Современная концепция иммунного питания
в онкологической практике.

С начала 80-х годов термин «Immunonutrition»- или иммунное питание не сходит с полос наиболее авторитетных изданий Европы и Соединенных Штатов в области метаболизма критических состояний и нутритивной (нутриционной) поддержки . Львиная доля клинических исследований и докладов на научных форумах посвящена экспериментальному и клиническому применению одной из первых энтеральных питательных среды для проведения иммунного питания – Импакт, содержащей в дополнение к обычным нутриентам в качестве фармакологических единиц аргинин, РНК, 3 омега жирные кислоты.

В действительности, иммунное питание является одним из вариантов нового направления клинической нутрициологии – фармакологического питания. Именно с позиций фармакологического питания необходимо оценивать те эффекты, о которых говорится в многочисленных исследованиях, посвященных проблеме Immunonutrition.

Фармакологическое питание- это нутритивная поддержка с использованием известных нутриентов в дозах в 2-7 (а не в 100 или 1000 ) превышающих нормальную потребность человеческого организма с параллельным снижением сопутствующих аналогичных компонентов для предотвращения гипералиментации. Фармакологическое питание рекомендуют применять с целью улучшения результатов проводимого клинического питания при специфических состояниях и патологических процессах. [1].

Основными компонентами являются:

• Аминокислоты и их производные: аргинин, глутамин, орнитин- альфа-кетоглутарат
• Липиды: 3 омега жирные кислоты, триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) и короткоцепочные триглицериды
• Антиоксиданты: альфа- токоферол, глутатион и др. [2]

Сегодня нутритивная поддержка энтеральными смесями стала таким же обязательным компонентом интенсивной терапии критических состояний, как инфузионная , антибактериальная, респираторная терапия. Однако, далеко не каждый пациент стационара нуждается в специализированном иммунном варианте нутритивной поддержки. Фармакологический вариант клинического питания показан в следующих ситуациях:
Критические состояния ,сопровождающиеся высокой степенью белковых потерь и повышенной энергопотребностьбю ( синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма)

• Онкология ( хирургия, химиотерапия, радиотерапия).
• Сепсис
• Ожоговая болезнь
• Политравма и черепно-мозговая травма
• Полиорганная дисфункция (острое легочное повреждение и РДСВ, почечная , печеночная, сердечно-сосудистая )

Специфические метаболические состояния

• Системные аутоимунные заболевания
• Хронические обструктивные заболевания легких
• ВИЧ инфекция

Раннее энтеральное питание без добавления специфических фармаконутриентов позволяет добиться целого ряда важных положительных эффектов :

• предотвращает атрофию слизистой желудочно-кишечного тракта
• снижает выраженность пост-агрессивных стрессовых реакций
• способствует сохранению нормальной флоры кишечника
• повышает гепато-мезентериальный кровоток
• снижает частоту образования стресс- язв
• снижает риск развития инфекционных осложнений и полиорганной дисфункции

Включение компонентов фармакологического питания (фармаконутриентов)в программу энтерального или парентерального питания оказывает целый ряд важных дополнительных эффектов:

• Улучшает иммунологическую функцию организма [3]
• Снижает частоту и выраженность инфекционных осложнений [4]
• Стимулирует пролиферацию слизистого слоя подвздошной и толстой кишки [5]
• Повышает барьерную функцию кишечной трубки [6]
• Повышает мышечный анаболизм и нормализует азотистый баланс [7]

Иммунное питание является одним из наиболее распространенных вариантов фармакологического питания. Представляет собой группу энтеральных диет и внутривенных растворов фармаконутриентов, применяющихся у пациентов в критических состояниях и содержащих в различных комбинациях L-глутамин, L- аргинин, 3 омега жирные кислоты, антиоксиданты ( витамины С и Е), нуклеотиды , волокна в количествах в 2-7 раз превышающих нормальную физиологическую потребность . Реальные эффекты каждого из компонентов фармакологического (иммунного) питания необходимо рассматривать раздельно, а не в фиксированных комбинациях, как это делается в огромном массиве работ посвященных смеси Импакт.

Глутамин

Является условно незаменимой аминокислотой на фоне напряжения метаболических процессов. Средняя суточная потребность возрастает до 15-30 г\сутки. Преимущественно используется энтероцитами тонкого кишечника («топливо» для ЖКТ), лимфоидными клетками, миоцитами, макрофагами.

Наиболее значимые результаты, полученные по эффектам введения глутамина.

Экспериментальные исследования: ( модель гиперкатаболического состояния)

• повышение мышечной концентрации глутамина [18]
• предотвращение атрофии слизистого слоя тонкой кишки [19]
• улучшение функциональной способности энтероцитов [20]
• снижение выброса провоспалительных цитокинов на модели перитонита [21]
• улучшение обмена протеинов и снижение дефицита глутамина и глутатиона после имплантации опухоли. Размеры опухоли не увеличивались [22]
• предотвращение дефицита глутатиона в мышечной ткани [23]

Таблица 3.2.
Хронология наиболее значимых клинических исследований по применению иммунного питания

Данные клинических исследований:

• предотвращает развитие синдрома повышенной кишечной проницаемости в дозе 0.23 г\кг [33]
• протективный эффект на фоне химиотерапии [34]
• купирует снижение концентрации глутамина в мышечной ткани [35]
• снижение потерь азота и улучшение азотистого баланса [36]
• повышение синтеза ДНК в Т-лимфоцитах в дозе 0.18 г\кг [37]
• снижение выброса ИЛ-8 [38]
• снижение частоты инфекционных осложнений и микробной колонизации в дозе 0. 57 г\кг [39]
• снижение общих госпитальных затрат [39]
• повышение 6 месячной выживаемости в постреанимационном периоде [40]

Наиболее значимые данные , полученный по эффектам энтерального введения глутамина.

Эксперимент : ( на различных вариантах модели стессовой постагрессивной реакции)

• снижение потери массы тела[41]
• улучшение морфоструктуры слизистого слоя тонкой кишки [42]
• положительный трофический эффект на ткани поджелудочной железы [43]
• предотвращает развитие жировой дистрофии печени [43]
• снижение выраженности портальной эндотоксинемии [44]
• уменьшение бактеремии и бактериальной транслокации [45]
• улучшение морфологии слизистого слоя толстой кишки [46]
• повышение активности глутаминазы слизистой тонкой кишки [47]
• повышение селективности химиопрепаратов к нормальным клеткам и чувствительности раковых клеток [48]

Данные клинических исследований

• снижение длительности и выраженности диарреи у больных на фоне проводимой химиотерапии – при этом доза глутамина составляла 18 г\сутки [49]
• предотвращение повреждения функции лимфоцитов у больных с раком пищевода 4 стадии на фоне радиотерапии [50] не уменьшает эффекты химиотерапии на раковые клетки [51]
• способствует снижению затрат на интенсивную терапию [52]
• повышение 6 месячной выживаемости в постреанимационном периоде [52]
• снижение уровня растворимых рецепторов к ФНО (TNF) и частоты пневмоний, бактеремии и сепсиса у больных с политравмой [53]

3 омега жирные кислоты (EPA\DPA)

Эйкозопентоевая и дексозопентоеновая кислоты –нормальная потребность 1-1,5 г/сутки. Обычно являются производными рыбьего жира , полученного «холодным способом» . Патогенетическое системное противовоспалительное действие данного фармаконутриента заключается в частичном замещении в фосфолипидной структуре клеточной мембраны арахидоновой кислоты на EPA\DPA, и ,соответственно, на фоне “критического” состояния уменьшении выброса провоспалительных производных арахидоновой кислоты -тромбоксанов, лейкотриенов , простагландинов.

Результаты наиболее значимых экспериментальных и клинических исследований:

• снижения выброса провоспалительных простогландинов мононуклеарами (эксперимент) [54]
• достоверное снижение выброса ИЛ-1 ,ИЛ-6, ФНО, супрессия ИЛ-2 (у добровольцев) [55]
• снижение частоты раневой инфекции и длительности пребывания в стационаре у ожоговых больных [56]
• уменьшение выброса PGE2 ( у добровольцев)

С нашей точки зрения, наличие глутамина в энтеральной смеси является принципиально важным для проведения адекватного варианта фармакологического питания, поскольку эта составляющая обеспечивает оптимальную функцию энтероцита и ,соответственно, способствует лучшему усвоению энтеральной смеси и фармаконутриентов, в нее включенных.

Таблица 3.3 .
Сравнительная характеристика основных составов иммунного питания и стандартной энтеральной диеты

Иммунологические и противовоспалительные эффекты формул иммунного питания заключаются в достоверном увеличении сывороточных уровней Т- лимфоцитов и иммуноглобулинов класса М [57], увеличение соотношения CD4/CD8 у больных в абдоминальной хирургии [58], увеличение коэффициента LTB5 > LTB4 [59], а у травматологических пациентов существенном сокращении длительности SIRS–синдрома системного воспалительного ответа (8.3 суток vs 13.3 суток ),также были достоверно ниже уровни С-реактивного белка и фибриногена и значений маркера иммунопаралитической реакции комплекса HLA-DR [60].

Следует отметить, что в последней редакции европейского стандарта по проведению Энтерального Питания у Хирургических и Онкологических больных особое место придается клиническим эффектам иммунного энтерального питания. (ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Surgery Including Organ Transplantation.Clinical Nutrition 2006,25,285-294.) В этом протоколе показаниями к применению иммунного питания в онкохирургии являются :

• Операции области голова\шея (ларингэктомия, фарингэктомия).
• Обширные оперативные вмешательства на органах брюшной полости (пищевод, желудок, поджелудочная железа) в пред и послеоперационном периоде ( уровень доказательств А).

Такой высокий уровень доказательств определяется большим обьемом накопленных сведений об эффективности иммунных сред в онкохирургии.

В частности, работами Farreras N c соавторами (2005 год) было доказано, что при выполнении гастрэктомии применение иммунного питания позволяет улучшить заживление раны, снизить частоту инфекционных и неинфекционных осложнений.

L Gianotti с соавторами при исследовании у 186 больных с опухолями желудка, поджелудочной железы, коло-ректального сегмента в режиме рандомизированного , проспективного исследования с двойным слепым контролем продемонстрировал, что за счет достоверного сокращения частоты послеоперационных осложнений в группе больных с иммунной формулой удалось добиться экономии средств в размере 1733 Евро. При этом пациенты основной группы получали иммунную формулу 7 дней до и после операции, а в контроле- стандартную диету.(Cost-benefit analysis of perioperative immunonutrition.Clinical Nutrition, V 18 , Supp.1, Aug 1999, S19).

Заключение

Если суммировать вышеизложенные результаты большого количества исследовательских работ, то следует отметить , что иммунное питание при различных патологических состояниях продемонстрировало разную эффективность. Однако у онкологических больных показания и эффективность подобного вида нутритивной терапии сегодня не вызывает сомнений.

Это продиктовано сокращением частоты раневых и инфекционных осложнений, снижением выраженности и длительности синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и синдрома полиорганной недостаточности на фоне энтерального применения иммунных сред.

У больных со злокачественными новообразованиями, получающими адьювантную терапию, а также после массивных хирургических вмешательств отмечалось достоверное сокращение длительности пребывания в отделениях интенсивной терапии и в стационаре. уменьшение затрат на лечение больного.

Литература

1. Furst P. New strategies in clinical nutrition. Perit. Dial. Inter. 1996; 16:S28-S35.
2. De-Souza .Pharmacological nutrition after burn injury. Journal of Nutrition V.128, N 5, May 1998, S797-S803.
3. Gardner, T.E., Lappin, J., Daly, J.M. (1994). Immunologic enhancement with enteral fish oil supplementation in a cachectic tumor model. In: 18th ASPEN Clinical Congress. January, 1994. San Antonio, Texas. pp565.
4. Grimble R.F. Interactions between nutrients, pro-inflammatory cytokines and inflammation. Cli.Sci.1996; 91-121-130.
5. Scheppach W.,Loges C.,Bartran P. Effects of free glutamine and alanyl-glutamine dipeptide on mucosal proliferation of the human ileum and colon. Gastroenterology 1994; 107: 429-434.
6. Fox A.D., Kripke S.A., De Paula J. Effect of a glutamine-supplemented enteral diet on methotrexate -induced enterocolitis. J.Parenter.Enteral Nutr. 1988; 12:325-331.
7. Jepson M.M., Bates P.C. Relationship between glutamine concentration and protein synthesis in rat skeletal muscle. Am.J.Physiol.1988;255:166-172.
8. Barbul, A. Arginine and immune function. Nutrition, 1990;6 (1), 53-62.
9. Kirk, S.J., Hurson, M., Regans, M.C., Holt, D.R., Wasserkrug, H.L., Barbul, A. Arginine stimulates wound healing and immune function in elderly human beings. Surgery, 1993. 114(2), 155-160.
10. Cynober, L. Can arginine and omithine support gut functions? Gut, 1994. 35(Suppl), S42-S45.
11. Clarkson, P., Adams, M.R., Powe, A.J., Donald, A.E., McCredie, R., et al Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilation in hypercholesterolemic young adults. J Clin Invest, (1996). 97 (8), 1989-1994.
12. Hurson, M., Regan, M.C., Kirk, S.J., Wasserkrug, H.L., Barbul, A. (). Metabolic effects of arginine in a healthy elderly population. JPEN, 1995,19 (3), 227-230.
13. Daly, J.M., Reynolds, J., Thorn, A., Kinsley, L., Dietrick-Gallagher, M., Shou, J., Ruggieri, B.). Immune and metabolic effects of arginine in the surgical patient. Ann Surgery, 1988, 206 (4). 512-523.
14. Daly, J.M., Lieberman, M.D., Goldfme, J. et al. . Enteral nutrition with supplemental arginine, RNA,.and omega-3 fatty acids in patients after operation: immunologic, metabolic and clinical outcome. Surgery, 1992, 112, 56-67
15. Park. K.G.M., Hayes, P.H., Garlick, P.J.. Eremin, 0. L-arginine stimulates human lymphocyte natural cytotoxicity. Proc Nutr Soc, 1991, 50, 172
16. Brittenden. J., Park, K.G., Heys, S.D., Ross. C., Ashby, J., Ah-See-Ak, Erimin. 0. L-arginine stimulates host defenses in patients with breast cancer. Surgery, 1994, 115 (2), 205-212.
17. Barbul, A., Lazarou, S.A., Efron, D.T., Wasserkrug, H.L., Efron, G. Arginine enhances wound healing and lymphocyte immune responses in humans. Surgery,1994, 108, 331-337.
18. Jepson MM, Bates P.C.,Boadbent P. Relationship between glutamine concentration and protein synthesis in rat skeletal muscle. Am. J. Physiol. ,1988, 255, 166-172.
19. Evans. M.A., Shronts, E.P. Intestinal fuels: glutamine, short-chain fatty acids, and dietary fibre. J Am Diet Assoc, 1992, 92, 1239-1246.
20. Darmaun D., Matthews D.E., Bier D.M. Glutamine and glutamate kinetics in humans. Am J Physiol.,1986, 251, 117-126.
21. Pastores, S.M., Kvetan, V., Katz, D.P. Immodulatory effects and therapeutic potential ofglutamine in the critically ill surgical patient. Nutrition, 1994, 10 (5), 385-391.
22. Fahr, M.J., Kornbluth, J., Blossom, S., Schaeffer, R. Klimberg, V.S. Glutamine enhances immunoregulation of tumor growth. JPEN,1994, 18, 471
23. Souba, W.W., Herskowitz, K., Austgen, T.R., Chen, M.K., Salloum, R.M. Glutamine nutrition: theoretical considerations and therapeutic impact. JPEN, 1990, 14 (5) Suppl.,237-243.
24. Gottschlich M.M.Jenkins M.,Warden G.G. Differential effects of three enteral dietary regimens on selected outcome variables in burn patents. JPEN, 1990, 14:225-236.
25. Daly JM, .Leiberman M.D., Goldfine J. Enteral nutrition with supplemented arginine, RNA and omeg 3 fatty acids in patients after operations. Surgery, 1992, 112:56-67.
26. Moore F.A, Moore E.E ,Kudsk K.A.Clinical benefits of an immune-enhancing diet for early postinjury enteral feeding. J Trauma, 1994, 37:607-615.
27. Bower RH ,Cerra FB,Bershadsky B. Early enteral administration of a formula(Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients. Crit Care Med., 1995,23, 436-449.
28. Daly J.M., Weintraub F.N., Shou J. Enetral nutrition during multimodality therapy in upper gastrointestinal cancer. Ann. Surg. 1995,221: 327-338.
29. Kemen M.European multicenter study in postoperative cancer patients. JCCN. ,1995, V3, 1:20-24.
30. Gianotti L. Cost-benefit analysis of perioperative immunonutrition. Clinical Nutrition, 1999, V 18 , Supp.1, Aug, 19
31. Beale R.J., Bryg D.J.Clinical effects of immunonutrition on intensive care patients: a meta-analysis. Intensive Care Med, 1997, 21, 136-44.
32. Heys S.D., Walker LG, Smith I. Enteral nutritional supplementation with key nutrients in patients with critical illness and cancer: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. 1999. Ann. Surgery, V. 229, 4: 467-477
33. Van der Hulst, van Kreel, B.K., von Meyenfeldt, M.F.. Glutamine and the preservation of gut integrity. Lancet, 1993, 341, 1363-1365.
34. Caso, G., Matar, S., McNurlan, M.A., MeMillan, D.N., Eremin, 0., Garlick, P.J. Metabolic effects of arginine on malignant tissues. Clin Nutr, 1996,15, 89-90.
35. Petersson B., Waller S.V.Long-term effects of glycil-glutamine after elective surgery on free amino acids in muscle. JPEN, 18, 320-325.
36. Morlion B.J.,Koller M.,Siedohoff H.P. Cystein –leukotriene synthesing capacity in post-operative trauma .Clinical Nutrition, 1995, 14,Suppl.2,7.
37. O’ Riordain M.G. , Fearon ,К.C., Ross J.A. Glutamine-supplemented total parenteral nutrition enhances T-lymphocyte response in surgical patients undergoing colorectal resection.Ann. Surg., 1994, 220, 212-221.
38. Beaux A.C., Fearon K.C. Glutamine supplemented total parenteral nutrition reduces mononuclear cell interleukin-8 release in patients with severe acute pancreatitis. ESPEN, 1996, O 78
39. MacBurney M., Young L.S., Ziegler T.R. A cost evaluation of glutamine –supplemented parenteral nutrition in adult bone marrow transplant patients. J Am Diet Assoc.,1994, 94, 1263-1266.
40. Griffits R.D., Jones C., Palmer T.E. Outcome and costs of intensive care patients given glutamine-supplemented nutrition. ESPEN ,1996, O. 73.
41. Souba, W.W., Herskowitz, K., Austgen, T.R., Chen, M.K., Salloum, R.M. Glutamine nutrition: theoretical considerations and therapeutic impact. JPEN, 1990, 14 (5) Suppl.
42. McCauley R., Heel K.A, Hall J.C. The effect of enteral glutamine and branch chain amino acids on the gut. Clin. Nutrition, 1994, 13 (Suppl 1), 61.
43. Helton S.,Smith R.,Rounds J. Enteral glutamine prevents pancreatic atrophy and hepatic steatosis following small bowel resection. J Surg Res.,1990, 48, 297-303.
44. Fujita T.,Sakurai K. Efficacy of glutamine enriched clinical nutrition in an experimental model of of mucosal ulcerative colitis.Br J Surg.,1995, 82, 749-751.
45. Gianotti L.,Alexander W.,Gennari R.Oral glutamine decreases bacterial translocation and improves survival in experimental gut-origin sepsis. JPEN , 1995,19, 69-74.
46. Jacobs D.O., Evans A., Dwyer S.Y. Disparate effects of 5-fluorouracil on the ileum and colon of enterally fed rats with protection by dietary glutamine. Surg. Forum, 1987, 38,45-49.
47. Dudrick, P.S., Souba, W.W. The role ofglufamine in nutrition. Current Opinion in Gastroenterology,1991, 7, 229-305.
48. Rouse K.,Nwokedi E.,Woodliff J.E. Glutamine enhances selectivity of chemotherapy through changes in glutatione metabolism. Ann. Surg, 214, 385-395.
49. Conversano L.,Muscaritoli M.,Petti M.C. Effects of the oral glutamine on high –dose chemotherapy-induced gastrointestinal toxicity in acute leukamemia patients : a pilot study.Clin Nutrition, 14 (Suppl 2),6-7.
50. Shirouzu Y., Yoshida S., Matsui M. Effect of glutamine supplement on immune function on advanced esophageal cancer patients with radiochemotherapy. ESPEN,1996, P.18.
51. Bigansoli L., Lavazzi C., Bozzetti F. Glutamine supplementation in cancer patients receiving chemotherapy: a double blind randomized study.ESPEN,1996, O.26.
52. Griffits R.D., Jones C., Palmer T.E. Survival of intensive care patients given glutamine supplemented parenteral nutrition: a double blind ,randomized treatment study. Proc. Nutr. Soc.,56, 158.
53. Houdijk. A.P.J., Rijnsburger, E.R., Jansen, J. et al (1998). Glutamine enriched enteral nutrition reduces infectious morbidity in multitrauma patients. JPEN, 22, S2.
54. Diboune M., Ferard G., Ingelbeek Y. Soybean oil , blackcurrant seed oil, medium chain triglycerids, and plasma phospholipid fatty acids of stressed patients. Nutrition,1993, 344-349.
55. Calder P.C. Immunomodulatory and anti-inflammatory effects of n-3 polyunsaturated fatty acids. Proc Nutr Soc.,1996,55, 155-164.
56. Alexander, J.W. Immunoenhancement via enteral nutrition. Arch Surg,1993, 128, 1242-1245.
57. Senkal M., Kemen M., Eichoff U. Preoperative immunonutrition improves the postoperative immune response.Intensive care Med.,1996,22(Suppl 3), 353.
58. Braga M., Gianotti L., Cestari A. Gut function and immune and inflammatory response in patients perioperatively fed with supplemented enteral formulas. Arch. Surg.,1996, 131, 1257-1265.
59. Koller M., Wachtler P., Konig W.Influence of perioperative given enteral supplement enriched with omega 3-fatty acids on the synthesis of inflammatory mediators from peripheral blood leukocytes in patients with major surgery. 9 ECICM,1996.
60. Weimann A.Influence of arginine, omega 3 fatty acids, and nucleotides on systemic inflammatory response syndrome and multiple organ failure in patients after severe trauma.Nutrition, 1998,14,165-17