Проблема нерегламентированного применения иммуноглобулина
для внутривенного введения в акушерстве

Человек рассыпает порошок вокруг своего дома. Сосед интересуется, зачем он это делает.
Ответ: «Это слоновий порошок, чтобы отпугнуть приближающихся слонов».
«Но слонов нет на 3000 миль вокруг!», - замечает сосед.
«Эффективно, не правда ли?»
Анекдот

В последние годы все большую озабоченность регуляторных органов экономически развитых стран вызывает проблема нерегламентированного (off-label) применения лекарственных средств (ЛС) [1]. Под этим термином понимают использование ЛС с нарушением инструкции по медицинскому применению в области показаний, противопоказаний, доз и путей введения, а также у определенных категорий пациентов, которым они официально не рекомендованы (например, дети, беременные и кормящие грудью женщины).

Процедура государственной регистрация ЛС и выдачи лицензии на их маркетинг и медицинское применение направлена, прежде всего, на повышение безопасности пациента и его защиту, как от неэффективности лекарственной терапии, так и от риска развития серьезных, в том числе угрожающих жизни осложнений. Решение о возможности медицинского применения ЛС определяется соотношением польза/риск, которое зависит не только от свойств конкретного препарата, но и от показания, по которому он применяется, а также от наличия или отсутствия на рынке альтернативных ЛС, применяемых по данному показанию. Оценка соотношения польза/риск основывается на информации, имеющейся на момент принятия решения, и может изменяться на протяжении всего жизненного цикла препарата в связи с получением новых данных о его эффективности и/или безопасности или в связи с появлением на рынке новых ЛС с лучшим соотношением польза/риск.

Отсутствие официального разрешения на применение лекарственного препарата по определенному показанию в большинстве случаев свидетельствует о том, что адекватные доказательные данные об его эффективности и безопасности при данном заболевании отсутствуют или недостаточны. Тем не менее, после выхода препарата на фармацевтический рынок врачи могут назначать его и при тех заболеваниях, которые не внесены в инструкцию по медицинскому применению. Нерегламентированное применение ЛС законодательно не запрещено ни в одной стране. Более того, в определенных ситуациях, прежде всего, направленных на спасение жизни пациента, (назначение онкологическим больным препаратов по незарегистрированным показаниям в случае, когда оказались неэффективными другие противоопухолевые средства, назначение антидотов при интоксикациях и т.д.) оно может быть оправдано. Однако, назначая ЛС по незарегистрированным показаниям, врач несет не только моральную, но и юридическую ответственность, и должен быть готов доказать необходимость назначения конкретному пациенту именно данного препарата. С целью защиты прав пациента и врача в экономически развитых странах нерегламентированное применение ЛС рекомендуется лишь в следующих ситуациях:

• в рамках формального исследования, при условии, что его проведение одобрено этическим комитетом медицинского учреждения и получено письменное информированное согласие пациентов;
• в качестве исключения у отдельных пациентов при наличии всех нижеизложенных условий:
  • больной страдает серьезным заболеванием или находится в тяжелом состоянии
  • существуют определенные доказательства потенциальной пользы применения данного ЛС, которая перевешивает потенциальные риски
  • предварительное лечение стандартными ЛС оказалось неэффективным или применение стандартной терапии неуместно (непереносимость, противопоказания и т.д.).

Однако даже при наличии всех этих условий нерегламентированное применение ЛС должно быть одобрено каким-либо экспертным советом медицинского учреждения (этическим, формулярным и т.д.) и на него должно быть получено письменное информированное согласие пациента [2]. Юристы регуляторных органов РФ также рекомендуют получение одобрения локального этического комитета и информированного согласия пациентов на нерегламентированное применение ЛС.

К числу самых широко применяемых по незарегистрированным показаниям ЛС относится иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ВИГ). В различных областях клинической медицины его используют более, чем по 150 незарегистрированным показаниям, имеющих разную степень доказательной базы [3]. Это объясняется, прежде всего, комплексным действием ВИГ, обладающего антиинфекционными, иммунорегулирующими и противоспалительными свойствами, что с теоретической точки зрения делает привлекательным его использование при множестве заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют иммунные нарушения, процессы воспаления и инфекция. Во многих случаях, особенно у больных с иммунодефицитом, ВИГ является «жизнеспасающим» препаратом. С другой стороны, при ряде заболеваний, имеющих патогенетические основы для применения ВИГ, его эффективность в клинических исследованиях не отличалась от таковой плацебо. При этом ВИГ способен вызывать серьезные, в том числе угрожающие жизни нежелательные реакции – анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, цитопению, гемолиз, судороги, острую почечную недостаточность, асептический менингит, острый респираторный дистресс-синдром, отек легких и др. [3]. При применении ВИГ, препараты которого получают из сыворотки крови большого числа доноров (для изготовления 1 серии препарата необходима сыворотка 1-15 тыс. доноров), существует риск трансмиссии патогенных микроорганизмов. После последней вспышки гепатита С в 1994 г.производители ВИГ предприняли дополнительные меры по защите от передачи вирусов, но сохраняется риск трансмиссии прионных инфекций (болезни Крейтцфельдт-Якоба–«коровьего бешенства»), тем более, что определение прионов в крови практически невозможно. Подвергать пациентов такому риску можно только в случае, если ожидаемая польза терапии существенно превышает связанные с ней риски. Еще одним важным фактором, который необходимо принимать во внимание, назначая ВИГ, является очень высокая стоимость лечения, достигающая в США при некоторых заболеваниях 50 000 долларов на пациента в год [3].

Для решения вопроса о целесообразности применения ВИГ по тем или иным незарегистрированным показаниям во многих странах на государственном или территориальном уровне создаются специальные междисциплинарные комитеты, которые периодически с учетом новых данных доказательной медицины оценивают его соотношение польза/риск на текущий момент при конкретной патологии и публикуют консенсусные рекомендации [3]. В свою очередь эти рекомендации являются основанием для финансирующих и страховых организаций для возмещения денежных средств на терапию. На больничном уровне рекомендуется создавать локальный клинический комитет, разрабатывающий правила применения ВИГ в учреждении, и осуществляющий контроль за их выполнением

ВИГ достаточно широко применяется по незарегистрированным показаниям в акушерстве, особенно при привычном невынашивании беременности, у женщин с антифосфолипидным синдромом и для улучшения результатов искусственного оплодотворения [5].

Ниже обсуждается обоснованность применения ВИГ по этим показаниям с точки зрения доказательной медицины.

Привычное невынашивание беременности невыясненной этиологии

Основанием для изучения эффективности ВИГ при привычном невынашивании беременности явились экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о важной роли иммунологических механизмов в патогенезе данной патологии. Считают, что имунные нарушения являются причиной примерно 80% случаев привычного невынашивания беременности у женщин без анатомических аномалий матки, эндокринных расстройств и инфекци.

В 90-х годах прошлого столетия было проведено достаточно много клинических исследований, целью которых было изучение эффективности ВИГ у женщин с привычным невынашиванием беременности, однако подавляющее большинство из них страдали серьезными недостатками дизайна – небольшое число участников и, соответственно, низкая статистическая мощность, отсутствие рандомизации и контрольной группы. Поэтому в первый мета-анализ, проведенный S. Daya, и соавт. в 1998 г,. удалось включить лишь 4 рандомизированных плацебоконтролируемых исследования с участием 255 женщин. Улучшение исходов беременности под влиянием ВИГ было показано лишь в двух из четырех исследований. В целом по результатам мета-анализа, при применении ВИГ наблюдалась тенденция к улучшению исходов лечения по сравнению с плацебо (абсолютный эффект -10,1%). Авторы мета-анализа пришли к заключению, что имеющиеся доказательные данные не позволяют сделать определенные выводы о роли ВИГ в лечении привычного невынашивания беременности.

Поскольку усредненные данные участников исследований не позволяют проводить подробный анализ всех факторов, способных оказать влияние на исход лечения, спустя год те же авторы выполнили новый мета-анализ, основанный уже на индивидуальных данных 240 женщин (125 получавших ВИГ и 115 – плацебо), принимавших участие в проведенных к тому времени 6 рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях [7]. Критериями включения в мета-анализ являлись: наличие не менее 3 последовательных невынашиваний беременности от одного и того же полового партнера на сроке <20 недель, отсутствие структурных аномалий матки, эндокринных нарушений и хромосомных аномалий при кариотипическом анализе. Женщины с первичным и вторичным (после рождения живого ребенка) невынашиванием кодировались в базе данных раздельно.

Эффект лечения ВИГ, выраженный показателем отношения шансов, составил 1.08 (95% доверительный интервал 0,63-1,86, = 0,78). Отношения шансов для подгрупп с первичным и вторичным невынашиванием беременности составили соответственно 1,04 (0,54 – 2,01) и 1,18 (0,43 – 3,21). Таким образом, новый мета-анализ также не позволил выявить положительного влияния ВИГ на исходы беременности у женщин с привычным невынашиванием неясной этиологии. Однако было показано, что у женщин с первичным привычным невынашиванием беременности эффективность лечения, хотя и недостоверно, была выше в случае, если ВИГ начинали вводить до зачатия, в то время как у женщин со вторичным привычным невынашиванием - в случае, если лечение начиналось уже после имплантации (табл.1). Кроме того, регрессионный анализ данных продемонстрировал, что прогностическими факторами неблагоприятного исхода беременности являлись большое количество невынашиваний в анамнезе и более старший возраст женщины.

Таблица 1
Эффект лечения ВИГ у женщин с первичным и вторичным привычным невынашиванием беременности

В заключении к данному мета-анализу авторы опять указали на недостаточность доказательных данных, поддерживающих применение ВИГ для лечения привычного невынашивания беременности невыясненной этиологии. Результаты обобщенного анализ двух рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, проведенного в 2002 г., позволили предположить, что инфузии высоких доз ВИГ могут улучшать исходы при вторичном невынашивании беременности, которое в соответствии с протоколом определялось как привычное невынашивание после беременности, развивавшейся на протяжении не менее 26 недель [8]. Анализ 7 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (крайне гетерогенных с точки зрения характеристики пациенток и терапевтических процедур), выполненный в 2005 г., также позволил предположить эффективность ВИГ только у определенных подгрупп пациенток – с вторичным (после рождения живого ребенка) невынашиванием и с повторными внутриутробными смертями плода во втором триместре [9]. Сходные результаты были получены и в систематическом обзоре B. Hutton et al, опубликованном в 2007 г. [10]. Этот обзор включал все рандомизированные контролируемые исследования, в которых ВИГ в разных дозах сравнивали с плацебо или активным контролем (8 исследований, 442 участницы). Отношение шансов рождения живых детей у женщин с вторичным невынашиванием беременности, получавших ВИГ, составило 2,71 (95% ДИ 1,09-6,73), При этом у женщин с первичном невынашиванием беременности применение ВИГ оказалось неэффективным (ОШ 0,66; 95% ДИ 0,35-1,26). При обобщенном анализе данных всех женщин (с первичным и вторичным невынашиванием) эффект ВИГ не отличался от такового плацебо (ОШ 1,28; 95% ДИ 0.78-2.10).

Отсутствие эффекта ВИГ было продемонстрировано и в опубликованном годом ранее Кокрановском систематическом обзоре, включавшем 20 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований высокого качества и оценивавшем различные методы иммунотерапии (иммунизация клетками отца, донорскими лейкоцитами третьего лица и мембранами трофобласта) у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии. Подразделения женщин на подгруппы с первичным и вторичным невынашиванием беременности в этом обзоре не проводилось. По показателю повышения частоты рождения живых детей эффект ВИГ, так же, как и других методов иммунотерапии, не отличался от такового плацебо [11].

Результаты последнего мета-анализа (2010 г.), в котором авторы проанализировали обобщенные данные проведенного ими многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования и двух других ранее выполненных исследований не позволили выявить достоверной разницы между эффектами ВИГ и плацебо у женщин с идиопатическим вторичным привычным невынашиванием беременности [12].

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные доказательной медицины противоречивы. Существует предположение, что ВИГ может быть полезен женщинам со вторичным невынашиванием беременности и с повторной внутриутробной смертью плода во втором триместре, однако уровень доказательств не достаточен для того, чтобы рекомендовать его применение с этой целью в широкой медицинской практике. На сегодняшний день применение ВИГ у женщин с привычным невынашиванием беременности оценивается экспертами как исследовательское и рекомендуется только в рамках рандомизированных клинических исследований [13].

Антифосфолипидный синдром.

У женщин с антифосфолипидным синдромом в клинических исследованиях оценивали преимущественно влияние ВИГ на исходы беременности, в том числе при привычном невынашивании. Кроме того, опубликовано несколько работ, целью которых было изучение влияния ВИГ на результаты экстракорпоральнго оплодотворения у женщин с его неудачами в анамнезе (см. ниже).

Данные клинических исследований об эффективности ВИГ в отношении улучшения исходов беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом противоречивы. В пилотном многоцентровом плацебоконтролируемом исследовании (16 женщин) в целом не удалось выявить его благоприятного влияния [14]. Частота осложнений (преэклампсия, задержка роста плода и плацентарная недостаточность), а также гестационный возраст и вес ребенка при рождении статистически не различались в основной и контрольных группах. Однако в группе ВИГ была выявлена тенденция к уменьшению случаев задержки внутриутробного развития плода и поступления новорожденных в палату интенсивной терапии.

В другом пилотном неконтролируемом исследовании (38 женщин) курс терапии ВИГ в дозе 300 мг/кг (первая инфузия сразу же после подтверждения беременности и затем каждые 3-4 недели до 16-17 недели) приводил к улучшению исходов у женщин с привычным спонтанным абортом в I триместре, ассоциирующемся с наличием антифосфолипидных антител [15]. Беременность дольше I триместра развивалась у 89,4% участниц, а 81,4% женщин родили живых здоровых детей на сроке 37-42 недели гестации. Несмотря на многообещающие результаты исследования, его авторы в заключении указали, что на результаты могли повлиять другие факторы, например, психологические, а также интенсивное акушерское наблюдение за этими больными.

В сравнительных и исследованиях с комбинацией гепарина (нефракционированного или низкомолекулярного) с низкой дозой аспирина у беременных женщин с антифосфолипидным синдромом преимуществ ВИГ перед препаратами сравнения выявлено не было.

Следует отметить, что практически все исследования у беременных женщин с антифосфолипидным синдромом, проведенные до 2004 г., имели очевидные недостатки дизайна – отсутствие рандомизации или квази-рандомизация, малое число участников, отсутствие «ослепления», отсутствие во многих случаях контрольной группы, получавшей плацебо или не получавшей никакого лечения. Анализ и сравнение результатов этих исследований осложняет их гетерогенность в отношении критериев включения, применявшегося лечения, дефиниций конечных точек. На основании результатов систематического обзора, проанализировавшего 12 квази-рандомизированных исследований, для лечения беременных женщин с антифосфолипидным синдромом, было рекомендовано применение комбинации гепарина с аспирином, хотя авторы озора подчеркнули, что доказательная база этой терапии остается слабой [16]. Доказательства, поддерживающие применение ВИГ или глюкокортикоидов у этой категории пациентов, полностью отсутствовали.

Кокрановский мета-анализ 13 рандомизированных и квази-рандомизированных исследований (849 участниц) также не позволил выявить положительного влияния ВИГ у женщин с с антифосфолипидными антителами или волчаночным антикоагулянтом и привычным невынашиванием беременности [17]. Более того, монотерапия ВИГ или его сочетанное применение с гепарином и аспирином приводили по сравнению с комбинацией гепарина с аспирином к повышению риска потери беременности или преждевременных родов (относительный риск 2,51; 95% ДИ 1,27–4,95). Однако следует иметь в виду, что на результаты мета-анализа могло повлиять невысокое качество включенных исследований.

В «Руководстве, основанном на доказательствах, по исследовательскому и медицинскому лечению привычного невынашивания беременности» 2006 г. (Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage), подготовленном европейскими экспертами, указывается, что небольшую пользу ВИГ при привычном невынашивании беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом исключить нельзя, поэтому следует рекомендовать его дальнейшее изучение у этой категории больных [14]. Клинические исследования ВИГ по данному показанию продолжаются. Однако новых доказательств его пользы пока не получено. Результаты проспективного многоцентрового исследования (85 женщин), опубликованного в 2009 г., снова свидетельствуют о достоверном (P=0,003) преимуществе комбинации низкомолекулярного гепарина с низкими дозами аспирина перед ВИГ у женщин с привычным спонтанным абортом до 10 недели гестации, ассоциирующимся с антифосфолипидным синдромом [18].

Таким образом, четких доказательств пользы ВИГ у беременных женщин с антифосфолипидным синдромом на сегодняшний день нет. Напротив, существуют данные о неблагоприятном влияния ВИГ на исходы беременности у этих женщин по сравнению с комбинацией гепарина и низких доз аспирина.

Экстракорпоральное оплодотворение.

Данные исследований по изучению эффективности ВИГ в улучшении результатов ЭКО у женщин с неудачей имплантации в анамнезе противоречивы. Так, в исследовании с участием 29 женщин с бесплодием неясной этиологии и неудачей первого ЭКО после введения перед следующей процедурой переноса эмбриона ВИГ в дозе 500 мг/кг наблюдалось повышение частоты беременностей на 50% [19]. Еще в одном исследовании ВИГ оказался эффективным (частота имплантации 38,9%) у женщин, совместимых с супругом по HLA (human leucocites antigen) [20]. Кроме того, в 4-летнем исследовании типа случай-контроль с участием 687 женщин было продемонстрировано, что добавление ВИГ к комбинации гепарина и низкой дозы аспирина способствует повышению частоты удачных исходов ЭКО у женщин с антифосфолипидными антителами [21]. В своей следующей работе эти же авторы показали, что добавление ВИГ к комбинации гепарина и аспирина особенно эффективно у женщин с антифосфолипидными антителам против фосфатидилэтаноламина или фосфатидилсерина [22].

Однако в ряде исследований эффективность ВИГ у женщин с неудачами ЭКО в анамнезе показать не удалось [23, 24].

Согласно результатам мета-анализа 3 рандомизированных контролируемых исследований (172 участницы), применение ВИГ приводит к достоверному (P = 0,012, NNT =6) повышению частоты живорождений в расчете на 1 женщину [25]. Это заключение сохраняло силу и при включении в мета-анализ дополнительно данных двух когортных исследований (p = 0,000015, NNT = 3,7). Авторы мета-анализа считают, что успех терапии ВИГ зависит не только от правильного выбора пациентов (с наличием иммунных нарушений), но и от свойств конкретных препаратов ВИГ. По их мнению, негативные результаты ряда исследований могли быть связаны с использованием в них препаратов ВИГ с более низкой биологической активностью и, соответственно, более слабым ингибирующим действием на NK-клетки (natural killers cells) in vitro.

Заключение.

Эффективность ВИГ у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии и у беременных женщин с антифосфолипидным синдромом остается недоказанной. Поскольку многие исследования страдали существенными недостатками дизайна, эксперты рекомендуют продолжить изучение этих вопросов в адекватных рандомизированных клинических исследованиях. Применение ВИГ в широкой медицинской практике по этим показаниям с учетом недоказанности эффекта, риском развития серьезных нежелательных реакций и высокой стоимостью лечения не рекомендуется.

Существуют данные, позволяющие предположить эффективность ВИГ у женщин с неудачами ЭКО в анамнезе, однако их объем и уровень доказательности не позволяют рекомендовать рутинное применение ВИГ с этой целью. Необходимы дальнейшие адекватные исследования, направленные на выявление подгрупп женщин, которую могут получить максимальную пользу от применения ВИГ и, возможно, определение наиболее эффективных в этом отношении препаратов ВИГ.

В заключение хотелось бы отметить, что практика применения ВИГ для лечения фето-плацентарной недостаточности, рекомендуемая в некоторых работах отечественных авторов, на момент выхода нашей статьи не имеет под собой никакой доказательной базы и в зарубежной литературе вообще не обсуждается. Хотя, иллюзия только тогда становится очевидной, когда предмет начинают изучать.

Литература

1. Stafford RS. Regulating off-label drug use — rethinking the role of the FDA. NEJM, 2008; 358:1427-1429.
2. Gazarian M, Kelly J R, Graudins LV. Off-label use of medicines: consensus recommendations for evaluating appropriateness. MJA 2006; 185 (10): 544-548.
3. Leong H, Stachnik J; Bonk ME, et al. Unlabeled Uses of Intravenous Immune Globulilin. American Journal of Health-System Pharmacy. 2008;65(19):1815-1824.
4. Orange J S, Hossny E M, Weiler CR, et al. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 2006 April; S 525-553.
5. Branch DW, Porter TF, Paidas MJ, et al. Obstetric uses of intravenous immunoglobulin: successes, failures, and promises. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(4 Suppl):S133-8.
6. Clark DA, Coulam CB, Stricker RB. Is intravenous immunoglobulins (IVIG) efficacious in early pregnancy failure? A critical review and meta-analysis for patients who fail in vitro fertilization and embryo transfer (IVF). J Assist Reprod Genet. 2006 Jan;23(1):1-13
7. Daya S, Gunby J, Clark DA. Intravenous immunoglobulin therapy for recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Am J Reprod Immunol. 1998;39(2):69-76
8. Daya S, Gunby J, Porter F, Scott J, Clark DA. Critical analysis of intravenous immunoglobulin therapy for recurrent miscarriage. Hum Reprod Update. 1999 Sep-Oct;5(5):475-82.
9. Christiansen OB, Pedersen B, Rosgaard A, Husth M. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage: evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2002 Mar;17(3):809-1
10. Christiansen OB, Nielsen HS. Intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage: does it work? Chem Immunol Allergy. 2005;88:117-27
11. Hutton B, Sharma R, Fergusson D, et al. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent miscarriage: a systematic review. BJOG. 2007 Feb;114(2):134-42.
12. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD000112.
13. Stephenson M D, Kutteh WH., Purkiss S, et al. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial Hum Reprod. Hum Reprod 2010; 25(9): 2203-2209.
14. Jauniaux E, Farquharson RG , Christiansen OB, Exalto N. On behalf of ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP). Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Human Reproduction 2006 21(9):2216-2222.
15. Branch DW, Peaceman AM, Druzin M, et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group. Am J Obstet Gynecol. 2000 Jan;182(1 Pt 1):122-7.
16. Marzusch K, Dietl J, Klein R, et al. Recurrent first trimester spontaneous abortion associated with antiphospholipid antibodies: a pilot study of treatment with intravenous immunoglobulin. Acta Obstet Gynecol Scand. 1996 Nov;75(10):922-6.
17. Lassere M, Empson M Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy--a systematic review of randomized therapeutic trials. Thromb Res. 2004;114(5-6):419-26.
18. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant.Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD002859.
19. Dendrinos S, Sakkas E, Makrakis E. Low-molecular-weight heparin versus intravenous immunoglobulin for recurrent abortion associated with antiphospholipid antibody syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 2009 Mar;104(3):223-5.
20. Elram T, Simon A, Israel S, et al. Treatment of recurrent IVF failure and human leukocyte antigen similarity by intravenous immunoglobulin. Reprod Biomed Online 2005;11:745–9.
21. Sher G, Zouves C, Feinman M, et al. A rational basis for the use of combined heparin/aspirin and IVIG immunotherapy in the treatment of recurrent IVF failure associated with antiphospholipid antibodies. Am J Reprod Immunol 1998;39:391–4.
22. Sher G, Matzner W, Feinman M, The selective use of heparin/aspirin therapy, alone or in combination with intravenous immunoglobulin G, in the management of antiphospholipid antibody-positive women undergoing in vitro fertilization. Am J Reprod Immunol. 1998 Aug;40(2):74-82.
23. Coulam CB, Kruse LW, Bustillo M. Intravenous immunoglobulin for in-vitro fertilization failure.Hum Reprod. 1994 Dec;9(12):2265-9.
24. Balasch J, Creus M, Fabregues F, Font J, Martorell J, Vanrell JA. Intravenous immunoglobulin preceding in vitro fertilizationembryo transfer for patients with repeated failure of embryo transfer. Fertil Steril 1996;65:655–8.
25. Stephenson MD, Fluker MR. Treatment of repeated unexplained in vitro fertilization failure with intravenous immunoglobulin: a randomized, placebo-controlled Canadian trial. Fertil Steril. 2000 Dec;74(6):1108-13.