Ключевые слова: retinal artery, color Doppler waveform, methyldopa, preeclampsia

Абстракт

Цель. Оценить влияние метилдопы на артериальный кровоток в сетчатке у беременных с преэклампсией с использованием цветного Допплера и спектрального анализа.

Методы. Были осмотрены 53 беременных одним плодом с преэклампсией при сроке гестации более 22 недель. Через 1-2 дня от начала пребывания в стационаре пациенткам с длительной гипертензией начиналась терапия метилдопой 250-500 мг 3-4 раза/день, как минимум 5-7 дней. Проводилось резонирование правой центральной артерии сетчатки, а показатели Допплеровских волн анализировались до и после лечения.

Результаты. Изменение ЧСС матери после терапии метилдопой составило -3,96±7,88 ударов в минуту (Р = 0,0006). Значительных изменений ЧСС плода отмечено не было. Изменение диастолического АД после лечения составило -4,19±12,36 мм рт. ст. (Р = 0,0169). У 36 беременных, у которых наблюдался гипотензивный эффект терапии, повышение пиковой скорости, скорости в конце диастолы и средняя скорость кровотока в артерии сетчатки составило 2,41 ± 2,20 (Р ≤ 0,0001); 1,48 ± 1,23 (Р ≤ 0,0001) и 1,70 ± 1,42 (Р ≤ 0,0001), соответственно. Уменьшение индекса пульсации артерии сетчатки после лечения метилдопой составило -0,17 ± 0,22 (Р ≤ 0,0001). У остальных 17 беременных, у которых гипотензивный эффект отмечен не был, снижение скорости в конце диастолы и средней скорости кровотока составила -1,50 ± 1,70 (Р = 0,0022) и -0,98 ± 1,90 (Р = 0,0488), соответственно. Повышение индекса пульсации составило 0,34 ± 0,30 (Р = 0,0003).

Заключения. У пациенток с преэклампсией, у которых наблюдался гипотензивный эффект на фоне терапии метилдопой, средняя скорость кровотока в артериях сетчатки было значительно выше, а пульсовой индекс ниже после лечения. Авторы сделали вывод, что гипотензивный эффект метилдопы у беременных с преэклампсией связан со значительным снижением сосудистого сопротивления в артерии сетчатки.

Введение

Метилдопа – это препарат, который чаще всего используется для лечения гипертензии во время беременности и является безопасным для плода (1). Метилдопа является гипотензивным препаратом центрального действия, который проявляется свое действие через активные метаболиты (2, 3).

Спазм сосудов является основой физиологии преэклампсии и эклампсии. Существуют доказательства того, что церебральная ишемия может усугублять развитие и течение эклампсии (4). Так как во время преэклампсии происходит повышение сопротивления кровотоку (4), было бы полезно иметь в наличии доступное сосудистое ложе для прямой оценки активности сосудов. Было показано, что Допплеровская сонография подходит для оценки состояния сосудов головного мозга у беременных с преэклампсией (5).

Центральная артерия сетчатки является первой ветвью глазной артерии. Диаметр артерии составляет 0,3 мм, и она проходит спереди, примыкая к оболочке зрительного нерва (6). Она входит в глазное яблоко кзади и медиальнее зрительного нерва на 12 мм (6). Сонография артерии сетчатки позволяет оценить сосуды, которые меньше по размеру, чем те, которые можно оценить транскраниальным доступом. В настоящем исследовании авторы использовали цветной Допплеровский ультразвук для прямой визуализации артерии сетчатки с целью оценки влияния метилдопы на внутричерепной кровоток у беременных с преэклампсией.

Пациенты и методы

В исследование были включены 53 беременных с одноплодной беременностью при сроке гестации более 22 недель. Они не курили и были специально отобраны для проспективного исследования с целью оценки влияния терапии метилдопой на волновое сопротивление в артерии сетчатки. Критериями исключения являлись: многоплодная беременность, диастолическое АД ? 110 мм рт. ст., прием других лекарственных препаратов и противопоказания для пролонгирования беременности или приему метилдопы. Пациентки с офтальмологическими проблемами в анамнезе также были исключены. Во время пребывания в стационаре рекомендовался постельный режим и ограничение физической активности. Показатели ЧСС и АД матери контролировались 6 раз в день с использованием аппарата с адекватной по размеру манжетой. Во время измерения каждая пациентка находилась в положении полулежа. Пятая фаза Короткова использовалась в качестве показателя диастолического давления. Среднее артериальное давление определялось как диастолическое АД + 1/3 (систолическое АД – диастолическое давление). Пациенткам со стойкой гипертензией (? 140/90 мм рт. ст.) после 1-2 дней отдыха начиналась терапия метилдопой 250-500 мг 3-4 раза в день на протяжении, как минимум, 5-7 дней. Показатели состояния плода по монитору ЧСС (fetal heart rate – FHR) были нормальными у всех пациенток до начала терапии.

Для работы использовался цветной ультразвуковой Допплер (VST; Diasonics, Milpitas, CA, USA) с датчиком с 7,5 MHz. У всех пациенток внутриглазное давление составляло менее 21 мм рт. ст., не было признаков патологии полей зрения или другой патологии глаза.

Ни у кого из пациентов не было скотомы до и после исследования. Все исследования были выполнены одним опытным специалистом, который не был знаком с клиническим статусом специалиста.

Во время исследования пациентки осматривались в темной комнате. Осмотры проводились каждое утро через 1-2 часа после приема препаратов. Пациенты располагались в положении полулежа, с боковым наклоном на 15 градусов. Специальный гель наносился на датчик, который помещался на правое закрытое веко. Проводился контроль давления на глаз во избежание появления артефактов. Вначале проводилось горизонтальное сканирование глаза и орбиты для того, чтобы избежать захвата цилиарных артерий. Данные записывались только в том случае, если волны скорости кровотока и в артерии, и в вене фиксировались одновременно. Поток к датчику определялся красного цвета, от датчика синего. Насыщенность цвета на мониторе возникала вследствие спектрального анализа. Скорость кровотока рассчитывалась автоматически с помощью специального оборудования. Цветовые пороги были настроены таким образом, чтобы минимизировать количество артефактов вследствие непроизвольного движения глаза.

Для исследования центральной артерии сетчатки использовался столбчатый снимок зрительного нерва для определения локализации области зрительного диска. Глазное яблоко визуализировалось на плоскости, которое включало хрусталик и передние 3 мм глазного нерва, в проекции которого визуализировались центральная артерия и вена сетчатки у всех пациентов (рисунок 1). Правая центральная артерия сетчатки визуализировалась до места впадения в зрительный нерв, приблизительно в 12 мм от диска. Спектральный анализ Допплеровской волны выполнялся во время периода апноэ у матери. Средняя скорость кровотока и индекс Допплера из трех волн рассчитывалась при каждом осмотре. Для упрощения статистического сравнения сканировалась только правая артерия сетчатки.

Допплеровские сигналы захватывались и выводились на экран с помощью анализатора спектра и хранились на жестком диске. Средняя скорость кровотока рассчитывалась автоматически. Средняя скорость рассчитывалась с помощью деления области под кривой на расстояние оси Х. Средняя скорость, пиковая систолическая скорость, скорость в конце диастолы и пульсирующий индекс (pulsatility index – PI) были усредненными со всех трех циклов во всех случаях.

Волны определялись дважды: один раз до лечения, второй через 5-7 дней после терапии метилдопой.

В работе использовался анализ Bland-Altman (7), включая оценку среднего уклона и стандартного отклонения. Все данные тестировались с использованием W-теста Shapiro-Wilk. Для парных сравнений использовался t-тест Student и Wilcoxon’s rank sum test. Также выполнялись корреляционные исследования с использованием простой линейной регрессии. Значение Р ≤ 0,05 являлось статистически значимым.

Рисунок 1. Характеристика Допплеровской волны правой артерии сетчатки у беременной с умеренной преэклампсией при сроке гестации 34 недели. Глазной нерв представлен в виде гипоэхогенной зоны, через которую проходят сосуды.

Результаты

Вариации средней скорости кровотока и PI были основаны на определении формы волны правой артерии сетчатки у 20 здоровых беременных в 2-х случаях, что выполнялось одним исследователем (рисунок 2). Средняя разница (± SD) для средней скорости составила -0,02 ± 0,13 и -0,01 ± 0,04 для PI. Анализ Bland-Altman показал прекрасное соотношение и отсутствие систематического отклонения между двумя исследованиями. Общие данные 53 беременных с преэклампсией представлены в таблице 1. На момент начала приема метилдопы 10 из 53 пациенток страдали тяжелой преэклампсией, 30 умеренной. У 24 пациенток была хроническая гипертензия в сочетании с преэклампсией. На момент родов у 15 пациенток развилась тяжелая преэклампсия, у 2-х эклампсия. У одной из 15 пациенток был диагностирован HELLP-синдром. Среднее АД определялось до и после терапии метилдопой во всех 53 случаях. Гипотензивный эффект был отмечен у 36 беременных, 30 из которых страдали от преэклампсии средней тяжести, а у 6 была хроническая гипертензия в сочетании с преэклампсией. У оставшихся 17 пациенток, 10 из которых страдали тяжелой преэклампсией, а у 7 была хроническая гипертензия, давление либо повысилось, либо осталось неизменным после лечения. Во время второго ультразвукового исследования средняя продолжительность терапии составила 6,67 ± 0,63 дня для пациенток с гипотензивным эффектом и 5,59 ± 0,89 дня для пациенток с отсутствием эффекта от терапии. Средняя доза метилдопы составила 1236.11 ± 454.91 мг/день для пациенток с гипотензивным эффектом и 1838, 24 ± 330,02 мг/день для пациенток с отсутствием гипотензивного эффекта.

Рисунок 2.

Схема Bland-Altman для вариаций определения средней скорости кровотока (а) и PI (b) артерии сетчатки. Ось абсцисс указывает на среднее из двух определений, выполненных в один день. Ось Y представляет разницу между первым и вторым показателем у здоровых беременных. Две линии SD представляют 95% ограничение согласия между первым и вторым определением. SD – стандартное отклонение.

Таблица 1.
Данные по пациентам с гипотензивным эффектом (n = 36)
и отсутствием гипотензивного эффекта (n = 17) после приема метилдопы.

Реакции матери и плода на терапию метилдопой представлены в таблице 2. Средний показатель ЧСС после лечения был значительно ниже (-3,96 ± 7,88 ударов в минут; 95% доверительный интервал, -6,08, - 1,84; Р = 0,0006), чем после лечения. Но средний показатель ЧСС плода остался без изменений. Значительного снижения диастолического АД после терапии не отмечалось (-4,19 ± 12,36 мм рт. ст.; 95% доверительный интервал, -7,52, - 0,86; Р = 0,0169). Снижение среднего АД после лечения составило -3,71 ± 14,58 мм рт. ст. (95% CI, -7,63, - 0,21; Р = 0,0322).

Таблица 2.
Реакция матери и плода на терапию метилдопой.

Реакция артерии сетчатки на терапию метилдопой у 53 беременных с преэклампсией представлены на рисунке 3. Повышение пиковой скорости кровотока в артерии после терапии метилдопой составило 1,43 ± 2,89 см/сек (95% CI, 0,64, 2,21; Р = 0,0007). Повышение средней скорости кровотока после лечения составило 0,84 ± 2,02 см/сек (95% CI, 0,28, 1,39; P = 0,0039). Изменения скорости кровотока в конце диастолы и PI после лечения метилдопой были незначительными.

Рисунок 3. (а) пиковая скорость кровотока в артерии сетчатки у матери, (b) скорость в конце диастолы, (с) средняя скорость, (d) PI до и после терапией метилдопой у 53 беременных с преэклампсией.

Данные по реакции артерии сетчатки у пациенток с гипотензивным эффектом метилдопы (n = 36) и у пациенток без гипотензивного эффекта (n = 17) представлены в таблице 3. Изменения пиковой скорости, скорости в конце диастолы, средней скорости и PI составили 2,41 ± 2,2 см/сек (Р ≤ 0,0001); 1,48 ± 1,23 см/сек (Р ≤ 0,0001); 1,70 ± 1,42 см/сек (Р ≤ 0,0001) и -0,17 ± 0,22 (Р ≤ 0,0001), соответственно, после терапии метилдопой.

У 17 пациенток, у которых не было отмечено гипотензивного эффекта, снижение скорости кровотока в конце диастолы и средней скорости составили -1,5 ± 1,7 (Р = 0,0022) и -0,98 ± 1,90 (Р = 0,0488), соответственно. Повышение PI после терапии составило 0,34 ± 0,30 (Р = 0,0003).

Взаимоотношение между изменениями в реакции сосудов и ЧСС матери, средним АД после терапии метилдопой также были проанализированы с использованием линейной регрессии (таблица 4). Изменения пиковой скорости кровотока (R2 = 0,2366, F = 15,809, P = 0,0002), средней скорости кровотока (R2 = 0,4147, F = 36,138, P ≤ 0,0001) и PI (R2 = 0,4004, F = 29,933, Р ≤ 0,0001) в артерии сетчатки после терапии метилдопой указывают на отрицательные отношения с изменениями среднего АД во всех случаях. Изменения PI, пиковой скорости, средней скорости и скорости в конце диастолы были независимы от изменений частоты пульса.

Таблица 3.
Реакция артерии сетчатки у 36 беременных с гипотензивным эффектом
и у 17 беременных без гипотензивного эффекта от терапии метилдопой.

• Значительная разница между «1-36» и «37-53».

Таблица 4.
Отношение между изменениями ответа Допплера и изменений ЧСС матери,
среднего АД после терапии метилдопой 53 беременных с преэклампсией.

MAP – среднее артериальное давление, PR – частота пульса, PI – пульсирующий индекс

Обсуждение

Метилдопа является про-препаратом, который превращается в активную форму в головном мозге. Транспорт метилдопы в ЦНС также является активным процессом (8). Bobik и коллеги (8) описали метаболизм метилдопы L-aromatic аминокислот декарбоксилазой в адренергических нейронах в альфа-метилдопаин, который, в свою очередь, превращается в альфа-метилнорэпинефрин. Альфа-метилнорэпинефрин хранится в нейросекреторном пузырьке адренергических нейронов, заменяя норэпинефрин, как таковой. Таким образом, когда адренергический нейрон высвобождает свой нейротрансмиттер, происходит высвобождение альфа-метилнорэпинефрина вместо норэпинефрина.

Центральная артерия сетчатки является первой ветвью зрительной артерии. В диаметре она 0.3 мм, проходит кпереди, примыкая к твердой оболочке зрительного нерва (6). Dennis и коллеги (9) сообщили, что существует большая разница в определении скорости кровотока в центральной артерии сетчатки в зависимости от локализации определения. Они также обнаружили, что порог цвета потока полезен для определения оптимальной локализации для записи спектра Допплера. В настоящем исследовании скорость кровотока артерии сетчатки определялась на фиксированной дистанции в 3 мм от зрительного диска для улучшения качества определений.

Serra-Serra и коллеги (10) сообщили, что мозговая гемодинамика матери зависит от гипотензивной терапии. Уменьшение скорости кровотока в артерии сетчатки на фоне терапии метилдопой может указывать на то, что имеет место расширение сосудов мозга. Это сочетается с концепцией, согласно которой спазм сосудов мозга имеет место у женщин с преэклампсией. В ходе настоящего исследования было отмечено значительное повышение пиковой скорости и средней скорости кровотока в артерии сетчатки после терапии метилдопой у всех пациентов. Разница в калибре сосудов и конечное расположение сосудов может объяснить усиление скорости кровотока после приема метилдопой.

Анализ дуплекса и цветного Допплера основаны на некоторых факторах, относящихся к гемодинамики мелких артерий, которые принимают участие в ретробульбарном кровотоке. Скорость систолического кровотока связана с объемом систолического кровотока, который в случае с орбитальным кровотоком, ограничен сосудами диаметром 0,1-1,0 мм. Точный кровоток нельзя подсчитать, так как диаметр этих сосудов слишком мал, что совершить точные измерения. Было показано, что у пациентов с нарушенной перфузией, например при окклюзии центральной артерии сетчатки, глазном ишемическом синдроме, систолические скорости значительно уменьшаются, уменьшая нарушенную перфузию, что приводит к уменьшению пиковых систолических скоростей (11). В данном исследовании пиковая скорость в артерии сетчатки значительно повышалась у беременных, что было связано с гипотензивным влиянием. Это указывает на то, что кровоток в сетчатке повышается у таких пациенток на фоне терапии метилдопой.

В настоящем исследовании наблюдалось повышение средней скорости и снижение PI артерии сетчатки после терапии метилдопой. Вследствие повышения кровотока в сетчатке, эти изменения могут быть объяснены прямым действием метилдопы на расширение сосудов. Было показано, что места связи с альфа-адренергическими препаратами имеются в сосудах сетчатки (12).

У здоровых животных кровоток в сетчатке минимально меняется в зависимости от изменений в перфузионном давлении. У кошек давление кислорода близко к сетчатке практически не меняется при повышении внутриглазного давления на 50-75 мм рт. ст., при среднем АД в 125 мм рт. ст. При большем внутриглазном давлении напряжение кислорода начинает снижаться (13). Эти результаты показывают, что кровоток во внутренней части сетчатки практически не страдает вследствие умеренных изменений перфузионного давления. Эксперименты с мечеными микросферами показали, что саморегуляция кровотока во всей сетчатке у кошек и собак практически идеальна (14, 15). Флуоресцентная ангиография показала то же самое у свиней (16). Данный механизм саморегуляции не ясен. Наиболее очевидно, что в данный процесс вовлечены миогенные факторы, так как выраженного расширения сосудов можно достигнуть с минимальными изменениями химической среды артериол (17).

Однако механизмы саморегуляции в артерии сетчатки могут нарушаться при некоторых заболеваниях. Cesarone и коллеги сообщили, что скорость кровотока в артерии сетчатки уменьшается у пациентов с диабетом или с заболеваниями периферических сосудов, по сравнению со здоровыми пациентами (18). Эффект был усилен за счет вазодилататора Timolol (19).

Orihashi и коллеги сообщили, что существует связь между максимальной скоростью кровотока центральной артерии сетчатки и систолическим давлением во время сердечнососудистой операции (20). Скорость кровотока в артерии сетчатки обеспечивает дополнительный мониторинг внутричерепного кровотока во время сердечнососудистой операции (20).

Данное исследование показывает, что волны скорости кровотока артерии сетчатки у беременных с преэклампсией подвержены влиянию терапии метилдопой. Также можно предположить, что на функцию саморегуляции в артерии сетчатки у беременных с преэклампсией также влияет прием метилдопы.

Список литературы

1. Plouin PF, Breart G, Maillard F, Papiernik E, Relier JP. The labetalol methyldopa study group. Comparison of antihypertensive efficacy and perinatal safety of labetalol and methyldopa in the treatment of hypertension in pregnancy: a randomized controlled trial. Br ] Obstet Cynaecol 198ij; 95: K68-76
2. Bobik A, Oddie C, Scott P, Mill G, Lorner P. Relationships between the cardiovascular effects of methyldopa and its metabolism in pontomedullary noradrenergic neurons of the rabbit. / Carduwasc Phannacul 1988; 11: 529-37
3. Granata AR, Numao T, Kumada M, Reis DJ. Al noradrenergic neurons tonically inhibit sympathuexcitatory neurons of Cl area in rat hrainstem. Brain Res 1986; 377: 127-46
4. Lewis LK, Hinshaw DB, Will AD, Hasso AN, Thompson JR. CT and angiographic correlation of severe neurological disease in toxaemia of pregnancy. Heuroradiology 1988; 30: 59-64
5. Belfort MA, Moise KJ Jr. Effect of magnesium sullate on maternal brain blood flow in preeclampsia: a randomized placebo-controlled study. Am] Ohstet Gynecol 1992; 167: 661-6
6. Richard SS, Michael AL. Clinical Anatomy of the Eye. Boston: BIackwell Scientific Publications, 1996: 142-330
7. Bland JM, Altrnan DG. Statistical methods tor assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986; i: 307-10
8. Bobik A, Jennings G, Jackman G, Oddie C, Korner P. Evidence for a predominantly central hypotensive effect of alpha-methyldopa in humans. Hypertension 19ii6; 8: 16-23
9. Dennis KJ, Dixon ERD, Winsberg F, Ernest JT, Goldstick TK. Variability in measurement of central retinal artery velocity using color Doppler image. ] Ultrasound Meil 1995; 14: 463-6
10. Serra-Serra V, Kyle PM, Chandran R, Redman CWG. The effect of nifedipine and methyldopa on maternal cerebral circulation. Br J Ohstet Gynaecol 1997; 104: 532-7
11. Ozdemir H, Atilla H, Atilla S, Isik S, Zilelioglu G. Diagnosis of ocular involvement in Behcet's disease: value of spectral and color Doppler sonography. Am ] Ruentgenul 1995; 164: 1223-7
12. Forster BA, Ferrark-Dileo G, Andersen DR. Adrenergic ai and 0:2 binding sites are present in bovine retinal blood vessels. 'Invest Ophthalmol Vis Sci 1987; 29: 1741-6
13. Aim A, Bill A. The oxygen supply to the retina. I. Effects of changes in intraocular and arterial blood pressures, and in arterial Po; and Pco2 on the oxygen tension in the vitreous body of the cat. Acta Physio] 1972; 84: 261-74
14. Aim A, Bill A. The oxygen supply to the retina, II. Effects of high intraocular pressure and of increased arterial carbon dioxide tension on uveal and retinal blood flow in cats. Acta Physiol Scanii 1972;84:306-19
15. Aim A, Bill A. Ocular and optic nerve blood flow at normal and increased intraocular pressures in monkeys (Macnc irns): a study with radio actively labeled microspheres including flow determinations in brain and some other tissues- ExptI Eye Res 1973; 15: 15-29
16. Ffytche TJ, Kohner EM, Archer D, Dollery CT. Effect of changes in intraocular pressure on the retinal microcirculation. Brit Ophthalmul 1974; 58: 514-22
17. Bill A. Blood circulation and fluid dynamics in the eye. Physiol Rev 1975;55: 383-417
18. Cesarone MR, Laurora G, Steigerwalt RD. Belcaro G. Retinal Duplex scanning in cerebrovascular disease and hypertension. Vnsa 1992;21: 163-6
19. Steigerwalt RD, Jr, Belcaro G, Cesarone MR, Laurora G, De Sanctis M, Incandela L, Christopoulos V. Doppler ultrasonography of the central retinal artery in patients with diabetes and vascular disease treated with topical Timolol. ?vc 1995; 9: 495-501
20. Orihashi K, Matsuura Y, Sueda T, Shikata H, Morita S, Hirai S, Sueshirio M, Okada K. Flow velocity of central retinal artery and retrobulbar vessels during cardiovascular operations, j Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 1081-721