Безопасность применения утеротоников: что должен знать анестезиолог-реаниматолог?

Шифман Е.М.¹, Куликов А.В.², Кругова Л.В.³, Вартанов В.Я.³, Маршалов Д.В.⁴

¹ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 129110, Москва;
²ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, 620028, Екатеринбург;
³ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница №5», 4450030, Тольятти;
⁴ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.

Реферат

Важнейшим аспектом профилактики и лечения послеродовых кровотечений является применение утеротоников. В обзоре внимание сфокусировано на надлежащем использовании окситоцина. Проведенный анализ литературы баз данных Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, использованы материалы ведущих мировых организаций: World Health Organization, American Academy of Family Physicians, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO), Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), Cochrane Reviews показал, что окситоцин остается препаратом первой линии, как для профилактики, так и лечения послеродовых маточных кровотечений. При плановом кесаревом сечении использование 5 МЕ окситоцина в качестве стандартной дозы является чрезмерной и требует переоценки. Адекватное сокращение матки может произойти с более низкими дозами окситоцина (0,5-3 единиц). Медленное болюсное введение окситоцина может эффективно минимизировать сердечно-сосудистые побочные эффекты без ущерба для терапевтического эффекта. Так как побочные эффекты окситоцина зависят от дозы, представляется целесообразным окситоцин вводить медленно в виде инфузии. При гипотонии матки, если нет адекватного ответа на начальной стадии лечения с окситоцином, внимание должно быть уделено использованию утеротоников второй линии. У гемодинамически нестабильных пациенток следует при использовании окситоцина необходимо проявлять предельную сдержанность. Считаем, что необходима дальнейшая работа по изучению и внедрению безопасных схем интраоперационного применения утеротоников.

Ключевые слова: утеротоники; побочные действия; осложнения.

Ежегодно во всем мире регистрируется более 10 миллионов случаев акушерских кровотечений, большинство из которых возникают в раннем послеродовом периоде [1]. Согласно статистическим данным около 80% таких кровотечений вызваны атонией матки, что является причиной материнской смертности [1]. Следует учитывать, что при абдоминальном родоразрешении частота кровотечений в 3-5 раза выше по сравнению с самопроизвольными родами [1]. Снижение частоты и объема кровопотери, как при самопроизвольных родах, так и кесаревом сечении достигается применением целого комплекса мероприятий, среди которых особое место занимают утеротонические средства. В настоящее время с максимально высоким уровнем доказательности утеротоники используют с целью профилактики послеродового гипотонического кровотечения, а также для активного ведения третьего периода родов [2].
К современным утеротоническим препаратам, используемым в настоящее время в акушерстве, относятся производные окситоцина (ОТ), алкалоиды спорыньи и аналоги простагландинов Е1, Е2, F2α (карбопрост, динопрост, мизопростол, динопростон, сульпростон).
Поиск и анализ литературы по базам данных Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, материалам ведущих мировых организаций: World Health Organization, American Academy of Family Physicians, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO), Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), Cochrane Reviews показал, что среди всех перечисленных утеротоников наиболее эффективным и широко используемым является ОТ и его производные [5]. ОТ позиционируется препаратом первой линии, как для профилактики, так и лечения послеродовых кровотечений [6-8].
Выраженный утеротонический эффект OT опосредован активацией окситоциновых рецепторов (ОТР) миометрия, относящихся к суперсемейству G-протеинов, посредством стимуляции фосфолипазы C. Активированные ОТР увеличивают частоту и силу сокращений миоцитов путем сенсибилизации их сократительного аппарата к кальцию [9]. Количество рецепторов и их реакция на действие ОТ возрастает по мере прогрессирования беременности из-за воздействия эстрогена и достигает максимума к концу III триместра [10]. По сравнению с миометрием небеременных женщин, в предродовой матке число ОТР возрастает в 300 раз [11]. В начале родов число ОТР становится еще большим, в 2-2,5 раза выше, чем при доношенном сроке беременности [12].
В свете рассматриваемой темы безопасности применения утеротоников, необходимо знать, что кроме матки, ОТР также находятся в сердце и крупных сосудах [13]. В естественных условиях OT действует как паракринный и / или аутокринный медиатор различных многочисленных биологических эффектов [14].
Анестезиологу-реаниматологу крайне важно знать эффекты, оказываемые ОТ на сердечно-сосудистую систему. Кроме утеротонического эффекта действия ОТ включают в себя: парасимпатическую нейромодуляцию, вазодилатацию, отрицательные инотропный и хронотропный эффекты, и, как следствие, снижение артериального давления (АД) [15-17]. Метаболические эффекты действия ОТ опосредованы высвобождением оксидом азота, предсердного и мозгового натрийуретического пептида [18-20]. Клиническими проявлениями этих эффектов являются: гиперемия, тошнота, рвота, боль в груди, головная боль, тахикардия, изменения ST сегмента, ишемия миокарда, отек легких [14, 21, 22]. Поскольку OT по строению схож с антидиуретическим гормоном, от которого отличается всего лишь двумя аминокислотами, этот гормон также обладает антидиуретическим эффектом [23]. ОТ в больших дозах способен задерживать жидкость, провоцировать отек легких, судороги и кому [24].
В практике сердечно-сосудистые изменения, связанные с введением ОТ обычно незначительны (15-20%), непродолжительны и хорошо переносится здоровыми женщинами [25]. Функциональное состояние печени, почек и фермент окситоциназа ответственны за короткий период полураспада OT [14]. Однако, несмотря на то, в крупных исследованиях не подтверждена зависимость материнской и перинатальной заболеваемости от использования ОТ и его дозы [26], в литературе встречаются сообщения, указывающие не то, что при определенных условиях применение ОТ может приводить к развитию грозных осложнений. Так, например, при развитии послеродового кровотечения, сопровождающегося нестабильностью гемодинамики, использование ОТ и его производных потенцирует усугубление ситуации. Исследования M. Jonsson и соавт. показали, что длительная инфузия ОТ на фоне гипотонического кровотечения приводит к увеличению концентрации маркера ишемии миокарда тропонина и сопровождается депрессией сегмента ST [27].
В условиях нейроаксиальной анестезии из-за снижения компенсаторных рефлекторных реакций неблагоприятные гемодинамические эффекты ОТ усиливаются [28]. Значимое снижение АД сопровождается уменьшением сердечного выброса за счет развития брадикардии, увеличением времени выброса левого желудочка и расширением сосудов малого круга кровообращения [28]. При этом было отмечено, что упреждающее введение фенилэфрина не позволяет купировать нежелательные гемодинамические эффекты OT [29, 30]. Попытки предупреждения и коррекции гемодинамических эффектов ОТ препаратами кальция также не увенчались успехом [31].
Описана серия случаев материнской смертности от кардиоваскулярных осложнений, возникших при введении ОТ, как в условиях гиповолемии на фоне патологической кровопотери, так и без нее [32-34]. Описываемые случаи летального исхода рожениц связывали именно с высокой дозой вводимого ОТ – 10 МЕ, однако, согласно инструкции к препарату эта доза является рекомендуемой для интраоперационной профилактики и лечения гипотонии матки и даже не приближается к предельно допустимой – 40 МЕ. Вместе с тем, введение даже 5 МЕ ОТ пациенткам, не имеющим соматической патологии во время абдоминального родоразрешения вызывает снижение общего периферического сосудистого сопротивления на 60% и АД на 33% [35]. При кардиальной патологии и тяжелой преэклампсии эти дозировки могут быть чрезмерными. Следовательно, при различных клинических ситуациях дозу вводимого препарата следует подбирать индивидуально.
Сочетание ОТ с метилэргометрином усиливает риски развития кардиальных осложнений [36]. Считается, что одной из причин возникновения острого инфаркта миокарда в послеродовом периоде является нарушение кровотока в проксимальных отделах коронарных сосудов [37]. В 1990 году впервые был описан случай тотального спазма трех коронарных артерий при введении метилэргометрина, подтвержденный ангиографически [37]. Полагают, что в основе этого процесса лежат структурные и биохимические изменения стенки сосудов, обусловленные избытком прогестерона, а также эозинофилия и недостаточность плазматического фактора, стимулирующего синтез простациклина и увеличение концентрации липопротеинов [38]. Применение метилэргометрина сопровождается повышением уровня АД, которое наиболее выражено в первые 24 часа после родов [39]. Дополнительное введение метилэргометрина может спровоцировать ишемию и некроз сердечной мышцы. Согласно исследованиям B.T. Bateman и соавт. введение метилэргометрина приводит к 5 дополнительным случаям острого коронарного синдрома и к 3 дополнительным случаям инфаркта миокарда на 100000 родильниц [40]. В связи с вышеизложенным, применение метилэргометрина должно осуществляться строго по показаниям, а точнее сказать, только при неэффективности ОТ и отсутствии противопоказаний к его назначению (облитерирующие заболевания периферических сосудов, заболевания сердца, артериальная гипертензия, преэклампсия).
Важно знать, что нежелательные эффекты ОТ являются не только дозозависимыми, но также зависят от способа и скорости введения препарата.
В сравнительных исследованиях гемодинамических эффектов различных доз ОТ и способов их введения было установлено, что при быстром болюсе 10 МЕ OT, практически в 100% случаев, возникает гипотония, переходная тахикардия, на кардиограмме можно зарегистрировать признаки ишемии миокарда [41]. Значительное снижение среднего АД происходит через 30 секунд после введения, а увеличение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, только через 1-5 минут [42]. Проведенные исследования показали, что быстрое болюсное введение 10 МЕ ОТ во время общей анестезии приводит к повышению давления в легочной артерии в течение 10 минут [43]. Появление болей за грудиной и возникновение отека легких также связано с быстрым болюсным введением 10 МЕ ОТ [43].
Было показано, что медленное введение OT может эффективно минимизировать сердечно-сосудистые побочные эффекты без ущерба для терапевтического эффекта [44]. Вместе с тем, исследование G. Davies и соавт. Показало, что медленная инфузия 10 МЕ ОТ сопровождалась более выраженным снижением АД и тахикардией, чем медленное болюсное введение препарата, при этом достоверно большей величиной кровопотери [45].
Последние рандомизированные контролируемые исследования показали, что болюсное введение 5 МЕ ОТ имеет такую же эффективность с меньшим количеством побочных эффектов, как и традиционная доза – 10 МЕ [46]. От дозы ОТ зависела не только выраженность снижения АД, но и скорость его восстановления [45].
Исследования J.S. Thomas и соавт. показали меньшую частоту возникновения побочных эффектов от введения 5 МЕ ОТ в течение 5 минут по сравнению с быстрой болюсной инъекцией препарата [15]. Следовательно, возникновение таких симптомов, как покраснение лица и груди, тошнота и рвота, головная боль, в том числе и в раннем послеоперационном периоде тесно связаны с дозой, скоростью и кратностью введения ОТ [15]. Медленное введение препарата уменьшает риск возникновения побочных эффектов и не способствует увеличению кровопотери.
Анализ литературы по приведенным в начале статьи базам также показал, что эффективная доза ОТ может быть ниже традиционно используемых (10 и 5 МЕ).
В исследованиях было показано, что на поздних сроках гестации до наступления родов эффективное сокращение матки может быть достигнуто при болюсном введении ОТ в дозе, не превышающей 1 МЕ, минимальная эффективная доза – 0,35 МЕ [46], что приемлемо во время планового кесарева сечения. В родах минимальная эффективная доза ОТ примерно в 9 раз выше [47]. Эта разница, как полагают, возникает из-за уменьшения числа свободных ОТР, их десенсибилизации во время схваток. Было установлено, что ED90 (максимальная терапевтическая доза лекарственного средства, не достигающая минимальной токсической дозы) ОТ для предотвращения послеродового гипотонического кровотечения должна быть равной 0,29 МЕ / мин, что приблизительно составляет 15 МЕ / час. Эта доза OT на 30% меньше, чем указана в современных клинических руководствах [48]. Поскольку клинически подтверждено, что адекватный тонус матки достигается уже при дозе ОТ 0,5-3 МЕ, а при превышении ее более 5 МЕ значительно возрастает частота артериальной гипотензии, увеличение дозы OT выше 5 МЕ при плановом кесареве сечении не оправдано [49].
Нам очень приятно отметить, что в приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15-4/10/2-3483 от 07 июня 2016 года, рекомендуемая для интраоперационного внутривенного введения доза ОТ ограничена 5 ЕД. Крайне важным является пункт – введение должно выполняться после нормализации АД.
Рандомизированные контролируемые испытания показали, что внутривенное болюсное введение небольших доз ОТ (0,5 - 3 МЕ) приводит к удовлетворительному сокращению матки без увеличения величины кровопотери и не сопровождается выраженными побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы [50].
Для эффективного сокращения матки при экстренном кесаревом сечении пациенток уже вступивших в роды, как правило, требуются большие дозы препарата, что связано с уменьшением чувствительности рецепторов к ОТ в результате их десенсибилизации [51]. Учитывая, что ED90 для OT является 2,99 МЕ, доза 3 МЕ может быть «ударной дозой». Болюсное введение 3 ЕД ОТ во время операции кесарева сечения оказалось настолько же эффективным, как внутривенное капельное введение 30 ЕД ОТ в 500 мл солевого раствора [52]. Однако, учитывая короткий период полураспада OT, при оперативном родоразрешении требуется его пролонгированное введение в виде инфузии. Исходя из этого, была разработана методика, получившая название «правило троек»: 3МЕ – «ударная доза», 3 минуты – оценка состояния, 3 МЕ – «доза спасения». Всего вводится 3 дозы – 1 «ударная» и 2 «дозы спасения». Поддерживающая доза 3 МЕ вводится в 100 мл солевого раствора в течение часа [53]. Трехкратное введение 3 МЕ ОТ через каждые три минуты представляется эффективным и практически не влияет на основные гемодинамические показатели [54]. Американские коллеги считают, что «правило троек» является оптимальным алгоритмом применения ОТ, как при плановом, так и при экстренном родоразрешении, и может быть рекомендовано в академических образовательных программах [54].
Однако, следует также знать, что при кесаревом сечении в условиях предшествующих длительных родов эффективность ОТ значимо снизится. Продолжительное воздействие OT на ОТР миометрия приводит к значительному снижению их способности реагировать на дальнейшие дозы OT вследствие десенсибилизации рецепторов [51]. Снижение чувствительности зависит от продолжительности воздействия OT. Клинически значимая OT индуцированная десенсибилизация происходит в течение периода времени не менее 4,2 часа [14]. Подобный эффект наблюдался у пациенток, которые получали предварительные инфузии ОТ, десенсибилизация при этом длится более 90 минут [54]. Поэтому часто встречающаяся в клинике практика увеличения дозы OT для более эффективной сократительной способности миометрия – ошибочна. Следовательно, в ситуации, когда при гипотонии матки ответ на OT является недостаточным, следует использовать другие группы утеротоников или их комбинацию. При низкой чувствительности ОТР комбинация ОТ с эргоновином или карбопростом является более эффективной [14].
В настоящее время в клинической практике хорошо себя зарекомендовал новый синтетический аналог ОТ – карбетоцин. По сравнению с предшественником, карбетоцин является утеротоником длительного действия. Молекула карбетоцина лучше защищена от воздействия некоторых пептидаз, что удлиняет период ее полужизни и уменьшает вероятность ферментативной деградации. Благодаря измененной химической структуре препарата усиливаются его функциональные и фармакологические свойства. По сравнению с ОТ, который для обеспечения пролонгированного эффекта должен применяться путём длительных капельных инфузий, карбетоцин вводится однократно [55,56]. При этом, следует особо отметить, что карбетоцин является утеротоником, который должен применяться с профилактической целью, а не как утеротоник резерва [57]. Совместное применение ОТ и карбетоцина приводит к ослаблению эффекта последнего из-за десенсибилизации ОТР [58].
Ранние работы по сравнению эффективности и профиля безопасности этих двух утеротоников, показывали превосходство карбетоцина над ОТ [55-58]. Исследования последних лет, включающие большее количество наблюдений, это превосходство не подтвердили [59]. Также было отмечено, что в условиях десенсибилизации эффективность ОТ in vitro хоть и низка, но значимо превышает активность карбетоцина [60]. Риск возникновения побочных эффектов карбетоцина (головной боли, тремора, гипотонии, тошноты, болей в области живота, прилива тепла, кожного зуда) сопоставим с таковым при применении ОТ [60]. В то же время, применение препарата чаще сопровождается тахикардией, что может снижать адекватную перфузию органов и тканей [60].
Резюмируя вышесказанное, следует заключить, что окситоцин остается препаратом первой линии, как для профилактики, так и лечения послеродовых маточных кровотечений. При плановом кесаревом сечении использование 5 МЕ окситоцина в качестве стандартной дозы является чрезмерной и требует переоценки. Адекватное сокращение матки может произойти с более низкими дозами окситоцина (0,5-3 единиц). Медленное болюсное введение окситоцина может эффективно минимизировать сердечно-сосудистые побочные эффекты без ущерба для терапевтического эффекта. Так как побочные эффекты окситоцина зависят от дозы, представляется целесообразным окситоцин вводить медленно в виде инфузии. При гипотонии матки, если нет адекватного ответа на начальной стадии лечения с окситоцином, внимание должно быть уделено использованию утеротоников второй линии. У гемодинамически нестабильных пациенток следует при использовании окситоцина необходимо проявлять предельную сдержанность. Считаем, что необходима дальнейшая работа по изучению и внедрению безопасных схем интраоперационного применения утеротоников.

Литература

С полной версией статьи, включающей в себя список литературы, вы можете познакомиться на страницах журнала "Анестезиология и реаниматология":
Шифман Е.М., Куликов А.В., Кругова Л.В., Вартанов В.Я., Маршалов Д.В. Безопасность применения утеротоников: что должен знать анестезиолог-реаниматолог? //Анестезиология и реаниматология. 2017. 62 (3). С.220-224.