11,6 ± 3,7	13,5 ± 3,5	11,4 ± 3,6
Сердечный индекс, л/мин х м2	ГЭК	2,5 ± 0,7	3,2 ± 0,6	3,1 ± 0,6
Сердечный индекс, л/мин х м2	ЖЕЛ	2.7 ± 0,7	3,2 ± 0,7	3,3 ± 0,7
Систолический индекс, мл/м2	ГЭК	38,2 ± 12,3	34,6 ± 6,8	33,8 ± 6,8
Систолический индекс, мл/м2	ЖЕЛ	40,5 ± 11,8	34,6 ± 7,7	36,1 ± 7,2
ОПСС, дин х с х см-5	ГЭК	1056 ± 405	823 ± 235	950 ± 261
ОПСС, дин х с х см-5	ЖЕЛ	1072 ± 419	872 ± 264	970 ± 340
SvO2, %	ГЭК	80,5 ± 7,5	-	77,7 ± 8,2
SvO2, %	ЖЕЛ	83,5 ± 8,4	-	76,7 ± 8,9
CaO2, об.%	ГЭК	18,7 ± 1,9	-	13,0 ± 1,5
CaO2, об.%	ЖЕЛ	18,4 ± 2,1	-	13,5 ± 1,6
DO2, мл/мин х м2	ГЭК	469 ± 158	-	408 ± 106
DO2, мл/мин х м2	ЖЕЛ	493 ± 150	-	439 ± 103
VO2, мл/мин х м2	ГЭК	91 ± 32	-	95 ± 37
VO2, мл/мин х м2	ЖЕЛ	88 ± 40	-	102 ± 36
Экстракция кислорода, %	ГЭК	20,8 ± 7,4	-	23,2 ± 7,1
Экстракция кислорода, %	ЖЕЛ	18,7 ± 7,3	-	23,4 ± 8,6

ГЭК — группа, получавшая 6% гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 (64 больных ); ЖЕЛ — группа, получавшая 3% раствор модифицированного желатина (68 больных ). SvO₂ —насыщение гемоглобина кислородом в смешанной венозной крови; CaO₂ — концентрация кислорода в артериальной крови; DO₂ — транспорт кислорода; VO₂ — индекс потребления кислорода. P < 0,05 при сравнении с гидроксиэтилкрахмалом.

Таблица 4.
Параметры гемодинамики и оксигенации (продолжение).

		Т4	Т5	Т6
Температура, °С	ГЭК	36,5 ± 0,4	36,6 ± 0,5	36,7 ± 0,4
Температура, °С	ЖЕЛ	36,7 ± 0,5	36,7 ± 0,5	36,7 ± 0,4
ЧСС, мин^-1	ГЭК	92 ± 10	90 ± 8	87 ± 11
ЧСС, мин^-1	ЖЕЛ	91 ± 7	89 ± 9	85 ± 12
Среднее АД, мм рт.ст.	ГЭК	72 ± 10	80 ± 12	83 ± 10
Среднее АД, мм рт.ст.	ЖЕЛ	72 ± 9	78 ± 10	81 ± 9
Среднее давление в легочной артерии, мм рт.ст.	ГЭК	21.9 ± 4,5	21,5 ± 5,1	20,5 ± 4,9
Среднее давление в легочной артерии, мм рт.ст.	ЖЕЛ	20,3 ± 3,9	20,4 ± 4,8	21,7 ± 5,1
Среднее давление в правом предсердии, мм рт.ст.	ГЭК	11,4 ± 3,3	10,5 ± 3,8	10,1 ± 3,3
Среднее давление в правом предсердии, мм рт.ст.	ЖЕЛ	9,8 ± 3,3	9,5 ± 3,2	10,4 ± 3,4
Сердечный индекс, л/мин х м²	ГЭК	3,3 ± 0,6	3,4 ± 0,6	3,2 ± 0,6
Сердечный индекс, л/мин х м²	ЖЕЛ	3,3 ± 0,6	3,3 ± 0,7	3,2 ± 0,7
Систолический индекс, мл/м²	ГЭК	36,5 ± 7,0	38,1 ± 8,0	37,4 ± 8,9
Систолический индекс, мл/м²	ЖЕЛ	36,0 ± 6,9	37,5 ± 8,0	38,3 ± 9,7
ОПСС, дин х с х см^-5	ГЭК	791 ± 172	887 ± 251	979 ± 203
ОПСС, дин х с х см^-5	ЖЕЛ	832 ± 219	921 ± 251	985 ± 291
SvO₂, %	ГЭК	-	-	66,0 ± 8,2
SvO₂, %	ЖЕЛ	-	-	65,1 ± 7,8
CaO₂, об.%	ГЭК	-	-	13,1 ± 1,7
CaO₂, об.%	ЖЕЛ	-	-	12,9 ± 1,5
DO₂, мл/мин х м²	ГЭК	-	-	418 ± 97
DO₂, мл/мин х м²	ЖЕЛ	-	-	416 ± 112
VO₂, мл/мин х м²	ГЭК	-	-	144 ± 44
VO₂, мл/мин х м²	ЖЕЛ	-	-	132 ± 38
Экстракция кислорода, %	ГЭК	-	-	33,1 ± 7,9
Экстракция кислорода, %	ЖЕЛ	-	-	33,5 ± 7,9

ГЭК — группа, получавшая 6% гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 (64 больных ); ЖЕЛ — группа, получавшая 3% раствор модифицированного желатина (68 больных ). SvO2 —насыщение гемоглобина кислородом в смешанной венозной крови; CaO2 — концентрация кислорода в артериальной крови; DO2 — транспорт кислорода; VO2 — индекс потребления кислорода. P < 0,05 при сравнении с гидроксиэтилкрахмалом.

Потребность в инотропных и сосудосуживающих средствах также почти не различалась. Различий в длительности ИВЛ и пребывания в реанимационном отделении также не было (таблица 5).

Таблица 5.
Послеоперационный период.

	ГЭК	ЖЕЛ
Длительность ИВЛ , ч	13,1 ± 3,4	13,1 ± 3,8
Длительность пребывания в реанимационном отделении, ч	24 (20—73)	43(22—100)
Длительность госпитализации, сут	8 (6—24)	9 (7—35)
Число повторных операций	1	2
Смертность	0/64	1/68

ГЭК — группа , получавшая 6% гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 (64 больных ); ЖЕЛ — группа , 3% раствор модифицированного желатина (68 больных ).

Трем больным (одному из группы гидроксиэтилкрахмала и двум — из группы желатина) потребовалась повторная операция из-за кровотечения. Один больной из группы, получавшей желатин, умер в послеоперационном периоде от инфаркта миокарда.

Затраты на применение коллоидных растворов за время исследования составили 92,0 ± 23,5 долл. США в группе, получавшей гидроксиэтилкрахмал (цена 500 мл раствора — 11,6 долл. США) и 40,5 ± 11,1 долл. США в группе, получавшей желатин (цена 500 мл раствора — 5,15 долл. США; p < 0,01), что составило соответственно 32 и 24% общих затрат на инфузионные растворы и препараты и компоненты крови (таблица 6).

Таблица 6.
Расходы на инфузионную и трансфузионную терапию (долл. США)

	ГЭК	ЖЕЛ
Кристаллоидные растворы	17,3 ± 2,3	16,2 ± 5,5
Коллоидные растворы	92,0 ± 23,5	40,5 ± 11,1*
Эритроцитарная масса	75,3 ± 123,8	73,9 ± 134,1
Свежезамороженная плазма	22,9 ± 58,1	11,6 ± 46,0
Тромбоцитарная масса	85,0 ± 243,0	33,3 ± 152.3
Суммарные расходы	289,5 ± 376,6	170,3 ± 246,9**

ГЭК — группа, получавшая 6% гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 (64 больных); ЖЕЛ — группа, получавшая 3% раствор модифицированного желатина (68 больных). Информацию о ценах предоставили аптеки лечебных учреждений и банк крови .
* P < 0,01, ** P < 0,05 при сравнении с гидроксиэтилкрахмалом.

Обсуждение результатов

В условиях настоящего исследования кровопотеря в периоперационном периоде у больных, получавших гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 и раствор модифицированного желатина в дозе до 50 мл/кг, была сопоставимой. Этот результат не совпадает с данными предыдущих исследований, в которых кровопотеря при применении гидроксиэтилкрахмала 200/0,5 была больше, чем при применении желатина (9). В зависимости от своих физико-химических свойств гидроксиэтилкрахмал способен оказывать влияние на свертывание крови, что может приводить к увеличению периоперационной кровопотери. И действительно, было показано, что растворы гидроксиэтилкрахмала нарушают тромбоцитарное звено гемостаза, уменьшая доступность функционирующих рецепторов фибриногена на мембране тромбоцитов (22). Помимо прямого действия на тромбоциты нарушение тромбоцитарного звена гемостаза при применении гидроксиэтилкрахмала может быть обусловлено снижением концентрации фактора фон Виллебранда (8, 23). Вероятно, эти эффекты обусловлены свойствами различных растворов гидроксиэтилкрахмала, в частности, молекулярной массой in vitro и степенью замещения гидроксиэтильными радикалами (13, 24). Гидроксиэтилкрахмал 130/0,4 обладает меньшими молекулярной массой in vitro и степенью замещения гидроксиэтильными радикалами, чем гидроксиэтилкрахмал 200/0,5 и поэтому, возможно, не так сильно влияет на гемостаз, особенно на образование комплекса фактора фон Виллебранда с фактором VIII (13) и способность тромбоцитов к агрегации (24). Некоторые исследования, в которых изучалось применение гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 при ортопедических и кардиохирургических операциях, показали, что при его использовании объем кровопотери и потребность в компонентах и препаратах крови действительно меньше, чем при применении гидроксиэтилкрахмала 200/0,5 (11, 12).

Потеря эритроцитов, как измеренная, так и рассчитанная по показателям гематокрита до операции и на 5-е сутки после нее, оказалась одинаковой в обеих группах. При обширных хирургических вмешательствах было предложено использовать для оценки потенциальной необходимости в переливании компонентов и препаратов крови не измеренный, а расчетный объем кровопотери (18). Использование разнообразных стратегий сохранения аутокрови привело к тому, что донорскую кровь и ее компоненты стали использовать намного реже, поэтому основным прогностическим критерием стала не необходимость переливания компонентов и препаратов крови, а расчетная кровопотеря (21). Поскольку в наши дни препараты и компоненты крови переливают 20% больных (цифра получена из базы данных нашего отделения), для того, чтобы показать эквивалентную потребность в переливании препаратов и компонентов донорской крови при использовании обоих исследуемых препаратов с мощностью 0,8 и уровнем значимости ? 0,05, необходимо исследование с участием более 1100 больных.

Всем больным вводился апротинин в высоких дозах. Этот препарат влияет на различные звенья механизма свертывания; показано, что он значительно уменьшает кровопотерю и потребность в компонентах и препаратах крови при кардиохирургических операциях (25). Хотя применение апротинина нивелирует неблагоприятное воздействие некоторых коллоидных растворов на гемостаз, обеим группам препарат назначался по одной и той же схеме.

Объем коллоидных растворов, необходимый для поддержания основных гемодинамических параметров на желаемом уровне, оказался одинаковым в обеих группах. Исходя из имеющихся данных о фармакодинамике модифицированного желатина, можно было бы ожидать, что он уступит гидроксиэтилкрахмалу 130/0,4 по эффективности и продолжительности плазмозамещающего действия. Исследования, в которых сравнивалась эффективность возмещения объема плазмы модифицированным желатином и препаратами на основе крахмала, дали противоречивые результаты. Haisch и соавторы (16) сообщили, что для поддержания ЦВД на уровне 10—14 мм рт. ст. требуется примерно одинаковый объем 4% раствора модифицированного желатина и 6% раствора гидроксиэтилкрахмала 130/0,4. Boldt и соавторы (26), напротив, обнаружили, что объем желатина, необходимый для поддержания ЦВД на уровне 12—14 мм рт. ст., больше, чем объем гидроксиэтилкрахмала 130/0,4. Подобные различия могут быть обусловлены разными протоколами инфузионной терапии, а также тем, что Boldt и соавторы (26) измеряли объем введенного препарата на 2-е сутки после операции.

Проведение инфузионной терапии под контролем стандартных гемодинамических параметров чревато грубыми ошибками в оценке ОЦК больного. Кроме того, объем инфузии коллоидных растворов ограничивался 50 мл/кг/сут, поскольку в Бельгии это максимальная рекомендуемая доза гидроксиэтилкрахмала 130/0,4. В результате данное исследование не позволяет с уверенностью судить о сравнительной эффективности двух изучаемых коллоидных растворов в качестве плазмозаменителей. Стандартные параметры коагулограммы не различались между группами. Определение этих показателей характеризуется высокой чувствительностью, но низкой специфичностью в отношении нарушений свертывания (27, 28). Ни в одной из групп не было отмечено побочного влияния изучаемых препаратов на гемостаз, однако число участников было слишком мало, чтобы с уверенностью исключить возможность такого действия. Расходы на инфузию гидроксиэтилкрахмала оказались выше, чем на инфузию желатина. Однако при сравнении суммарной стоимости инфузионной терапии в периоперационном периоде эта разница нивелируется.

По техническим причинам в наших учреждениях не удалось провести двойное слепое исследование, поскольку невозможно сохранить в тайне, кому из больных вводился какой раствор. Возможно, что отсутствие двойного слепого дизайна представляет собой недостаток нашего исследования. Однако первичным критерием исхода была величина кровопотери, а при ее определении у того или иного больного не было известно, к какой группе он относится.

Расчет величины кровопотери производился на основании гематокрита, измеренного на 5-е сутки после операции. Поскольку большинство манипуляций, влияющих на кровопотерю, приходится на первые 24 ч после операции, расчеты, основанные на показателе гематокрита в первые сутки после операции, могут дать несколько иные результаты. Однако потеря эритроцитов, рассчитанная по гематокриту в первые сутки после операции, составила 596 ± 242 мл в группе гидроксиэтилкрахмала и 565 ± 237 мл в группе желатина (судя по величине P, различие между группами статистически не значимо).

В заключение отметим, что в условиях настоящего исследования кровопотеря при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением при использовании гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 в дозе до 50 мл/кг/сут была примерно такой же, как при использовании желатина. Эти результаты разительно отличаются от тех, что были получены при использовании гидроксиэтилкрахмала 200/0,5 (9),что заставляет предположить, что гидроксиэтилкрахмалу 130/0,4 следует отдавать предпочтение перед гидроксиэтилкрахмалом 200/0,5 для восполнения объема плазмы у кардиохирургических больных.

Литература

Mc Ilroy DR, Kharasch ED. Acute intravascular volume expansion with rapidly administered crystalloid or colloid in the setting of moderate hypovolemia. Anesth Analg 2003;96:1572–7.
Boldt J. New light on intravascular volume replacement regimens: what did we learn from the past three years? Anesth Analg 2003;97:1595– 604.
Bunn F, Alderson P, Hawkins V. Colloid solutions for fluid resuscitation. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003;1:CD001319.
Miletin MS, Stewart TE, Norton PG. Influences on physicians’ choice of intravenous colloids. Intensive Care Med 2003;28: 917–24.
Van der Linden P, Schmartz D. Pharmacology of gelatins. In: Baron JF, ed. Plasma volume expansion. Paris: Arnette, 1992: 67–74.
Laxenaire MC, Charpentier C, Feldman L. Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes: incidence, risk factors, mechanisms: a French multicenter prospective study. Ann Fr Anesth Re?anim 1994;13:301–10.
Ring J, Messmer K. Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitute. Lancet 1977;1:467–9.
Treib J, Baron JF, Grauer MT, Strauss RG. An international view of hydroxyethyl starches. Intensive Care Med 1999;25:258–68.
Van der Linden P, De Hert S, Daper A, et al. 3.5 % urea-linked gelatin is as effective as 6% HES 200/0.5 for volume management in cardiac surgery patients. Can J Anaesth 2004;51:236–41.
10. Treib J, Haass A, Pindur G, et al. All medium starches are no the same: influence of the degree of hydroxyethyl substitution of hydroxyethyl starch on plasma volume, hemorheologic conditions, and coagulation. Transfusion 1996;36:450 –5.
Langeron O, Doelberg M, Engl-Than A, et al. Voluven (R), a lower substituted novel hydroxyethyl starch (HES 130/0.4), causes fewer effects on coagulation in major orthopedic surgery than HES 200/0.5. Anesth Analg 2001;92:855– 62.
Gallandat Huet RCG, Siemons AW, Baus D, et al. A novel hydroxyethyl starch (Voluven) for effective perioperative volume substitution in cardiac surgery. Can J Anaesth 2000;47: 1207–15.
Jungheinrich C, Sauermann W, Bepperling F, Vogt NH. Volume efficacy and reduced influence on measures of coagulation using hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%) with an optimised in vivo molecular weight in orthopaedic surgery. Drugs R D 2004;5: 1–9.
Ickx B, Bepperling F, Melot C, et al. Plasma substitution effects of a new hydroxyethyl starch HES 130/0.4 compared with HES 200/0.5 during and after extended acute normovolaemic haemodilution. Br J Anaesth 2003;91:1–7.
Boldt J, Lehmann A, Ro?mpert R, et al. Volume therapy with a new hydroxyethyl starch solution in cardiac surgical patients before cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Anesth 2000;14: 264–8.
Haisch G, Boldt J, Krebs C, et al. Influence of a new hydroxyethylstarch preparation (HES 130/0.4) on coagulation in cardiac surgical patients. J Cardiothorac Vasc Anesth 2001;15:318 –21.
Haisch G, Boldt J, Krebs C, et al. The influence of intravascular volume therapy with a new hydroxyethyl starch preparation (6% HES 130/0.4) on coagulation in patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg 2001;92:565–71.
Mercuriali F, Inghilleri G. Proposal of an algorithm to help the choice of the best transfusion strategy. Curr Med Res Opin 1996;13:465–78.
De Hert S, Van der Linden P, Cromheecke S, et al. Choice of primary anesthetic regimen can influence intensive care unit length of stay after coronary surgery with cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 2004;101:9 –20.
Despotis GJ, Santoro SA, Spitznagel E, et al. Prospective evaluation and clinical utility of on-site monitoring of coagulation in patients undergoing cardiac operation. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107:271–9.
Van der Linden P, De Hert S, Daper A, et al. A standardized multidisciplinary approach reduces the use of allogeneic blood products in patients undergoing cardiac surgery. Can J Anaesth 2001;48:894 –901.
Stogermu ller B, Stark J, Willschke H, et al. The effect of hydroxyethyl starch 200 kD on platelet function. Anesth Analg 2000;91: 823–7.
Strauss RG, Pennell BJ, Stump DC. A randomized blinded trial comparing the hemostatic effects of pentastarch versus hetastarch. Transfusion 2002;42:27–36.
Franz A, Bra?unlich P, Gamsja?ger T, et al. The effects of hydroxyethyl starches of varying molecular weights on platelet function. Anesth Analg 2001;92:1402–7.
Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, et al. Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery: a meta-analysis of clinically relevant endpoints. Lancet 1999;354: 1940–7.
Boldt J, Brenner T, Lehmann A, et al. Influence of two different volume replacement regimens on renal function in elderly patients undergoing cardiac surgery: comparison of new starch preparation with gelatin. Intensive Care Med 2003;29:763–9.
Hiippala ST, Myllyla GJ, Vahtera EM. Hemostatic factors and replacement of major blood loss with plasma-poor red cell concentrates. Anesth Analg 1995;81:360 –5.
Ciavarella D, Reed RL, Counts RB, et al. Clotting factor levels and the risk of diffuse microvascular bleeding in the massively transfused patient. Br J Haematol 1987;67:365– 8.