Термин «тромбофилия» используется для описания разнородной группы нарушений свертываемости крови (приобретенных или наследственных), которые сопровождаются существенным повышением рисков артериального или венозного тромбоза (1). Антифосфолипидные антитела (АФА), или антифосфолипидный синдром (АФС) – это самое частое приобретенное тромбофилическое нарушение у беременных. Он диагностируется на основании наличия повышения уровней IgG и IgM (GpL или MpL>20) или наличия волчаночного антикоагулянта (2). Самое частое наследственное тромбофилическое нарушение у беременных – это мутации фактора V Лейден, гена протромбина и гена тетрафолатредуктазы. В течение последних двух десятилетий были проведены многочисленные эпидемиологические исследования и исследования «случай-контроль» для изучения связи тромбофилий и осложнений беременности, особенно таких, как преэклампсия и внутриутробная задержка роста плода (1-5).

Связь между тяжелой преэклампсией при сроке беременности менее 34 недель и антифосфолипидным синдромом впервые была описано Branch в 1989 году (2). Основываясь на этом сообщении, были сделаны рекомендации – проводить скрининг на наличие антифосфолипидного синдрома у всех женщин, у которых при сроке беременности менее 34 недель развилась тяжелая преэклампсия, и проводить им лечение антифосфолипидного синдрома при последующих беременностях. Со времени появления данной публикации были опубликованы результаты других исследований, некоторые подтвердили наличие связи между наличием антифосфолипидных антител и преэклампсии, а некоторые - опровергли (6,7). И действительно, авторы недавних публикаций считают, что нет необходимости в рутинном скрининге на антифосфолипидный синдром в женщин с ранней преэклампсией (6).

Связь между преэклампсией и наследственными тромбофилиями впервые была упомянута в публикации Dekker с соавт. в 1995 году (8). С того времени было проведено множество ретроспективных исследований и исследований «Случай-контроль», изучался вопрос взаимосвязи между носительством тромбофилических мутаций и преэклампсией. Эти исследования послужили основой для нескольких обзоров (1,3,4). Оказалось, что результаты получились весьма неоднозначными. Однако мета-анализ всех исследований «случай-контроль» показал, что только Лейденская мутация сопровождается повышением риска преэклампсии (риск 1.18, 95% доверительный интервал- 1.14-2.87) (4). Причины таких различий в результатах частично можно объяснить отсутствием хорошо организованных крупных проспективных исследований, которые бы оценивали риск преэклампсии у беременных без симптоматики преэклампсии, но с носительством генов тромбофилии, а частично – из-за большой разнородности пациенток, включенных в исследования «случай-контроль» (4). Практически все исследования оценивали распространенность носительства генов тромбофилии у женщин с осложненной, тяжелой преэклампсией, которые попадали в специализированные акушерские центры. Вдобавок, в большинстве исследований в контрольные группы включались здоровые женщины с доношенной беременностью. Поэтому в достоверности результатов таких исследований можно сомневаться, так как в них переоценивается распространенность носительства генов тромбофилии в основной группе и недооценивается – в контрольной. Вдобавок, в исследованиях наблюдается существенная разница в отношении тяжести преэклампсии, и сроков беременности на момент родоразрешения в основной группе (4), а также отмечены значительные различия по расовой и этнической принадлежности. Например, во всех исследованиях выявлена связь между тяжелой преэклампсией, особенно при сроках беременности менее 34 недель, однако такой связи нет при наличии легкой преэклампсии или доношенного срока беременности. Также большое многоцентровое проспективное обсервационное исследование, включавшее 5168 беременных, показало, что частота Лейденской мутации составила 6% среди белых пациенток, 2.3% среди азиаток, 1.6% у латиноамериканок, и 0.8% у представительниц черной расы (9). Итак, если в исследование включались только белые женщины, то становилась очевидной связь между наследственной тромбофилией и преэклампсией (8), а в исследованиях, в которых включали латиноамериканок или негритянок, носительство лейденской мутации или мутации гена протромбина было редким и не ассоциировалось с преэклампсией.

Mello с соавт. (10) сообщили о результатах крупного многоцентрового исследования «случай-контроль», в котором сравнивали частоту тромбофилии у женщин с преэклампсией и у женщин с нормальной доношенной беременностью. В исследование были включены 808 итальянок, у которых была тромбофилия, и соответствующая контрольная группа (808 человек) – здоровые женщины с неосложненной доношенной беременностью. Ни у одной пациентки не было указаний на тромбоэмболии в анамнезе, и все прошли стандартизованное обследование на тромбофилию в течение 4-12 месяцев после завершения настоящей беременности. Авторы также разделили своих пациентов на группы в соответствии с тяжестью преэклампсии (умеренная или тяжелая). Вдобавок, сравнивали осложнения у матери и у плода в группе пациенток с тяжелой преэклампсии с тромбофилией или без таковой.

Итальянское исследование позволило выявить, что частота наследственной или приобретенной тромбофилии значительно выше у женщин с тяжелой преэклампсией (50.7%) по сравнению с контрольной группой (17.2%), риск развития тяжелой преэклампсии при носительстве тромбофилии в 4.9 раза выше (95% доверительный интервал, от 3.5 до 6.9). В противоположность этому, авторы обнаружили, что связь между тромбофилией и легкой преэклампсией отсутствует (16.7% и 14.9%, различия статистически недостоверны). Также по результатам этого исследования был сделан очень важный вывод – сочетание тяжелой преэклампсии и тромбофилии является фактором риска серьезных осложнений беременности у матери – например, развития тяжелой преэклампсии до 28 недель беременности, отслойки плаценты, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, и острой почечной недостаточности. Вдобавок, у женщин с тромбофилией и тяжелой преэклампсией вероятно рождение глубоко недоношенного ребенка (до 28 недель беременности), и выше перинатальная смертность, даже если сравнивать их с группой больных тяжелой преэклампсией, но без тромбофилии.

Однако следует отметить, что помимо сильных сторон, у этого исследования есть и слабые. Это самое крупное исследование «случай-контроль», проведенное в относительно однородной популяции белых женщин. Вдобавок, это первое исследование, в котором сравнивались группы, разделенные по тяжести преэклампсии. Более того, и основная, и контрольная группа были однородны по возрасту, числу родов, индексу массы тела, курению, так как все эти факторы влияют на вероятность возникновения и тяжесть преэклампсии. Также из исследования были исключены женщины с сосудистой патологией в анамнезе. В отличие от предыдущих исследований, непременным условием диагностики тромбофилии были дважды положительные тесты тромбофилической панели, и как положительные, рассматривались уровни антикардиолипиновых антител от умеренных до высоких. Основная слабая сторона исследования – это отбор в контрольную группу (здоровые беременные, родившие доношенных детей). Эта группа не была равномерной по сроку беременности на момент родов. Вдобавок, группу пациенток с преэклампсией составили женщины, направленные в крупный специализированный акушерский центр в связи с осложненным течением беременности, поэтому эта группа, возможно, не отражает ситуацию с тяжелой преэклампсией в регионе. Такие особенности отбора пациентов могли привести к переоценке связи тромбофилии и тяжелой преэклампсии и осложненной беременности. Более того, неясно, можно ли перенести результаты данного исследования на такую этнически разнородную популяцию, как жительницы США.

До сих пор остаются неясными многие вопросы. Следует ли проводить скрининг на тромбофилию всем женщинам с тяжелой преэклампсией? Скрининг этот очень дорог, и у большинства пациенток будут получены отрицательные результаты. Если результаты будут положительными, что будут делать врачи в этих случаях? Некоторые ретроспективные исследования позволяют предположить, что при сочетании тяжелой преэклампсии и тромбофилии при последующих беременностях выше риск тяжелых осложнений (преэклампсии, внутриутробной задержки роста плода, гибели плода) (2). Вдобавок, некоторые исследователи считают, что лечение гепаринами и низкими дозами аспирина позволит улучшить исход при последующих беременностях (2). Недавно было показано, что низкомолекулярные гепарины улучшают исход у женщин с гибелью плода в анамнезе и наследственных тромбофилиях (11). Итак, мы видим, что существует неотложная необходимость в двойном слепом контролируемом исследовании, которое помогло бы оценить преимущества применения гепаринов при беременности у женщин с тяжелой преэклампсией и тромбофилией в анамнезе. До тех пор, пока не будет проведено такое исследование, скрининг всех пациенток с тяжелой преэклампсией на тромбофилию, представляется экспериментальным.

Список литературы

1. Paidas MJ, Ku DH, Arkel YS. Screening and management of inherited thrombophilias in the setting of adverse pregnancy outcome. Clin Perinatol . 2004;31:783– 805.
2. Lee RM, Brown MA, Branch DW, Ward K, Silver RM. Anticardiolipin and anti-B2 lycoprotein-I antibodies in preeclampsia. Obstet Gynecol . 2003;102:294 –300.
3. Kujovich JL. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol . 2004;191:412– 424.
4. Lin J, August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia. A meta-analysis.Obstet Gynecol . 2005;105:182–192.
5. Mignini LE, Latthe PM, Villar J, Killy MD, Carroli G, Khan KS. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine. Obstet Gynecol . 2005;105:411– 425.
6. Branch DW, Andres R, Digre KB, Rote NS , Scott Jr. The association of antiphospholipid antibodies with severe preeclampsia. Obstet Gynecol. 1989;73:541–545.
7. Dreyfus M, Hedelin G, Kutnahorsky R, Lehmann M, Viville B, Langer B, Fleury A, M'Barek M, Treisser A, Wiesel ML, Pasquali JL. Antiphospholipid antibodies and preeclampsia: a case-control study. Obstet Gynecol. 2001;97:29 –34.
8. Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM, Huijgens PC, VonBlomberg BME, Jakoles C. Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol . 1995;173:1042–1048.
9. Dizon-Townson D, Miller C, Sibai B, Spong CY, Thom E, Wendel G Jr, Wenstrom K, Samuels P, Catroneo MA, Moawad A, Sorokin Y. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus. Obstet Gynecol. 2005;106:517–524.
10. Mello G, Parretti E, Marozio L, Pizzi C, Lojacono A, Frusca T, Tondi F, Borri P, Scarselli G, Sibai BM. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia. Results of a large scale, care-controlled study. Hypertension. 2005;46:1270 –1274.
11. Gris JC, Mercier E, Quere I, Lavigue-Lissalde G, Cochery-Nouvellon E, Hoffet M, Riport-Neui S, Tailland ML, Dauzat M, Mares P. Lowmolecular- weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood . 2004;103: 3695–3699.