Влияние инфузионной терапии коллоидами на функцию почек:
сравнительный обзор

I . J . Davidson

Юго-западный медицинский центр в Далласе Техасского Университета,
Отделение Хирургической Трансплантации, Даллас, Техас, США

Статья опубликована в журнале European Journal of Anaesiology 2006; 23: 721-738

---

Резюме

Актуальность и цели:

Коллоиды, такие как гидроксиэтилированный крахмал (ГЭК), желатин, декстран и альбумин, используются для поддержания перфузии и функции почек. Ранее обзор сравнительного влияния коллоидов на функцию почек не проводился.

Методы

Был выполнен компьютерный поиск в библиографических базах MEDLINE и EMBASE , а также в библиотеке Cochrane , с применением поисковых терминов: коллоиды; гидроксиэтилкрахмал; желатин; декстраны; альбумин сыворотки; почечная недостаточность; хирургические пособия на сердце и трансплантация почек. Также проводился поиск значимых исследований вручную, изучались ссылки. Результаты найденных исследований были обобщены по принятой оценке потенциальных провоцирующих факторов.

Результаты

Три искусственных коллоида - ГЭК, желатин и декстран - показали побочные эффекты на функцию почек. Рандомизированные исследования показали неблагоприятный эффект ГЭК на функцию почек при сепсисе и во время операции. Нежелательные эффекты на функцию почек являются обычными при применении всех имеющихся растворов ГЭК независимо от молекулярной массы, замещения или соотношения C2/C6. Неблагоприятное воздействие на функцию почек, хотя и менее тяжелое, чем ГЭК, может оказывать и желатин почки. Хорошо известен отрицательный почечный эффект декстрана, хотя этот коллоид сейчас используется реже, чем раньше. Альбумин, как нормальный эндогенный коллоид, имеет широкие границы почечной безопасности, тем не менее, следует избегать его передозировки. Оказалось, что альбумин также обладает защитным действием на почки, например, подавляет апоптоз и очищает реактивные молекулы кислорода.

Выводы

Коллоиды отличаются по воздействию на функцию почек. При принятии решения о проведении инфузионной терапии необходимо учитывать их различные почечные эффекты.

Введение

Искусственные коллоиды - гидроксиэтилированный крахмал (ГЭК), желатин и декстран, а также натуральный коллоид альбумин, широко применяются при инфузионной терапии во всем мире. Основная цель назначения коллоидов - восстановление и поддержание адекватной перфузии и функции жизненно-важных органов, таких как почки. Повышая онкотическое давление (КОД), коллоиды играют важную роль при уменьшении отеков, которые могут замедлять доставку кислорода и ухудшать функцию органов [1]. Некоторые дополнительные эффекты коллоидов не зависят от КОД. Например, альбумин проявляет антиоксидантную активность [2] и связывает вредные эндогенные лиганды, а также применяемые препараты [3]. Важное прямое взаимодействие также происходит между почками и обоими эндогенными, т.е. альбумин, назначаемыми коллоидами. Почки играют ключевую роль в метаболизме альбумина через реабсорбцию в проксимальных канальцах [4] и обеспечивают основной путь для клиренса искусственных коллоидов [5].

Есть доказательства предполагающие, что коллоиды могут эффективнее поддерживать функцию почек, чем кристаллоиды. 24 пациента, перенесших большие оперативные пособия на брюшной аорте, были произвольно отобраны для проведения послеоперационной инфузии альбумина, 0,45% NaCl или лактата Рингера [6]. В обеих группах, получавших коллоиды, отмечалось значительное послеоперационное повышение уровня креатинина, но не в группе больных, получавших коллоиды. Для поддержания адекватной функции почек у «действительно больных» пациентов следует тщательно выбирать назначаемые коллоиды. Постоянно поднимаются вопросы о безопасности искусственных коллоидов для функции почек [7], хотя клиническая значимость неблагоприятных эффектов на почки остается темой споров [8] и источником замешательств.

Уже рассматривалась общая эффективность и безопасность применения коллоидов [9, 10]. Однако до сих пор не проводилось всестороннего сравнительного обзора по оказываемым на почечную функцию эффектам коллоидов. В этом обзоре подчеркиваются как неблагоприятные, так и защитные действия коллоидов на почки. Эти воздействия рассматриваются в различных клинических условиях, таких как операция на сердце и абдоминальная хирургия, трансплантация почек, заболевания печени и нефротический синдром. В отдельных публикациях описывают действие коллоидов у больных с предшествующими почечными нарушениями. Обзор первоначально основывался на клинических данных; однако, также рассматривались результаты механистических исследований на системе модели.

Методы

В библиографических базах данных MEDLINE и EMBASE , в библиотеке Cochrane компьютерным поиском были найдены основательные исследования. Поисковые термины включали: коллоиды, гидроксиэтилированный крахмал, желатин, декстраны, альбумин сыворотки, почечная недостаточность, хирургические процедуры на сердце и трансплантация почек. Дополнительные методы для поиска включали просмотр ссылок и поиск специализированных журналов вручную. Были приняты для рассмотрения клинические исследования и исследования на моделях. Не было ограничений по плану исследования, по оценке конечных результатов или по языку публикации.

Были оценены и качественно обобщены результаты подходящих исследований. Вследствие их гетерогенности не было возможности объединить данные исследований количественно.

Качество исследования было оценено на основе рандомизированного плана исследования и наличия потенциальных провоцирующих факторов или других ограничений, таких как недостаточная или избыточная доза коллоида, популяция больных низкого риска, невосприимчивые маркеры функции почек, несоответствующий контроль растворов и неадекватная статистическая значимость. Наибольшую трудность составляет определение побочных эффектов с помощью относительно небольших доз у «менее тяжело больных» пациентов. Например, применение подобных методов в одной группе исследований выявило доказательства значимого повреждения тубулярного аппарата почек после повторных инфузий ГЭК у хирургических больных с гиповолемией [11], но не после однократной инфузии ГЭК у здоровых пациентов по ASA I или II , подвергающихся операции на среднем ухе [12]. Предшествующая дисфункция почек будет задерживать клиренс искусственных коллоидов, способствовать внутрисосудистой аккумуляции и потенциально повышать риск неблагоприятных эффектов [8]. Таким образом, период полувыведения циркулирующего ГЭК удлиняется на 12 часов у больных на остром и на 48 часов у больных на хроническом диализе [13]. Также можно предсказать, что эффекты увеличения объема как при применении ГЭК, так и при применении декстрана будут пролонгированы у больных на диализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек [14].

Влияние на почки может скрывать применение «нечувствительных» маркеров (9). Неблагоприятные почечные эффекты ГЭК и желатина были показаны путем оценки N -ацетил-b- D -глюкозаминидазы ( NAG ) и a1-микроглобулина (a1-MG ) без изменения диуреза, циркулирующей концентрации креатинина или клиренса креатинина [15]. Как NAG , так и a1 - MG – это чувствительные маркеры почечного тубулярного повреждения и изменения этих маркеров предшествуют развитию и предсказывают острую почечную недостаточность (ОПН) [16].

Ключевым моментом также является выбор контрольного раствора. В клинических исследованиях искусственные коллоиды обычно сравнивают друг с другом. Отсутствие различия в почечных эффектах против упоминаемого искусственного коллоида интерпретируется впоследствии как значимая безопасность [15]. Это рассуждение не имеет силы, так как контрольный искусственный коллоид сам по себе может неблагоприятно влиять на почки [10].

И, наконец, небольшой размер и ограниченная статистическая сила многих клинических исследований может скрывать почечные эффекты. Одно небольшое рандомизированное исследование было интерпретировано как показывающее почечную безопасность раствора ГЭК 130 кДа [17]. Однако, как указывали другие исследователи [18], сила такого исследования при выявлении различий в функции почек между группами составила 15% и показала межгрупповые изменения 9%.

Результаты

Включенные исследования

Процесс выбора исследований суммирован в таблице 1. В итоге, в обзор были включены 92 исследования: 23 рандомизированных клинических исследования [6, 11, 12, 15, 17, 19-36]; 17 нерандомизированных контролируемых клинических исследований [37-53]; 16 неконтролируемых когортных клинических исследований [54-69]; 26 клинических случаев или небольшие серии случаев [70-95]; 10 исследований на модели животных или культуры клеток [96-105].

23 рандомизированных исследования включали 11 исследований в области хирургии, 5 – по заболеваниям печени и 7 по другим показаниям (таблица 1). Общее число пациентов в рандомизированных исследованиях составило 1377, среднее число пациентов на исследование составляло 60 со средним отклонением 41 и колебанием 7-129. Параллельные группы были сравнены в 21 рандомизированном исследовании, хотя 2 исследования содержали «перекрест» таких же пациентов между инфузионными режимами в рандомизированном порядке (таблица 1).

Рисунок 1. Процесс отбора в исследовании. Исследования исключались из-за недостатка данных по эффектам коллоидов на функцию почек; включались исследования, сосредоточенные на экстракорпоральном диализе альбуминов.

Таблица 1.
Включенные рандомизированные клинические исследования.

Исследование	Пациенты	Показание	Коллоиды*	Почечные конечные результаты**
Хирургия
Lucas с коллегами, 1978 [ 19 ]	52	Гиповолемия после травмы	25% альбумин или сбалансированный раствор электролитов	ЭТПП, СКФ, диурез и клиренс натрия
Boutros с коллегами, 1979 [6]	24	Операции на абдоминальном отделе аорты	Обессоленный альбумин, 0,45% NaCl или ЛР	АМК, креатинин сыворотки, натрий сыворотки и экскреция натрия
Himpe с коллегами, 1991 [22]	105	Заполнение насоса в кардиальной операции	2,7% альбумин, 3,5% связанный с мочевиной желатин или 3% сукцинил-связанный желатин	Диурез и креатинин сыворотки
Boldt с коллегами, 1993 [24]	30	Операция на сердце в педиатрии	6% ГЭК 200/0,5 или 20% альбумин	Диурез и креатинин сыворотки
Cittanova с коллегами, 1996 [27]	69	Трансплантация почек от доноров с подтвержденной смертью мозга	6% ГЭК 200/0,62 плюс желатин, если ограничений дозы ГЭК 200/0,62 превышено или только желатин	Креатинин сыворотки и необходимость гемодиализа или гемодиафильтрации
Dehne с коллегами, 1997 [11]	25	Гиповолемия у хирургических больных в отделениях ИТ	Стандартные растворы и парентеральное питание с или без 10% ГЭК 200/0,5	a1 - MG , белок Tamm - Horsfall , NAG, почечный кровоток и СКФ
Kumle с коллегами, 1999 [30]	60	Большие абдоминальные операции	6% ГЭК 70/0,5, 6% ГЭК 200/0,5 или желатин	a1 - MG , NAG , КК или ФКН
Dehne с коллегами, 2001 [12]	60	Операция на среднем ухе	15 мл/кг ГЭК 200/0,5, ГЭК 200/0,62 или ГЭК 450/0,7 или 60 мл/кг ЛР	? 1 - MG , белок Tamm - Horsfall , NAG , диурез, почечный ток плазмы и СКФ
Trull с коллегами , 2002 [34]	60	Трансплантация печени	20% альбумин или желатин	Креатинин сыворотки
Boldt с коллегами , 2003 [15]	40	Операция на сердце	6% ГЭК 130/0 , 4 или 4% желатин	КК, ФКН, NAG , a1- MG , GT-p и GT-a
Fenger-Eriksen с коллегами , 2005 [35]	11	Большие операции на позвоночнике	6% ГЭК 130/0,4 или изотонический солевой раствор 0,9%	СКФ и ЭТПП
Заболевания печени
Gin e s с коллегами, 1987 [20]	117	Цирроз и напряженный асцит	Парацентез большим объемом с 40 г альбумина на пункцию или диуретики	Креатинин сыворотки, АМК и СКФ
Gin e s с коллегами, 198 8 [2 1 ]	105	Цирроз и напряженный асцит	Парацентез большим объемом с или без 40 г альбумина на пункцию	Креатинин сыворотки, АМК, натрий сыворотки и СКФ
Altman с коллегами, 19 98 [2 8 ]	60	Цирроз и напряженный асцит	8 г альбумина на 1 л удаленного асцита или 200 мл ГЭК на 1 л удаленного асцита	Мочевина сыворотки, креатинин сыворотки и натрий сыворотки
Sort с коллегами, 1999 [31]	126	СБП	Цефатоксим с или без 20% альбумина	Необратимое нарушение функции почек, АМК, креатинин сыворотки и натрий сыворотки
Fernandez с коллегами, 2005 [36]	20	СБП	6% ГЭК 200/0 , 5 или 20% альбумин	Креатинин сыворотки, АМК и натрий сыворотки
Другие
Stockwell с коллегами, 1992 [23]	112	Инфузионная терапия в отделении ИТ	4 , 5% альбумин или желатин	ОПН
Pockaj с коллегами, 1994 [25]	107	Синдром сосудистой утечки	5% альбумин или 0,9% физиологический раствор	Олигурия, анурия, АМК и креатинин сыворотки
Tomita с коллегами, 1994 [26]	18	Ушиб мозга	Поддержание высокого КОД 25% альбумином или нормальным КОД	ОПН
Fuser с коллегами, 1999 [29] **	9	Нефротический синдром	Фуросемид с или без 20% альбумина	Диурез и натрий сыворотки
Na с коллегами, 2001 [32] **	7	Нефротический синдром	Фуросемид с или без 20% альбумина	Диурез, экскреция натрия и хлорида
Schorcgen с коллегами, 2001 [33]	129	Тяжелый сепсис или септический шок	6% ГЭК 200/0,62 или 3% желатин	ОПН
Neff с коллегами, 2003 [17]	31	Черепно-мозговая травма	6% ГЭК 130/0,4 или % ГЭК 200/0,5 плюс альбумин, если доза ГЭК 200/0,5 превышена	Диурез и КК

Сокращения: a1 - MG - a1 -микроглобулин; ОПН – острая почечная недостаточность; АМК - азот мочевины крови; КК – клиренс креатинина; КОД – коллоидное онкотическое давление; ЭТПП – эффективный ток плазмы в почках; ФКН - фракционный клиренс натрия; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; GT -a– глютатионтрансфераза-a; GT - p - глютатион трансфераза- p ; ИТ – интенсивная терапия; NAG - N -ацетил-b- D -глюкозаминидаза; ЛР – лактат Рингера; СБП - спонтанный бактериальный перитонит.

* - концентрация раствора показана, если данные есть в исследовании. Концентрация желатина не указана во многих сообщениях.
** - рандомизированное перекрестное, а не параллельное исследование групп.

Таблица 1 показывает 69 общих возможных комбинаций категорий клинических показаний, режимов сравниваемых растворов и оцененных отдельных почечных конечных результатов, с различными растворами ГЭК, рассматриваемыми как один коллоидный тип. 69 комбинаций были обработаны компьютером. Во всех примерах присутствовало не более двух исследований по категории одинаковых показаний, сравнивающих одинаковые режимы инфузии в отношении любого единственного обычного результата функции почек. Таким образом, сводка подтвердила, что количественный мета-анализ рандомизированных данных исследований не подходит.

Гидроксиэтилированный крахмал

ГЭК синтезирован путем парциального гидролиза из амилопектина кукурузного крахмала. Составляющие молекулы глюкозы гидроксиэтилированы в положении C2, C3 и C6, чтобы замедлить почечный клиренс и увеличить продолжительность действия. Растворы ГЭК с бoльшим общим замещением и более высоким соотношением замещения C2-C6 обычно метаболизируются медленнее. Метаболический клиренс продлевается при меньшем размере большего молекулярного веса. Стандартный раствор в США с относительно высокой молекулярной массой 450 кДа и замещением 0,7, определен ГЭК 450/0,7 и разработан на 0,9% NaCl . Внедрена также даже более высокая молекулярная масса раствора ГЭК 670/0,75 на растворе лактата Рингера ( Hextend ® ). В Европе преобладают растворы ГЭК со средней молекулярной массой (200 или 130 кДа) с меньшим замещением (0,4-0,62). Растворы ГЭК несомненно эффективны как «наполнители объема» у критических больных [106]. ГЭК может также иметь полезные свойства, усиливая микроциркуляторное воздействие [107] и снижая уровни циркулирующих растворимых адгезивных молекул [108, 109]. Неблагоприятные эффекты ГЭК на функцию почек не видны сразу же у постели больного, несмотря на широко распространенное клиническое применение, а некоторые клинические исследования придерживаются мнения о безопасности ГЭК для почек [12, 17]. На самом деле ГЭК обеспечивает преимущества по сравнению с кристаллоидами, что предполагается небольшим рандомизированным исследованием, при котором ГЭК 130/0,4 был лучше физиологического солевого раствора в сохранении эффективного плазменного тока в почках во время анестезии с использованием гипотензивных средств [35]. Примерно 1/3-2/3, введенного ГЭК выделяется с мочой в течение первых 24 часов после инфузии [68, 110, 111]. В течение отсроченного периода немного ГЭК остается в кровотоке, а основная часть накапливается и сохраняется во многих тканях, включая почки [112-115]. У собак осаждение ГЭК было подтверждено гистопатологией во внутрисосудистом и в интерстициальном пространстве, в паренхиматозных клетках печени, в проксимальных тубулярных клетках почек и в фагоцитах печени, селезенки, лимфатических узлов и в других органах [112]. У крыс период полувыведения ГЭК был определен как равный 7,2 дня в плазме, 18,9 дней в почках, 95,2 дня в сердце, 132 дня в печени, 64 дня в селезенке и 50 дней в мышцах.

Необычные отрицательные эффекты ГЭК на функцию почек подтверждаются увеличивающимся количеством проведенных исследований, в начале в форме сообщений о случаях и позднее в формальных клинических работах. В начале 1990-х годов у двух больных с нарушенной почечной функцией было описано острое ухудшение состояния функции почек, после инфузии ГЭК 200/0,5 [85]. Появляются дополнительные сообщения о развитии острой почечной недостаточности после инфузионной терапии ГЭК у больных без предшествующего нарушения функции почек [86]. В двух случаях были сообщения о фатальной острой почечной недостаточности после применения ГЭК 450/0,7 [80]. Однократное интраоперационное введение ГЭК было проведено 67-летней женщине без анамнеза почечного, сердечно-сосудистого заболевания или сахарного диабета. Пациентке была проведена трансверхнечелюстная буккофарингэктомия по поводу эпидермоидного рака миндалевидной железы [94]. После операции у нее развилась острая почечная недостаточность. Биопсия почек выявила осмотическое нефрозоподобное нарушение на проксимальном тубулярном уровне. Есть сообщение о случае почечной недостаточности с доказанным при биопсии осмотическим нефрозоподобным нарушением, связанным с введением ГЭК у 20-летнего мужчины с полиомиозитом и циррозом печени [93].

В мультицентровом рандомизированном исследовании 129 пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком, назначение ГЭК было независимым фактором риска по развитию острой почечной недостаточности, с установленной вероятностью успешного исхода 2,57 и доверительным интервалом 95% (ДИ) 1,13-5,83 [33]. Сравнительная частота острой почечной недостаточности после применения ГЭК и контрольного режима желатина в этом исследовании показана на рисунке 2. Риск осложнений может повышаться при повторных дозах ГЭК, что приводит к замедленному клиренсу ГЭК. После повторяющихся инфузий период полувыведения ГЭК замедляется, базисная концентрация ГЭК в плазме растет (таблица 2) [111, 116].

Исследование	Паци- енты	Тип ГЭК	Инфу- зии*	Период полувыведения ГЭК (в часах) **		Уровень ГЭК (мг/мл)**
				Первая инфузия	Последняя инфузия	Первая инфузия§	Последняя инфузия§
Asskali и Forster, 1999 [116]	6	200/0, 5 200/0,62	5 5	5,6±0,8 8,6±0,7	8,1±1,0 28,5±8,6	1,5±0,2 2,9±0,7	3,4±0,4 7,8±1,6
Waitzinger с коллегами, 2003 [111]	12	130/0,4	10	7,1±1,8	11,±0,9	0,23±0,03	0,48±0,11

* - инфузии 500 мл назначались ежедневно. ГЭК 200/0,5 и ГЭК 130/0,4 вводились в виде 10% растворов и ГЭК 200/0,62 в виде 6%.
** - средняя величина ± среднее отклонение.
§ - оценивается через 20-24 часа после инфузии.

Рисунок 2. Частота острой почечной недостаточности у больных с тяжелым сепсисом или септическим шоком, получавшим растворы желатина или ГЭК 200/0,62. p -значение предназначено для межгруппового сравнения путем рангового критерия. Адаптировано, Schortgen с коллегами [33].

Операции на сердце.

Большое количество исследований эффектов ГЭК проведено в кардиальной хирургии, однако в них не проводилась оценка функции почек, а пациенты с предшествующим нарушением почечной функции из исследований обычно исключаются. Тем не менее, появляются сообщения об отрицательных эффектах ГЭК на функцию почек у этой категории больных.

В рандомизированном исследовании 30 детей с операцией на сердце 6% ГЭК 200/0,5 сравнивали с 20% альбумином для интраоперационного восполнения объема [24]. Диурез при подключении аппарата искусственного кровообращения в группе ГЭК был меньше на 57%, чем диурез в группе альбумина (P < 0,05).­

Были проведены измерения четырех чувствительных маркеров нарушения функции почек - NAG , a1 - MG , глютатионтрансфераза-a и глютатионтрансфераза-p – в рандомизированном исследовании 40 больных в возрасте старше 70 лет, подвергшихся первоначальной операции в условиях искусственного кровообращения [15]. Из исследования были исключены пациенты с инфарктом миокарда, почечной и печеночной недостаточностью. ГЭК 130/0,4 сравнивали с желатином для наполнения насоса и восполнения объема. Нарушение функции почек было подтверждено у пациентов, которым вводился ГЭК 130/0,4 по всем четырем маркерам ( P < 0,05 для всех сравнений), как показано на рисунке 3.

В ретроспективном исследовании 238 последовательных пациентов с операцией шунтирования коронарной артерии (ОШКА), назначение ГЭК 670/0,75 независимо было связано со снижением скорости клубочковой фильтрации = 7,2 мл/мин (1,73 м 2 ) -1 /назначенную единицу ГЭК (ДИ, 1,7-12,7 мл/мин (1,73 м 2 ) -1 ; P = 0,012) на третий послеоперационный день и 6,6 мл/мин (1,73 m 2 ) -1 (ДИ, 1,2-11,9 мл/мин (1,73 м 2 ) -1 ; P = 0,018) на пятый послеоперационный день [53].

Абдоминальная хирургия.

Острая почечная недостаточность развилась после эпидуральной анестезии в родах и после кесарева сечения у 2 женщин [88]. Одна из женщин получила 500 мл ГЭК 70/0,5 с низкой молекулярной массой интраоперационно, в то время как объем введенного раствора у второй женщины составил 1000 мл.

ГЭК 70/0,5 ухудшал функцию почек, что показано по увеличению в 3,3 раза a1 - MG среди больных в возрасте до 65 лет ( P < 0,05) и по 2,0-кратному увеличению среди больных старше 65 лет ( P < 0,05) в рандомизированном исследовании 60 пациентов после больших абдоминальных операциях [30]. При применении ГЭК 200/0,5 подобных эффектов доказано не было.

Трансплантация почек.

Смерть мозга у доноров почек вызывает изменения состояния гемодинамики, такие как артериальная гипотония и полиурия, что может делать необходимым инфузию больших объемов растворов. Для восполнения объема по подобным показаниям используют альбумин и ГЭК, как более современное средство[48, 117]. Французская группа исследователей сообщила о доказательствах, что применение ГЭК у доноров «со смертью мозга» связано с осмотически-подобными повреждениями как в проксимальных, так и в дистальных почечных канальцах [27, 46]. Это наблюдение подтверждается рандомизированным исследованием на модели изолированной нормотермической перфузированной свиной почки, когда почечная перфузия ГЭК понижала скорость клубочковой фильтрации ( P < 0,05) и реабсорбцию натрия ( P < 0,01), а также повышала экскрецию глюкозы более чем в 10 раз ( P < 0,01) по сравнению с контрольной перфузией разведенной кровью донора [99]. Различий между контрольной группой и группой, получившей 4% альбумин, найдено не было.

В рандомизированном исследовании 69 трансплантатов почек от доноров со смертью мозга, 33% реципиентов почки требуется гемодиализ или гемодиафильтрация в течение первых 8 дней после трансплантации в группе ГЭК 200/0,62 плюс желатин при сравнении с пациентами, получившими только 5% желатин ( P = 0,029) [27]. Концентрации креатинина сыворотки были ниже в группе, получавшей только желатина ( P = 0,009). В контролируемом исследовании 24 пациентов с трансплантацией почки, диурез был ниже ( P < 0,05) у пациентов, получавших ГЭК (1001 ± 1028 мл), по сравнению с не получавшими ГЭК (2097 ± 1490 мл), а потребность в допамине была выше (16 ± 12 против 4 ± 4 мкг/кг/мин; P < 0,05) [48]. В ретроспективном исследовании 119 больных(50) эффект назначенного ГЭК донору на частоту замедленной функции трансплантата подтвержден не был; однако, доза ГЭК использованная в этом исследовании была меньше, чем доза, использованная французской группой.

Предшествующее нарушение функции почек.

Инфузия ГЭК у больных с предшествующей почечной дисфункцией может быть проблематичной, так как острый клиренс ГЭК зависит от экскреции через почки. Однако эффекты ГЭК могут быть пролонгированы и усилены при дисфункции почек, а риск осложнений может быть повышен. В фармакокинетическом исследовании 19 пациентов со стабильной неанурической почечной дисфункцией получали единственный объем инфузионной нагрузки 500 мл ГЭК 130/0,4 и наблюдались в течение 72 часов [68]. Накопление в плазме ГЭК 130/0,4, оцененное по области под кривой концентрации, прогрессивно повышалось относительно тяжести предшествующей почечной дисфункции ( P < 0,001), как показано на рисунке 4.

Нарушенный почечный клиренс может повышать накапливание ГЭК в тканях, который сам может приводить к осложнениям. Асцит развился у трех взрослых больных после повторного применения ГЭК в связи с диализом [75]. У двух больных асцит уменьшился после прекращения ГЭК. Однако, третьему пациенту потребовалась имплантация шунта Denver , а гистологические данные, данные электронной микроскопии и биохимические данные показали, что асцит был связан с обструкцией синусоидных капилляров печени в результате чрезмерного осаждения ГЭК в синусоидальных выстилающих клетках. Дополнительное осаждение было выявлено в гепатоцитах, эпителии желчных протоков, эндотелиальных клетках и в фибробластах воротного тракта. Концентрация ГЭК в ткани печени была крайне высокой.

В другом сообщении [77] была описана биопсия печени от двух больных с почечной недостаточностью, у которых развился асцит после повторных инфузий ГЭК по поводу гипотонии во время диализа. Массивная аккумуляция ГЭК наблюдалась во всех типах клеток печени, и отмечалось морфологическое сходство с заболеванием «накопления».

Рисунок 3. Нарушение функции почек после применения ГЭК 130/0,4 или желатина у больных с операцией на сердце в возрасте старше 70 лет согласно 4 чувствительным маркерам: ( a ) - N -ацетил-b- D -глюкозаминидаза; ( b ) - a1 -микроглобулин; ( c ) - глютатион трансфераза-a; ( d ) - глютатионтрансфераза- p . Основано на данных Boldt с коллегами [15].

 

Рисунок 4. Повышенное кумулятивное воздействие ГЭК 130/0,4 у пациентов с почечными нарушениями. Показанный коэффициент корреляции (r) урегулирован по возрасту, индексу массы тела, росту и весу. Сокращение: AUC : область под кривой концентрации. Основано на данных Jungheinrich с коллегами [68].

Биохимические свойства.

Более высокие послеоперационные уровни креатинина после трансплантации почек были показаны при применении ГЭК с высокой, по сравнению со средней, молекулярной массой ГЭК [50]. С другой стороны, доказательства ранней почечной недостаточности после большой абдоминальной операции отмечались у реципиентов низкой, а не средней молекулярной массы ГЭК [30]. Более того, неблагоприятное влияние на функцию почек отмечалось у больных, получавщих ГЭК с молекулярной массой 70 [30], 130 [15], 200 [11, 33], 450 [50] и 670 кДа [53], замещениями 0,4 [15], 0,5 [11, 30], 0,62 [33], 0,7 [50] и 0,75 [53], соотношением C2/C6 4 [30], 4,6 [50], 5 [11] и 9 [15, 33]. Таким образом, уже описаны неблагоприятные эффекты ГЭК на почки для всего спектра имеющейся молекулярной массы, замещения и соотношения C2/C6. Следовательно, эмпирические данные поддерживают спор Riou и Cittanova [118], что «новые крахмалы есть и будут предлагаться в будущем, но сейчас нет доказательств, что они будут лишены таких же эффектов на почки».

Желатин

Имеющиеся в клинической практике растворы желатина готовятся путем гидролиза бычьего коллагена с последующим сукцинилированием или связыванием с мочевиной. Хотя желатин широко используется для инфузионной терапии в других странах, в 1978 году Food and Drug Administration отказалась одобрить продажу в США внутривенного (в/в) желатина для увеличения объема плазмы из-за повышения вязкости крови, снижения свертывания крови и удлинения времени кровотечения [119].

Назначение 2 л желатина после операции аорто-бифеморального шунтирования было связано с развитием длительной почечной недостаточности [81]. При исследовании 112 больных из отделения ИТ, частота острой почечной недостаточности у пациентов случайно отобранных для внутривенной инфузии желатина составила 18,6% при сравнении с 9,4% в группе, получившей 4,5% альбумин, хотя различие не имело статистической значимости ( P = 0,19) [23].

У волонтеров-мужчин, получавших желатин, повышение было показано по экскреции альбумина с мочой ( P < 0,05), по b2 -микроглобулину (b2 - MG ; P < 0,01) и NAG ( P < 0,05) [37]. У здоровых волонтеров назначение желатина также привело к a1 -микроглобулинурии ( P < 0,01) и ? 2 -микроглобулинурии ( P < 0,01) [67], а также вызывало доза-зависимое повышение экскреции b2 - MG [52]. На изолированной перфузируемой модели почки свиньи, перфузия желатином снижала ресорбцию натрия ( P < 0,05) и повышала экскрецию глюкозы ( P < 0,05); однако, значимость этих эффектов была главным образом меньше, чем значимость эффектов перфузии ГЭК [99].

Операция на сердце.

Применение желатина в качестве наполняющего раствора искусственного круга кровообращения во время ОШКА снижало интраоперационный диурез ( P < 0,05) и повышало послеоперационный уровень креатинина сыворотки ( P < 0,05) по сравнению с наполнением альбумином в рандомизированном исследовании 105 пациентов [22]. В ретроспективном исследовании 267 больных при плановых ОШКА наполнение желатином повышало частоту острой почечной недостаточности с 7 % до 31% ( P = 0,002) при сравнении с кристаллоидами, при применении в сочетании с антибактериальной профилактикой гентамицином плюс флуклоксациллином и от 2% до 12% ( P = 0,005) в сочетании с антибактериальной профилактикой цефалотином [49]. Нарушение функции почек было показано по четырем чувствительным маркерам после наполнения насоса желатином и восполнения объема в рандомизированном исследовании 40 пожилых пациентов с операцией на сердце без предшествующей почечной недостаточности (рисунок 3) [15]. В исследовании по данным наблюдений сообщалось о значительном повышении уровней NAG и a1 - MG после восполнения объема желатином среди 40 больных с операцией на сердце в возрасте старше 70 лет, в то время как повышение ? 1 - MG было показано у 40 больных в возрасте младше 60 лет [51].

Абдоминальная хирургия.

В исследовании по данным наблюдений 15 пациентов после абдоминальной операции инфузия желатина привела к протеинурии ( P < 0,05) и b2 -микроглобулинурии ( P < 0,05) [41]. Рандомизированное исследование 60 пациентов после абдоминальных операций показало повышенный уровень NAG у больных в возрасте старше 65 лет после восполнения объема желатином [30]. Как NAG , так и a1 - MG были значительно повышены после послеоперационной инфузии желатином у 30 последовательных обследованных больных после большой абдоминальной операции в возрасте старше 65 лет без предшествующей почечной недостаточности [66]. В рандомизированном исследовании 60 больных с пересадкой печени(34) послеоперационная инфузионная терапия желатином повышала уровень креатинина сыворотки по сравнению с альбумином ( P < 0,001) среди больных, получавших такролимус.

Декстран

Состоящий из природных полимеров глюкозы , декстран синтезируется бактерией Leuconostoc mesenteroides растущей в средней оболочке , которая содержит сахарозу . Сообщения о случаях описывают более чем 60 больных, у которых после применения декстрана 40 развилась острая почечная недостаточность [70-72, 74, 76, 79, 83, 84, 87, 90-92, 95]. Острая почечная недостаточность, связанная с инфузией декстрана 40, встречалась в 4,7% из 211 больных с острым ишемическим инсультом [63]. Для устранения эффектов декстрана мог потребоваться плазмаферез [74, 79, 83, 90, 91, 95].

Гистологические данные биопсии почек включали гидропическое набухание, выраженную тубулярную вакуолизацию и некроз, сужение и обструкцию просвета канальцев, наличие вещества декстрана в Bowman пространстве и канальцах, а также интерстициальный воспалительный эозинофильный инфильтрат [76, 79, 95]. Образцы биопсии и аутопсии от 32 больных, находящихся на гемодиализе и получавших декстран 40 для лечения гипотонии во время диализа, сравнивались с образцами от 11 больных, находившихся на диализе и получавших другие восстановители плазмы [42]. У 11 больных, получивших больше доз декстрана 40 (0,38 г/кг/нед), гистологическое исследование и данные электронной микроскопии выявили цитоплазматические частицы в макрофагах различных органов, включая почки, вероятно вследствие осаждения структурно измененного декстрана. В контрольной группе соответствующие частицы обнаружены не были. Была отмечена линейная связь между числом частиц и дозой декстрана 40.

Острая анурия может быть результатом осаждения декстрана или гипервязкости в канальцевом фильтрате с последующим удлинением периода полувыведения декстрана и дальнейшим усилением эффекта [96]. Предполагается, что повышенное КОД может способствовать острой почечной недостаточности, индуцированной декстраном [78]. Таким образом, терапия растворами с высоким онкотическим давлением (26-30 мм рт.ст.) с альбумином сравнивалась с терапией с нормальным онкотическим давлением (22-26 мм.рт.ст.) у 18 больных с закрытой травмой черепа [26]. Повышенное КОД поддерживалось введением 25% альбумина и одновременным назначением фуросемида в течение двух недель. В таких случаях не возникало почечной недостаточности после лечения альбумином.

Альбумин

Процесс фракционирования охлажденным этанолом по Cohn используется для очищения альбумина от плазмы. Фракционат пастеризуется для инактивации инфекционных веществ. Инфузия альбумина увеличивает объем крови, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации [120-122].

В норме почки постоянно перфузируются кровью, содержащей среднюю концентрацию 42 г / л альбумина [123]. Инфузии альбумина, которые восстанавливают или поддерживают нормальные его уровни без патологически повышенного внутрисосудистого гидростатического давления, вероятно, повреждают почки. С данным предположением согласуются клинические доказательства. В мультицентровом исследовании безопасности у 600 пациентов неблагоприятных реакций на альбумин отмечено не было, и после вскрытия трупов не было доказательств патологического тканевого накопления альбумина или почечного гломерулярного повреждения [54]. Показано, что на первичной почечной культуре альбумин является нетоксичным для клеток проксимальных почечных канальцев [98].

Имеются доказательства безопасности альбумина, особенно у пациентов с предшествующей почечной дисфункцией, включая подтверждения при трансплантации почек [44]. Например, инфузия альбумина у больных с поражением гломерулярного аппарата почек и протеинурией не влияет на экскрецию b2 - MG , чувствительного маркера канальцевого повреждения [64].

Передозировка.

Воздействие на почки чрезмерно высоких уровней альбумина в результате передозировки или гломерулярного заболевания может быть потенциально вредным. В одном рандомизированном исследовании, на которое часто ссылаются, диурез и клиренс натрия снизился после назначения альбумина пациентам с травмой [19]; однако, группа альбумина в этом исследовании подвергалась воздействию передозировки растворами, вследствие чего аргументированность результатов исследования ставилась под сомнение [124]. Группа альбумина в исследовании Lucas и коллег получила в среднем более чем 1100 г альбумина и 45 л общего раствора, приведшего к гиперальбуминемии и повышению нормального центрального венозного давления.

В сообщении о случае упорного асцита и упорной частичной закупоркой желчных протоков высказывается предположение о вредных эффектах чрезмерно высоких доз альбумина, после которых у больного развилась острая почечная недостаточность [82]. Пациент за 72 часа получил 1800 г гиперонкотического альбумина.

При гломерулярных заболеваниях в проксимальных канальцах может находиться патологически большое число фильтрованного протеина. Предполагается, что эти патологические уровни в сочетании с реабсорбцией фильтрованного протеина могут способствовать прогрессированию рубцовых изменений в почках [125]. Данные in vitro предполагают, что перегрузка альбумином может непосредственно повреждать клетки проксимальных почечных канальцев и активирует каналецзависимый интерстициальный воспалительный механизм. Воздействие на HK -2 клетки проксимальных канальцев человека высокими дозами альбумина приводит к формированию реактивных молекул кислорода и активации NF -кB [104]. Тирозинкиназа и протеинкиназа C , как, оказалось, также вызывают активацию NF -кB в клетках проксимальных канальцев, подвергшихся воздействию высоких концентраций альбумина [102]. Кроме того, как уже сообщалось, передозировка альбумином, вызывает апоптоз культивированных клеток LLC - PK 1 и HKC -8 проксимальных канальцев и клеток собирательных/дистальных канальцев Madin - Darby почек собак ( MDCK ) [103, 105]. На модели грызунов протеинурия при протеиновой перегрузке ежедневными инъекциями 1,0 г бычьего сывороточного альбумина в течение 7 недель привела к одноядерному клеточному инфильтрату интерстиция, а в течение 4 недель к фокальным областям канальцевой атрофии и интерстициальному фиброзу [97]. Таким образом, предполагается, что эндоцитоз альбумина и освобождение альбумин-связанных липидов может неблагоприятно влиять на канальцы почек [126].

Контаминация алюминием.

В 1980-х и в начале 1990-х годов появилось несколько сообщений по контаминации алюминия в парентеральных растворах альбумина. После каждодневных инфузий альбумина в течение 3 недель у 8 критических больных с острой почечной недостаточности были показаны повышенные уровни алюминия крови [59]. В начале 1990-х годов к процессу очищения альбумина была добавлена анионообменная хроматография, что заметно снизило содержание алюминия в конечном растворе альбумина [127]. В прошлой декаде количество сообщений о контаминации растворов альбумина алюминием снизились.

Защитные эффекты.

Исключая передозировку, альбумин, как оказалось, лишен неблагоприятных почечных эффектов. Помимо вредного, альбумин также, как, оказалось, играет положительную защитную роль. В отличие от экспериментальных исследований передозировки альбумином, другие исследования показали защитный эффект альбумина на почки как на клеточном, так и на молекулярном уровнях. Как показано, альбумин, является основным сывороточным фактором «выживания» для канальцевых клеток почек и макрофагов, подавляя апоптоз по доза-зависимому пути [101]. Защитный эффект осуществляется как связыванием лизофосфатидиловой кислоты, так и очищением реактивных молекул кислорода. При одинаковом онкотическом двлении значительно более высокий процент клеток выживает при наличии альбумина, чем декстрана. В другом исследовании [100], альбумин оказывал митогенетический эффект на клетки проксимальных канальцев посредством каскада киназ, вовлекая PI 3-киназу и pp 70 S 6 киназу; это наблюдение интерпретировалось как демонстрирующее ключевую роль альбумина при поддержании целостности проксимальных канальцев и функции почек. Этот эффект предполагает один возможный механизм для снижения частоты острой почечной недостаточности после инфузии альбумина при трансплантации почек, что обсуждается ниже.

Окислительное повреждение может способствовать почечной дисфункции [128]. В связи с этим, более высокие концентрации эндогенного сывороточного альбумина были связаны со сниженным перекисным окислением липидов мембран эритроцитов у больных на хроническом гемодиализе [129].

У пациентов с предшествующей почечной дисфункцией эндогенный сывороточный альбумин играет защитную роль. Таким образом, при мета-анализе 37 клинических исследований, охватывающих в общей сложности 158795 больных с почечной дисфункцией, сниженный уровень альбумина сыворотки был независимым прогностическим критерием как смертности, с вероятностью успешного исхода 2,48 (ДИ, 2,11-2,91), так и заболеваемости (вероятность успешного исхода, 2,02; ДИ, 1,48-2,74) [130]. Повышенный риск не может быть объяснен другими показателями, такими как состояние питания и воспаление. Остается определить, м ожет ли экзогенный альбумин давать подобную защиту в этих условиях.

В силу своей способности связывания лиганда, введенный или эндогенный альбумин может защищать против нефротоксичных эффектов препаратов, таких как интерлейкин-2 и амикацин. В рандомизированном исследовании 107 пациентов с синдромом сосудистой утечки вследствие терапии интерлейкином-2, частота олигурии у реципиентов 5 % альбумина (2,8%) была ниже ( P < 0,05) чем частота в группе, получившей 0,9% физиологический солевой раствор (32,5%) [25]. В проспективном когортном исследовании 104 пациентов, пролеченных в/в амикацином по крайней мере в течение 36 часов, более низкие уровни альбумина сыворотки были наиболее веским прогностическим критерием нефротоксичности [131]. Гипоальбуминемия была связана со значительно более высоким пиком уровней амикацина в плазме.

Трансплантация почек.

Наиболее убедительные доказательства благоприятных почечных эффектов вследствие назначения альбумина были найдены в условиях трансплантации почек. Краткосрочный успех трансплантата почек трупа в течение первого года определяется главным образом периоперационным состоянием как донора, так и реципиента [132]. Замедленная функция пересаженных трупных почек – определенная как потребность для одной или более процедур гемодиализа в течение первой недели после операции – связана с уменьшением на 20-40% в течение 1 года «выживаемости» трансплантата, рано нарушенной функции после трансплантации, более длительной госпитализацией и повышенной смертностью пациентов. После криоперфузии 63 трансплантируемых почек с альбумином до 50 часов, частота немедленного функционирования составляла 100% для этих почек без теплового ишемического повреждения почки, пересаженной реципиентам, без гипотонии или предшествующей восприимчивости [56]. Средняя действительная частота «выживания почек» составила 87% через 1 месяц, 73% через 3 месяца и 65% через 1 год. Отторжения почки из-за недостаточной перфузии отмечено не было, и не было признаков структурного или иммунологического повреждения почек по данным биопсии.

Помимо пролонгированного времени ишемии, гиповолемия во время операции рассматривалась как ведущая причина замедленной функции почек после операции. Клинические исследования показали, что первичная функция почек после трансплантации трупной почки может быть значительно улучшена интраоперационным применением альбумина по доза-зависимому пути [38, 43, 44, 47, 57].

В исследовании 100 последовательных пациентов с трансплантатом почки, получавших во время операции альбумин и солевой раствор для поддержания давления на легочных артериях на уровне 25-28 мм.рт.ст., ранний диурез был достигнут в 95% случаев [57]. Внедрение этого протокола связано со сниженной смертностью и повышенным процентом функционирования трансплантата через 3 месяца.

В ретроспективном исследовании трансплантации трупных почек интраоперационные дозы альбумина, по крайней мере, 1 г/кг массы тела снижали частоту замедленной функции трансплантата на одну вторую ( P < 0,001) [39]. Выживаемость трансплантата улучшилась на 20% через 1 и 3 месяца при сравнении с группой без применения альбумина во время операции ( P < 0,01). Объем мочи также повысился (P < 0,01). Подобным образом, в ретроспективном исследовании 74 взрослых реципиентов трупной почки, частота замедленной функции трансплантата снижалась параллельно с повышением интраоперационных доз альбумина ( P < 0,001), а выживаемость трансплантата у пациентов, получавших более чем 0,8 г/кг альбумина (91%) была выше ( P < 0,001) чем у больных с меньшими дозами (71%) [38].

В исследовании 438 реципиентов трупной почки, назначение альбумина в дозах выше 0,8 г/кг значительно снижало частоту замедленной функции трансплантата от 34% до 12% (рисунок 5 a ) и повышало длительную выживаемость трансплантата в течение 1 года от 59% до 78% (рисунок 5 b ) [44]. Более высокая доза альбумина (1,2-1,6 г/кг) вызывала диурез в течение 30 минут у 75% пациентов и приводила к большему объему мочи (7,3 л за 24 часа). Более низкие дозы альбумина (0,0-0,4 г/кг) были эффективны только у 39% и вызывали меньшую реакцию (3,7 л за 24 часа ). Через 1 неделю уровень креатинина сыворотки составлял 3,4 мг/дл при более высоких дозах альбумина и 5,8 мг/дл при низких дозах. Через 1 день и через 7 дней после трансплантации скорости клубочковой фильтрации были значительно выше в группе с более высокими дозами альбумина (33 и 47 мл/мин, соответственно) чем при более низкой дозе альбумина (22 и 28 мл/мин, соответственно). Частота необратимого нефункционирования почки, т.е., потери трансплантата, была заметно выше в группе с низкой дозой (9%) при сравнении с более высокой дозой (1%).

Рисунок 5. Частота ( a ) замедленной функции трансплантата и ( b ) выживаемости трансплантата при более низкой (? 0,8 г/кг), против более высокой (> 0,8 г/кг) доз альбумина при трансплантации почки. На основе данных Dawidson и коллег [44].

Дальнейшее подтверждение доза-зависимых полезных результатов интраоперационного применения альбумина было обеспечено ретроспективным исследованием 96 парных трупных почек [43]. Частота замедленного функционирования трансплантата была в 7 раз выше ( P < 0,01) у больных с менее чем 0,8 г/кг интраоперационного альбумина (35%) при сравнении с дозами более чем 0,8 г/кг (5%).

Как и альбумин, блокатор кальциевых каналов верапамил может усиливать кровоток в почках, улучшать выживаемость трансплантата и повышать частоту раннего восстановления функции трансплантата. В мультицентровом ретроспективном исследовании 162 реципиентов почечного трансплантата было доказано, что альбумин повышает возможность раннего восстановления функции почек, когда применяется один (вероятность успешного исхода, 2,3; ДИ, 1,0-5,2) и также усиливает защитный эффект верапамила (вероятность успешного исхода, 5,4; ДИ, 2,0-10,0) [47]. Подобным образом, монотерапия альбумином повышала диурез в течение первого послеоперационного дня ( P = 0,035) и снижала креатинин сыворотки на 7-й день ( P = 0,02), а так же значительно усиливались благоприятные эффекты верапамила в отношении обеих этих конечных результатов.

Плазмаферез с альбумином также используется для лечения или предотвращения рецидивной протеинурии после трансплантации почек [69]. После среднего периода наблюдения в течение 10 месяцев функция трансплантата поддерживалась у всех 10 исследуемых пациентов.

Заболевания печени.

Инфузия альбумина в сочетании с парацентезом большим объемом повышает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток у больных с асцитом [133]. Мультицентровое рандомизированное исследование 117 больных циррозом с напряженным асцитом сравнило диуретики против парацентеза большим объемом (4-6 л/день) плюс альбумин [20]. Группа парацентез плюс альбумин показала меньшую частоту гипонатриемии ( P < 0,001), печеночной энцефалопатии ( P < 0,002), нарушения функции почек ( P < 0,001) и общего числа осложнений ( P < 0,001), чем у реципиентов с диуретиками. Кроме того, пребывание в стационаре больных, получивших парацентез плюс альбумин (12 ± 2 дня) было короче ( P < 0,001), чем у пациентов из группы получавшей диуретики (31 ± 3 дня).

Мультицентровое рандомизированное исследование 105 больных циррозом с напряженным асцитом оценило повторный парацентез большого объема с альбумином против без альбумина [21]. Частота нарушения функции почек или тяжелой гипонатриемии после лечения была выше ( P < 0,01) при только парацентезе, чем в группе парацентез плюс альбумин. В рандомизированном исследовании 60 больных с циррозом и напряженным асцитом, подвергшихся повторным парацентезам, альбумин был значительно более эффективным, чем ГЭК при подержании потери веса [28].

Пациенты с асцитом могут также выигрывать от терапии альбумином при отсутствии парацентеза. В когортном исследовании 12 пациентов с упорным асцитом, ежедневные инфузии альбумина в среднем 22,1 г повышали диурез ( P < 0,02) и экскрецию натрия ( P < 0,05) и снижали массу тела ( P < 0,02) [65]. Также была уменьшена необходимость терапии диуретиками.

Было приведено поразительное доказательство защиты почек и преимуществ выживаемости вследствие применения альбумина в рандомизированном исследовании 126 больных асцитом с прогрессированием до спонтанного бактериального перитонита (БП) (рисунок 6) [31]. Альбумин снижал частоту почечного нарушения от 33% до 10% ( P = 0,002) и уменьшал летальность от 29% до 10% ( P = 0,01). В рандомизированном пилотном исследовании 20 больных перитонитом восполнение объема 20% альбумином улучшало функцию циркуляции, как показано по повышению среднего артериального давления ( P = 0,01) и снижению активности ренина плазмы ( P = 0,04), в то время как ГЭК 200/0,5 не оказывал этого эффекта [36]. Улучшение значения границ азот мочевины крови наблюдалось при альбумине ( P = 0,05), но не в группе ГЭК 200/0,5 ( P = 0,26).

Нефротический синдром.

Начиная с 1940-х годов альбумин применяется для поддержания диуреза и разрешения отеков у пациентов с нефротическим синдромом[134-137]. Например, инфузия 1 г/кг обессоленного альбумина за 4 часа у детей с отеками при первичном нефротическом синдроме приводит к относительной потери веса = 5,7-8,3% и повышению диуреза, экскреции натрия и клиренса креатинина [73]. У 34 больных с отеками, устойчивыми к диуретикам вследствие нефротического синдрома, инфузия альбумина способствует быстрому диурезу, потере веса и нормализации азот - мочевины крови [61]. Эти эффекты сохраняются в течение 3 недель после прекращения каждодневных инфузий. После инфузий можно выполнить биопсию почек многим пациентам, у которых выраженный отек ранее не давал возможности проведения этих процедур. У 8 пациентов с нефротическим синдромом восполнение объема плазмы за 68 часов изоонкотическими инфузиями альбумина вызывало примерно трехкратное увеличение уровней предсердного натрийуретического фактора плазмы ( P < 0,01), снижение активности ренина плазмы ( P < 0,05) и альдостерона ( P < 0,05) и увеличение тока плазмы в почках ( P < 0,01) [62].

Рисунок 6. Смертность и нарушение функции почек у больных, получавших только антибиотики или терапию антибиотиками плюс альбумин. Вероятность успешного исхода ниже единицы означает сниженную частоту смерти и нарушения функции почек в группе альбумина, а верхние доверительные границы ниже единицы показывает, что эффекты статистически значимы. На основе данных Sort с коллегами [31].

Как доказательства на животных, так и клинические доказательства показывают, что связывание препарата с альбумином важно для доставки петлевого диуретика фуросемида к его месту действия в почках, а именно, к восходящему колену петли Генле [40]. При нефротическом синдроме, эффекты фуросемида ослабляются. Фуросемид связывается главным образом с альбумином плазмы, и этот комплекс фуросемид-альбумин взаимодействует с переносчиком аниона эпителиальных клеток канальцев. Гипоальбуминемия снижает доставку фуросемида, связанного с альбумином. Совместное назначение альбумина сыворотки, как показано, усиливает действие фуросемида у больных с нефротическим синдромом (рисунок 7) [29]. Совместное назначение фуросемида и альбумина повышало диурез и натрийурез при сравнении с монотерапией фуросемидом, даже у больных с более высокой экскрецией протеина и наименьшей концентрацией альбумина сыворотки. Другие исследования также показали успех от одновременного назначения фуросемида и альбумина [32, 55, 58, 60].

Рисунок 7. Средний ( a ) общий объем мочи и ( b ) экскреция натрия у больных с нефротическим синдромом, получавших монотерапию фуросемидом или сочетание с альбумином. Планки погрешностей изображают среднеквадратическую ошибку средней. На основе данных Fliser с коллегами [29].

И наоборот, связывание альбумина имеет потенциал при снижении обозначенных эффектов препарата. В ретроспективном исследовании 27 больных с нефротическим синдромом получали только преднизолон или преднизолон в сочетании с альбумином [45]. Пропорция больных с рецидивов в течение 2 лет после выписки была выше ( P < 0,01) у реципиентов с одновременным назначением альбумина (68,8%), чем получавших только преднизолон (9,1%).

Обсуждение

Включая в себя рандомизированные и нерандомизированные контролируемые клинические исследования, когортные исследования, сообщения о случаях и исследования на модели, этот обзор обеспечивает перекрестный синтез доказательств по эффектам коллоидов на почки [138]. Вообще , согласующаяся картина возникла из различных планов исследования . Тем не менее, выводы, представленные ниже, основаны преимущественно на рандомизированных исследованиях, как более надежных. Другие планы исследования служат как дополнение и продолжение доказательств рандомизированных исследований. Например, уже сообщались данные рандомизированных исследований назначения альбумина при трансплантации почек, а нерандомизированные, контролируемые исследования в настоящее время обеспечивают более качественные имеющиеся данные в этой области. Одно преимущество некоторых включенных нерандомизированных, контролируемых исследований [44, 49, 53] - это гораздо большее число пациентов (238-438) при сравнении с наибольшим числом включенных рандомизированных исследований (129) [33]. Кроме того, 2 из этих исследований применили мультивариационный статистический анализ для снижения возможности мешающих эффектов при нерандомизированных исследованиях [44, 53].

Когортные исследования могут быть важными при оцениваемом профиле безопасности, особенно когда вовлекаются бoльшие популяции пациентов. Одно включенное когортное исследование оценивало безопасность альбумина у 600 пациентов [54]. У отдельных пациентов данные наблюдения не могут быть надежно экстраполированы. Однако, часто благодаря «богатым» подробностям, сообщения о случаях могут оказать полезное влияние. Неблагоприятные эффекты ГЭК, например, оценивались как происходящие только после более высоких доз и пролонгированного применения [139]. Отдельные случаи, включенные в этот обзор, показали, что острая почечная недостаточность может развиваться после однократной интраоперационной инфузии ГЭК и объема менее 500 мл при отсутствии явных почечных факторов риска [88, 94]. Сообщения о случаях также проливают свет на патологические дополнения ГЭК-индуцированной дисфункции почек, таких как внешний вид осмотического нефрозоподобного повреждения при биопсии [93, 94]. И, наконец, исследования на модели могут усилить понимание клеточного, молекулярного и физиологического механизмов, лежащего в основе коллоидных эффектов на почки.

ГЭК, наиболее широко применяемый искусственный коллоид, продолжает широко исследоваться, в большей степени, по поводу неблагоприятных клинических показаний, включая травму головного мозга и инфузионную терапию в педиатрической практике. Этот коллоид является эффективным и продолжительным в качестве восполнителя объема, и его стоимость ниже стоимости альбумина. Антикоагулянтные свойства ГЭК, несмотря на неблагоприятный эффект при операциях на сердце [140], могут быть полезными при определенных других ситуациях, таких как микрохирургия, при которой следует избегать тромбоза [141].

В свете растущего применения, профиль безопасности ГЭК, включая его потенциал почечного повреждения, стал уже значительной проблемой. Имеющиеся данные значительно подтверждают этот интерес. Рандомизированные исследования показывают вредные почечные эффекты ГЭК при сепсисе [33], а также в кардиальной [15, 24] и абдоминальной хирургии [30]. Кардиальная хирургия сама по себе влечет за собой более высокий риск почечной дисфункции, и периоперационное введение жидкости следует предпочтительно не добавлять к этому риску [15]. Кроме того, согласно результатам рандомизированного исследования, при применении у доноров почек ГЭК может нарушать функцию почек после операции трансплантации [27].

Высказывается мнение, что вредные почечные эффекты ограничены исключительно при определенных растворах ГЭК, а именно, эффекты более высокой молекулярной массы и замещения [142]. Эмпирическая поддержка этой точки зрения неубедительна. Подтверждение имеющимся доказательством неблагоприятных почечных эффектов, как оказалось, присуще молекуле ГЭК, хотя препараты более высокой молекулярной массы и замещения могут иметь более определенное влияние вследствие удлинения периода воздействия на ГЭК.

Для уменьшения почечного риска ГЭК даны несколько рекомендаций. Считается, что у больных с предшествующей дисфункцией почек искусственные коллоиды не используются [8], и подобное ограничение рекомендовано по использованию желатина [81] и декстрана [90, 91]. Это следует учитывать при назначении повторных инфузий ГЭК в течение длительных периодов времени [75]. Есть точка зрения, что из-за потенциальной почечной токсичности ГЭК избегается в течение периоперационного периода и в отделении интенсивного ухода ( ICU )[94].

Несмотря на то, что в США в/в желатин больше не применяется для плазмо-восполнения, в Европе этот коллоид продолжает широко использоваться. Это основано на данных, что неблагоприятные почечные эффекты желатина минимальны [15]. На самом деле, одно рандомизированное исследование показало более благоприятный профиль безопасности для почек в отношении желатина, чем ГЭК [33]. Однако несколько других рандомизированных исследований обеспечили доказательства неблагоприятного эффекта приписанного желатину [15, 22, 30]. Следовательно, благоразумно осторожное применение этого искусственного коллоида, особенно у больных с предшествующей почечной дисфункцией.

В рандомизированных исследованиях было выявлено, что альбумин лучше сохраняет почечную функцию, чем растворы кристаллоидов [6, 25], ГЭК [24] и желатина [22,34]. Так как альбумин является первичным нормальным эндогенным коллоидом, его широкие границы безопасности в качестве назначаемого раствора, возможно, не поражают. Почечная безопасность альбумина подтверждена даже у больных с предшествующим нарушением функции почек длительным успешным применением этого естественного коллоида при нефротическом синдроме. Тем не менее, следует избегать передозировку альбумина.

Отсутствие неблагоприятных воздействий альбумина дополняется специфическими защитными механизмами . Они включают подавление апоптоза, удаление реактивных молекул кислорода и пролиферативного эффекта на клетки проксимальных канальцев. Особенно хорошо исследовано благоприятное действие на функцию почек инфузий альбумина в условиях трансплантации почек. Эта работа была проведена нерандомизированными контролируемыми исследованиями [38, 43, 44, 47] и изучением заболеваний печени в рандомизированных исследованиях [20, 21, 31].

Одно ограничение этого обзора заключается в том, что исследования были отобранными и данные получены одним исследователем. Следовательно, не было возможности для оценки возможных различий при интерпретации или определения меж-экспертного согласия. В попытке снизить возможную ошибку выбора, были включены все значимые исследования и обсуждались без любых специфических правил исключения. При формировании выводов наибольшее внимание уделялось исследованиям наивысшего качества, основанного на их методологической неподвижности и отсутствии возможных мешающих эффектов.

При выборе коллоида всегда следует учитывать его безопасность для почек. В этом отношении между коллоидами существуют четкие различия. При применении искусственных коллоидов следует тщательно взвешивать возможность нарушения функции почек. Наиболее благоприятный доказанный профиль безопасности для функции почек предлагает альбумин, хотя и при его назначении следует аккуратно рассчитывать оптимальную дозу.

Ссылки

1. Rackow E. C., Falk J. L., Fein I. A. et al. Fluid resuscitation in circulatory shock: a comparison of the cardiorespiratory effects of albumin, hetastarch, and saline solutions in patients with hypovolemic and septic shock. Crit Care Med 1983; 11: 839-850.
2. Lang Jr J.D., Figueroa M., Chumley P. et al. Albumin and hydroxyethyl starch modulate oxidative inflammatory injury to vascular endothelium. AnestГЭКiology 2004; 100: 51-58.
3. Evans T.W. Review article: albumin as a drug - biological effects of albumin unrelated to oncotic pressure. Aliment Pharmacol Therap 2002; 16 (Suppl 5): 6-11.
4. Birn H., Fyfe J.C., Jacobsen C. et al. Cubilin is an albumin binding protein important for renal tubular albumin reabsorption. J Clin Invest 2000; 105: 1353-1361.
5. Metcalf W., Papadopoulos A., Tufaro R., Barth A. A clini­cal physiologic study of hydroxyethyl starch. Surg Gynecol Obstet 1970; 131: 255-267.
6. Boutros A.R., Ruess R., Olson L., Hoyt J.L., Baker W.H. Comparison of hemodynamic, pulmonary, and renal effects of use of three types of fluids after major surgical procedures on the abdominal aorta. Crit Care Med 1979; 7: 9-13.
7. Wiedermann C.J. Renal impairment in cardiac surgery patients receiving hydroxyethyl starch. Intens Care Med 2004; 30: 519-520; author reply 521.
8. Boldt J., Priebe H.J. Intravascular volume replacement therapy with synthetic colloids: is there an influence on renal function? Anesth Analg 2003; 96: 376-382.
9. Groeneveld A.B.J. Albumin and artificial colloids in fluid management: where does the clinical evidence of their utility stand? Crit Care 2000; 4 (Suppl 2): S16-S20.
10. Barron M.E., Wilkes M.M., Navickis R.J. A systematic review of the comparative safety of colloids. Arch Surg 2004; 139: 552-563.
11. Dehne M.G., Muhling J., Sablotzki A., Papke G., Kuntzsch U., Hempelmann G. Einflu? von Hydroxyethylstarke­-Losung auf die Nierenfunktion bei operativen Inrensivpatienten. An as tГЭКiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1997; 32: 348-354.
12. Dehne M.G., Muhling J., Samotzki A., Dehne K., Sucke N., Hempelmann G. Hydroxyethyl starch (ГЭК) does not directly affect renal function in patients with no prior renal impairment. J Clin Anesth 2001; 13: 103-111.
13. Kohler H., Kirch W., Vogt J., Hoffler D. Pharmakokinetik von Hydroxyathylstarke bei Niereninsufflzienz. Verb Dtsch Ges Inn Med 1977; 83: 1676-1678.
14. Kohler H., Kirch W., Klein H., Distler A. Die Volumen­wirkung von 6% Hydroxyathylstarke 450/0,7, 10% Dextran 40 and 3,5% isozyanatvernetzter Gelatine bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Anaertherist 1978; 27: 421-426.
15. Boldt J., Brenner T., Lehmann A., Lang J., Kumle B., Werling C. Influence of two different volume replacement regimens on renal function in elderly patients undergoing cardiac surgery: comparison of a new starch preparation with gelatin. Intens Care Med 2003; 29: 763-769.
16. Dehne M.G., Sablotzki A., Muhling J., Papke G., Kuntzsch U., Hempelmann G. Akutes Nierenversagen: noninvasive Fruhdiagnostik des akuten Nierenversagens bei operativen Intensivepatienten. Anaestherist 1998; 47: 193-201.
17. Neff T.A., Doelberg M., Jungheinrich C., Sauerland A., Spahn D.R., Stocker R. Repetitive large-dose infusion of the novel hydroxyethyl starch 130/0,4 in patients with severe head injury. Anesth Analg 2003; 96: 1453-1459.
18. Winkelmayer W.C., Avorn J. Stable creatinine clearance using large-dose ГЭК versus reduced GFR. Kidney Int 2004; 65: 1111-1112.
19. Lucas C.E., Weaver D., Higgins R.F., Ledgerwood A.M., Johnson S.D., Bouwman D.L. Effects of albumin versus non-albumin resuscitation on plasma volume and renal excretory function. J Trauma 1978; 18: 564-570.
20. Gines P., Arroyo V., Quintero E. et al. Comparison of para­centesis and diuretics in the treatment of cirrhotics with tense ascites. Results of a randomized study. Gastroenterology 1987; 93: 234-241.
21. Gines P., Tits L., Arroyo V. et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intra­venous albumin in cirrhosis. Gartroenterology 1988; 94: 1493-1502.
22. Himpe D., van Cauwelaert P., Neels H. et al. Priming solu­tions for cardiopulmonary bypass: comparison of three colloids. J Cardiothorac Vast Anesth 1991; 5: 457-466.
23. Stockwell M.A., Scott A., Day A., Riley B., Soni N. Colloid solutions in the critically ill. A randomised comparison of albumin and polygeline 2. Serum albumin concentra­tion and incidences of pulmonary oedema and acute renal failure. AnaestГЭКia 1992; 47: 7-9.
24. Boldt J., Knothe C., Schindler E., Hammermann H., Dapper F., Hempelmann G. Volume replacement with hydroxyethyl starch solution in children. Brit J Anaesth 1993; 70: 661-665.
25. Pockaj B.A., Yang J.C., Lotze M.T. et al. A prospective ran­domized trial evaluating colloid versus crystalloid resus­citation in the treatment of the vascular leak syndrome associated with interleukin-2 therapy. J Immunother 1994; 15: 22-28.
26. Tomita H., Ito U., Tone O., Masaoka H., Tominaga B. High colloid oncotic therapy for contusional brain edema. Acta Neurochir Suppl 1994; 60: 547-549.
27. Cittanova M.L., Leblanc I., Legendre C., Mouquet C., Riou B., Coriat P. Effect of hydroxyethylstarch in brain-dead kidney donors on renal function in kidney-transplant recipients. Lancet 1996; 348: 1620-1622.
28. Altman C., Bernard B., Roulot D., Vitte R.L., Ink O. Randomized comparative multicenter study of hydrox­yethyl starch versus albumin as a plasma expander in cirrhotic patients with tense ascites treated with paracen­tesis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 5-10.
29. Fliser D., Zurbruggen I., Mutschler E. et al. Coadministra­tion of albumin and furosemide in patients with the nephrotic syndrome. Kidney Int 1999; 55: 629-634.
30. Kumle B., Boldt J., Pipers S., Schmidt C., Suttner S., Salopek S. The influence of different intravascular volume replace­ment regimens on renal function in the elderly. Anesth Analg 1999; 89: 1124-1130.
31. Sort P., Navasa M., Arroyo V. et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. New Engl J Med 199; 341: 403-409.
32. Schortgen F., Lacherade J.C., Bruneel F. et al. Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre randomised study. Lancet 2001; 357: 911-916.
33. Fenger-Eriksen C., Hartig Rasmussen C., Kappel Jensen T. et al. Renal effects of hypotensive anaestГЭКia in combina­tion with acute normovolaemic haemodilution with hydroxyethyl starch 130/0,4 or isotonic saline. Acta AnaestГЭКiol Scant 2005; 49: 969-974.
34. Fernandez J., Monteagudo J., Bargallo X. et al. A random­ized unblinded pilot study comparing albumin versus hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2005; 42: 627-634.
35. O'Reilly D.S., Parry E.S., Whicher J.T. The effects of argi­nine, dextran and Haemaccel infusions on urinary albumin, ? 2 -microglobulin and N-acetyl-?-D-glucosaminidase. Clin Chim Acta 1986; 155: 319-327.
36. Dawidson I., Coorpender L., Drake D. et al. Intraoperative albumin improves the outcome of cadaver renal trans­plantation. Transplant Proc 1987; 19: 4137-4139.
37. Dawidson I., Peters P., Sagalowsky A., Abshier D., Coorpender L. The effect of intraoperative fluid manage­ment on the incidence of acute tubular necrosis. Transplant Proc 1987; 19: 2056-2057.
38. Inoue M., Okajima K., Itoh K. et al. Mechanism of furosemide resistance in analbuminemic rats and hypoal­buminemic patients. Kidney Int 1987; 32: 198-203.
39. Lazard T., Deswartes-Pipien I., Tenenhaus D. et al. Proteinurie apres perfusion de gelatine: comparaison entre Plasmion ® et Haemaccel ® . Therapie 1989; 44: 269-274.
40. Bergonzi G., Paties C., Vassallo G. et al. Dextran deposits in tissues of patients undergoing haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1990; 5: 54-58.
41. Willms C.D., Dawidson I.J., Dickerman R., Drake D., Sandor Z.F., Trevino G. Intraoperative blood volume expan­sion induces primary function after renal transplantation: a study of 96 paired cadaver kidneys. Transplant Proc 1991; 23: 1338-1339.
42. Dawidson I.J., Sandor Z.F., Coorpender L. et al. Intraoperative albumin administration affects the outcome of cadaver renal transplantation. Transplantation 1992; 53: 774-782.
43. Yoshimura A., Ideura T., Iwasaki S., Taira T., Koshikawa S. Aggravation of minimal change nephrotic syndrome by administration of human albumin. Clin Nephrol 1992; 37: 109-114.
44. Legendre C., Thervet E., Page B., Percheron A., Noel L.H., Kreis H. Hydroxyethylstarch and osmotic-nephrosis-like lesions in kidney transplantation. Lancet 1993; 342: 248-249.
45. Dawidson I., Ar'Rajab A., Dickerman R. et al. Perioperative albumin and verapamil improve early outcome after cadaver renal transplantation. Transplant Proc 1994; 26: 3100-3101.
46. Coronel B., Mercatello A., Simone C., Xavier M., Moskovtchenko J.F. Hydroxyethylstarch and osmotic nephrosis-like lesions in kidney transplants. Lancet 1996; 348: 1595.
47. Schneider M., Valentine S., Clarke G.M., Newman M.A., Peacock J. Acute renal failure in cardiac surgical patients, potentiated by gentamicin and calcium. Anaesth Intens Care 1996; 24: 647-650.
48. Deman A., Peeters P., Sennesael J. Hydroxyethyl starch does not impair immediate renal function in kidney trans­plant recipients: a retrospective, multicentre analysis. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1517-1520.
49. Boldt J., Brenner T., Lang J., Kumle B., Isgro E. Kidney­ specific proteins in elderly patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 2003; 97: 1582-1589.
50. Veldman B.A., Schepkens H.L., Vervoort G., Klasen I., Wetzels J.F. Low concentrations of intravenous polyge­lines promote low-molecular weight proteinuria. Eur J Clin Invest 2003; 33: 962-968.
51. Winkelmayer W.C., Glynn R.J., Levin R., Avorn J. Hydroxyethyl starch and change in renal function in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Kidney Int 2003; 64: 146-149.
52. Janeway C.A., Gibson S.T., Woodruff L.M., Heyl J.T., Bailey O.T., Newhouser L.R. Chemical, clinical, and immunological studies on the products of human plasma fractionation. VII. Concentrated human serum albumin. J Clin Invest 1944; 23: 465-490.
53. Davison A.M., Lambie A.T., Verth A.H., Cash J.D. Salt-poor human albumin in management of nephrotic syndrome. Brit Med J 1974; 1: 481-484.
54. Burleson R.L., Jones D.B., Yenikomshian A.М., Cornwall C., DeVoe C., DeRito J. Clinical renal preservation by cryo­perfusion with an albumin perfusate: renal perfusion with albumin. Arch Surg 1978; 113: 688-692.
55. Luciani J., Frantz P., Thibault P. et al. Early anuria preven­tion in human kidney transplantation. Advantage of fluid load under pulmonary arterial pressure monitoring dur­ing surgical period. Transplantation 1979; 28: 308-312.
56. Weiss R.A., Schoeneman M., Greifer I. Treatment of severe nephrotic edema with albumin and furosemide. N Y State J Med 1984; 84: 384-386.
57. Koppel C., Baudisch H., Ibe K. Inadvertent metal loading of critically ill patients with acute renal failure by human albumin solution infusion therapy. J Toxicol Clin Toxicol 1988; 26: 337-356.
58. Haws R.M., Baum M. Efficacy of albumin and diuretic therapy in children with nephrotic syndrome. Pediatrics 1993; 91: 1142-1146.
59. McLigeyo S.O. Experience with the use of human albu­min in renal patients at the Kenyatta National Hospital. E Afr Med J 1993; 70: 15-17.
60. Rabelink T.J., Bijlsma J.A., Koomans H.A. Iso-oncotic vol­ume expansion in the nephrotic syndrome. Clin Sci (Colch) 1993; 84: 627-632.
61. Biesenbach G., Kaiser W., Zazgornik J. Incidence of acute oligoanuric renal failure in dextran 40 treated patients with acute ischemic stroke stage III or IV. Ref Fail 1997; 19: 69-75.
62. Branten A.J., Wetzels J.F. Influence of albumin infusion on the urinary excretion of b2 -microglobulin in patients with proteinuria. Nephron 1999; 81: 329-333.
63. Schindler C., Ramadori G. Albumin substitution improves urinary sodium excretion and diuresis in patients with liver cirrhosis and refractory ascites. J Hepatol 1999; 31: 1132.
64. Kumle B., Boldt J., Suttner S., Piper S.N. Veranderung der Nierenfunktion alterer Patienten in der perioperativen Phase. Med Klin (Munich) 2001; 96: 202-207.
65. ten Dam M.A., Branten A.J., Klasen I.S., Wetzels J.F. The gelatin-derived plasma substitute Gelofusine causes low­-molecular-weight proteinuria by decreasing tubular protein reabsorption. J Crit Care 2001; 16: 115-120.
66. Jungheinrich C., Scharpf R., Wargenau M., Bepperling F., Baron J.F. The pharmacokinetics and tolerability of an intravenous infusion of the new hydroxyethyl starch 130/0,4 (6%, 500 mL) in mild-to-severe renal impair­ment. Anesth Analg 2002; 95: 544-551.
67. Valdivia P., Gonzalez Roncero F., Gentil M.A. et al. Plasma-­pheresis for the prophylaxis and treatment of recurrent focal segmental glomerulosclerosis following renal trans­plant. Transplant Proc 2005; 37: 1473-1474.
68. Morgan T.O., Little J.M., Evans W.A. Renal failure associ­ated with low-molecular-weight dextran infusion. Brit Med J 1966; 2: 737-739.
69. Mailloux L., Swartz C.D., Capizzi R. et al. Acute renal failure after administration of low-molecular weight dextran. New Engl J Med 1967; 277: 1113-1118.
70. Feest T.G. Low molecular weight dextran: a continuing cause of acute renal failure. Brit Med J 1976; 2: 1300.
71. Rego Filho E., Casoni W. Efeito da infusao de albumina humana e furosemide em criancas com sindrome nefrotico primorio. Rev Bras Perqui Med Biol 1977; 10: 299-304.
72. van den Berg C.J., Pineda A.A. Plasma exchange in the treatment of acute renal failure due to low molecular­weight dextran. Mayo Clin Proc 1980; 55: 387-389.
73. Pfeifer U., Kult J., Forster H. Ascites als Komplikation hepatischer Speicherung von Hydroxyethylstarke ( ГЭК ) bei Langzeitdialyse. Klin Wochenschr 1984; 62: 862-866.
74. Schwarz J., Ihle B., Dowling J. Acute renal failure induced by low molecular weight dextran. Aust N Z J Med 1984; 14: 688-689.
75. Dimes H.P., Gerharz C.D., Wagner R., Weber M., John H.D. Accumulation of hydroxyethyl starch (ГЭК) in the liver of patients with renal failure and portal hypertension. J Hepatol 1986; 3: 223-227.
76. Moran M., Kapsner C. Acute renal failure associated with elevated plasma oncotic pressure. New Engl J Med 1987; 317: 150-153.
77. Druml W., Polzleitner D., Laggner A.N. Dextran-40, acute renal failure and elevated plasma oncotic pressure. New Engl J Med 1988; 318: 252-253.
78. Haskell L.P., Tannenberg A.M. Elevated urinary specific gravity in acute oliguric renal failure due to hetastarch administration. N Y State J Med 1988; 88: 387-388.
79. Hussain S.F., Drew P.J. Acute renal failure after infusion of gelatins. Brit Med J 1989; 299: 1137-1138.
80. Rozich J.D., Paul R.V. Acute renal failure precipitated by elevated colloid osmotic pressure. Am J Med 1989; 87: 358-360.
81. Zwaveling J.H., Meulenbelt J., van Xanten N.H., Hene R.J. Renal failure associated with the use of dextran-40. Neth J Med 1989; 35: 321-326.
82. Kurnik B.R., Singer F., Groh W.C. Case report: dextran-­induced acute anuric renal failure. Am J Med Sci 1991; 302: 28-30.
83. Waldhausen P., Kiesewetter H., Leipnitz G. et al. Durch Hydroxyathylstarke induzierte passagere Niereninsuffizienz bei vorbestehender gloumerularer Schadigung. Acta Med Austriaca 1991; 18 (Suppl 1): 52-55.
84. Arzneimittelkommission der deutschen Arzteschaft. Akutes Nierenversagen each Infusion von Hydroxyethyl­starke im Rahmen einer Hamodilutionstherapie. Dtsch A rztebl 1992; 89: B-2745.
85. Ferraboli R., Malheiro P.S., Abdulkader R.C., Yu L., Sabbaga E., Burdmann E.A. Anuric acute renal failure caused by dex­tran 40 administration. Ref Fail 1997; 19: 303-306.
86. Dickenmann M.J., Filipovic M., Schneider M.C., Brunner F.P. Hydroxyethylstarch-associated transient acute renal fail­ure after epidural anaest ГЭК ia for labour analgesia and caesarean section. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2706.
87. Moison R.M., Haasnoot A.A., Van Zoeren-Grobben D., Berger H.M. Plasma proteins in acute and chronic lung disease of the newborn. Free Radic Biol Med 1998; 25: 321-328.
88. Tsang R.K., Mok J.S., Pooh Y.S., van Hasselt A. Acute renal failure in a healthy young adult after dextran 40 infusion for external-ear reattachment surgery. Brit J Plast Surg 2000; 53: 701-703.
89. Brooks D., Okeefe P., Buncke H.J. Dextran-induced acute renal failure after microvascular muscle transplantation. Plant Reconstr Surg 2001; 108: 2057-2060.
90. Kato A., Yonemura K., Matsushima H., Ikegaya N., Hishida A. Complication of oliguric acute renal failure in patients treated with low-molecular weight dextran. Ref Fail 2001; 23: 679-684.
91. Peron S., Mouthon L., Guettier C., Brechignac S., Cohen P., Guillevin L. Hydroxyethyl starch-induced renal insuffi­ciency after plasma exchange in a patient with polymyositis and liver cirrhosis. Clin Nephrol 2001; 55: 408-411.
92. de Labarthe A., Jacobs F., Blot F., Glotz D. Acute renal fail­ure secondary to hydroxyethylstarch administration in a surgical patient. Am J Med 2001; 111: 417-418.
93. Vos S.C., Hage J.J., Woerdeman L.A., Noordanus R.P. Acute renal failure during dextran-40 antithrombotic prophy­laxis: report of two microsurgical cases. Ann Plast Surg 2002; 48: 193-196.
94. Chinitz J.L., Kim K.E., Onesti G., Swartz C. Pathophysiology and prevention of dextran-40-induced anuria. J Lab Clin Med 1971; 77: 76-87.
95. Eddy A.A. Interstitial nephritis induced by protein-over­-load proteinuria. Am J Pathol 1989; 135: 719-733.
96. Chen L., Boadle R.A., Harris D.C. Toxicity of holotransfer­ rin but not albumin in proximal tubule cells in primary culture. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 77-84.
97. Hauete T., Faure J.P., Baumert H. et al. Influence of different collo ids on hemodynamic and renal functions: compatative study in an isolated perfused pig kidney model. Transplant Proc 1998; 30: 2796-2797.
98. Dixon R., Brunskill N.J. Activation of mitogenic path-ways by albumin in kidney proximal tubule epithelial cells: implications for the pathophysiology of proteinuric states. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1487-1497.
99. Iglesias J., Abernethy V.E., Wang Z., Lieberthal W., Koh J.S., Levine J.S. Albumin is a major serum survival factor for renal tubular cells and macrophages through scavenging of ROS. Am J Physiol 1999; 277: F711-F722.
100. D r umm K., Gassner B., Silbernagl S., Gekle M. Albumin in the mg/L-range activates NF-кB in renal proximal tubule -derived cell lines via tyrosine kinases and protein kinase C. Eur J Med Res 2001; 6: 247-258.
101. Erkan E., De Leon M., Devarajan P. Albumin overload induces apoptosis in LLC-PK 1 cells. Am J Physiol Renal Physio1 2001; 280: F1107-F1114.
102. M origi M., Macconi D., Zoja C. et al. Protein overload-­induced NF-кB activation in proximal tubular cells requires H₂O₂ through a PKC-dependent pathway. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1179-1189.
103. Erkan E., Devarajan P., Schwartz G.J. Apoptotic response to albumin overload: proximal vs. distal/collecting tubule cells. Am J Nephrol 2005; 25: 121-131.
104. Lazrove S., Waxman K., Shippy C., Shoemaker W.C. Hemodynamic, food volume, and oxygen transport responses to albumin and hydroxyethyl starch infusions in critically ill postoperative patients. Crit Care Med 1980; 8: 302-306.
105. Bauer C., Walcher F., Holanda M., Mertzlufft F., Larsen R., Marzi I. Antioxidative resuscitation solution prevents leukocyte adhesion in the liver after hemorrhagic shock. J Trauma 1999; 46: 886-893.
106. Boldt J., Heesen M., Padberg W., Martin K., Hempelmann G. The influence of volume therapy and pentoxifylline infu­sion on circulating adhesion molecules in trauma patients. Anaestia 1996; 51: 529-535.
107. Boldt J., Muller M., Heesen M., Neumann K., Hempelmann G.G. Influence of different volume thera­pies and pentoxifylline infusion on circulating soluble adgsion molecules in critically ill patients. Crit Care Med 1996; 24: 385-391.
108. Forster H., Wicarkzyk C., Dudziak R. Bestimmung der Plasmaelimination von Hydroxyaethylstarke and von Dextran mittels verbesserter analytischer Methodik. Infurionsther Klin Ernahr 1981; 2: 88-94.
109. Waitzinger J., Bepperling F., Pabst G., Opitz J. Hydro­xyethyl starch (ГЭК) [130/0,4], a new ГЭК specification: pharmacokinetics and safety after multiple infusions of 10% solution in healthy volunteers. Drug R D 2003; 4: 149-157.
110. Thompson W.L., Fukushima T., Rutherford R.B., Walton R.P. Intravascular persistence, tissue storage, and excretion of hydroxyethyl starch. Surg Gynecol Obrtet 1970; 131: 965-972.
111. Lindblad G., Falk J. Konzentrationsverlauf von Hydro­xyathylstarke and Dextran in Serum and Lebergewebe von Kaninchen und die histopathologischen Folgen der Speicherung von Hydroxyathylstarke. Infusionstherapie 1976; 3: 301-303.
112. Paulini K., Sonntag W. Veranderungen des RHS der Ratte nach parenteraler Gabe von Dextran (Mw 40000) and Hydroxyathylstarke (Mw 40000): Chemische, licht­und elektronenmikroskopische Untersuchungen. Infusionstherapie 1976; 3: 294-299.
113. Jesch F., Hubner G., Zumtobel V., Zimmermann M., Messmer K. Hydroxyathylstarke (HAS 450/0,7) in Plasma and Leber: Konzentrationsverlauf and histologische Veranderungen beim Menschen. Infusionsther Klin Ernahr 1979; 6: 112-117.
114. Asskali F., Forster H. Zur Kumulation unterschiedlich substituierter Hydroxyethylstarke ( ГЭК ) nach repetitiver Infusion bei gesunden Versuchspersonen. An a stГЭКiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1999; 34: 537-541.
115. Coronel B., Laurent V., Mercatello A. et al. L'hydroxyethy­lamidon peut-il etre utilise lots de la reanimation des sujets en etat de mort cerebrale pour don d'organe? Ann Fr Anesth R eani m 1994; 13: 10-16.
116. Riou B., Cittanova M.L. An international review of ГЭК. Intens Care Med 1999; 25: 1340-1341.
117. U.S. Food and Drug Administration. Gelatin. Fed Reg 1978; 43: 14743.
118. Cargill W.H. Effect of intravenous administration of human serum albumin on renal function. Proc Soc Exp Biol Med 1948; 68: 189-192.
119. Barker H.G., Clark J.K., Crosley Jr A.P. The effect of salt poor human albumin on renal consumption in may. Am J Med Sci 1949; 218: 715.
120. Lay K.S., Bancalari E., Malkus H., Baker R., Strauss J. Acute effects of albumin infusion on blood volume and renal function in premature infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr 1980; 97: 619-623.
121. Greenhalgh D.G., Housinger T.A., Kagan R.J. et al. Mainte­nance of serum albumin levels in pediatric burn patients: a prospective, randomized trial. J Trau ma 1995; 39: 67-73.
122. Webb A.R. The appropriate role of colloids in managing fluid imbalance: a critical review of recent meta-analytic findings. Crit Care 2000; 4 (Suppl 2): S2C-S32.
123. Brunskill N.J. Molecular interactions between albumin and proximal tubular cells. Ex p Nephrol 1998; 6: 49195.
124. Schreiner G.F. Renal toxicity of albumin and other lipoproteins. Curs Opin Nephrol Hypertens 1995; 4: 369-373.
125. Matejtschuk P., Dash C.H., Gascoigne E.W. Production of human albumin solution: a continually developing col­loid. Brit J Anaesth 2000; 85: 887-895.
126. Kumar R., Seth R.K., Sekhon M.S., Bhargava J.S. Serum lipid peroxide and other enzyme levels of patients suffer­ing from thermal injury. Burns 1995; 21: 96-97.
127. Soejima A., Matsuzawa N., Miyake N. et al. Hypoalbumine­mia accelerates erythrocyte membrane lipid peroxidation in chronic hemodialysis patients. Clin Nephrol 1999; 51: 92-97.
128. Vincent J.L., Dubois M.J., Navickis R.J., Wilkes M.M. Hypoalbuminemia in acute illness: is there a rationale for intervention? A mesa-analysis of cohort studies and con­trolled trials. Ann Surg 2003; 237: 319-334.
129. Contreras A.M., Ramirez M., Cueva L., Alvarez S., de Loza R., Gamba G. Low serum albumin and the increased risk of amikacin nephrotoxicity. Rev Invest Clin 1994; 46: 37-43.
130. Cecka J.M., Cho Y.W., Terasaki P.L. Analyses of the UNOS scientific renal transplant registry at three years - early events affecting transplant success. Transplantation 1992; 53: 59-64.
131. Patek A.J.J., Mankin H., Colcher H., Lowell A., Earle D.P.J. The effects of intravenous injection of concentrated human serum albumin upon blood plasma, ascites and renal functions in three patients with cirrhosis of the liver. J Clin Invert 1948; 27: 135-144.
132. Luetscher J.A.J. The effect of a single injection of concen­trated human serum albumin on circulating proteins and proteinuria in nephrosis. J Clin Invest 1944; 23: 365-371.
133. DeSanctis A.G., Sullivan A.M. Nephrosis: A case treated with concentrated, low salt, human serum albumin. J Pediatr 1947; 30: 91-95.
134. Roth O. Concentrated human plasma albumin in treatment of nephrotic edema: report of four cases. Connecticut Med J 1947; 11: 514-519.
135. Orloff J., Welt L.G., Stowe L. The effects of concentrated salt-poor albumin on the metabolism and excretion of water and electrolytes in nephrosis and toxemia of pregnancy. J  Clin Invest 1950; 29: 770-780.
136. Chelimsky E., Silberman G., Droitcour J. Cross design syntГЭКis. Lancet 1993; 341: 498.
137. Treib J., Baron J.F., Grauer M.T., Strauss R.G. An international view of hydroxyethyl starcГЭК. Intens Care Med 1999; 25: 258-268.
138. Wilkes M.M., Navickis R.J., Sibbald W.J. Albumin versus hydroxyethyl starch in cardiopulmonary bypass surgery: a mesa-analysis of postoperative bleeding. Ann Thorac Surg 2001; 72: 527-533.
139. Wieslander J.B., Salemark L., Dougan P. Hydroxyethyl starch increases patency and reduces thrombus formation following arteriotomy/intimectomy in small arteries: an experimental study in the rabbit. J Reconstr Microsurg 1990; 6: 357-361.
140. Boldt J. Hydroxyethylstarke ( ГЭК ). Wien Klin Wochenschr 2004; 116: 159-169.