Анитибиотикопрофилактика при опреции кесарева сечения

В статье представлены результаты мета-анализов и рекомендации по антибиотикопрофилактике (АП) при кесаревом сечении в разных странах. Внимание акцентируется на дискуссионных вопросах о целесообразности рутинного проведения АП, выборе препарата для АП и времени введения препарата.

Ключевые слова: кесарево сечение, антибиотикопрофилактика, мета-анализ.

Операция кесарева сечения (КС) относится к числу самых распространенных хирургических вмешательств. По данным ВОЗ, ее выполнение по медицинским показаниям показано примерно при 10–15% беременностей, однако реальная частота КС в большинстве стран уже значительно превысила этот показатель и продолжает расти быстрыми темпами. Так, в Великобритании в течение 30 лет она увеличилась с 4 до 24,6% [22, 32], в США за 10 лет повысилась на 48% и достигла в 2007 г. уровня 31,8% [14], в Австралии за такой же период возросла на 10% (с 21 до 31% в 2007 г.) [10, 28]. В Китае частота КС составляет 46%, в Чили – 40% [21], в некоторых провинциях Италии – 44–66% [16, 35]. Аналогичные тенденции наблюдаются на всех континентах, включая Африку [21].

В РФ, согласно официальным данным Минздравсоцразвития России, ежегодно частота КС возрастает примерно на 1% – с 1997 по 2006 г. она увеличилась с 10,1 до 18,4% [4]. В 2007 и 2008 гг. частота КС составляла соответственно 192,7 и 197,1 на 1000 родов [7]. По неофициальным данным, в 2008 г. на КС приходилось 26% всех родоразрешений в целом по России и 40% – в крупных перинатальных центрах.

Несмотря на то что в последние десятилетия достигнуты большие успехи в области хирургической техники и анестезии, позволившие значительно повысить безопасность КС, эта операция сопряжена с высоким риском для здоровья женщины и даже в странах, где качество оказания медицинской помощи характеризуется высоким уровнем, остается важной причиной материнской заболеваемости и смертности [27]. Лидирующее место в послеоперационной заболеваемости и смертности принадлежит инфекционным осложнениям, риск развития которых при КС в 5–20 раз выше, чем при вагинальных родах [39].

КС наряду с гистерэктомией относится к хирургическим вмешательствам, при которых инфекционные осложнения развиваются значительно чаще, чем при других операциях [23]. Помимо раневой инфекции, которая, по результатам российского фармакоэпидемиологического исследования (14 клиник в 10 городах), наблюдается при отсутствии АП у 9,8% женщин [9], серьезным осложнением КС является эндометрит.

По данным Американской академии педиатрии и Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG), эндометрит развивается примерно у 60% женщин, перенесших КС по медицинским показаниям, и у 24% после элективного КС [11]. По данным отечественных авторов, частота эндометрита после КС составляет 10–20% (по сравнению с 3–5% после самопроизвольных родов) [2, 3, 8].

Относительно часто происходит генерализация инфекции: в 1,5–3,0% случаев развивается перитонит, в 0,75– 2,54% – сепсис, в 0,2–0,5% – тяжелый сепсис и септический шок [2]. У женщин, перенесших КС, повышен риск развития других инфекций. К числу довольно частых относятся инфекции мочевыводящих путей, редких – абсцессы малого таза, септический флебит в малом тазу и пневмония [39].

Таким образом, основной мерой профилактики инфекционной заболеваемости в послеродовом периоде являются снижение необоснованных с медицинской точки зрения абдоминальных родоразрешений и информационно-образовательная работа с женщинами и медицинским персоналом. Непосредственно во время хирургического вмешательства частоту послеродовых инфекций позволяет снизить периоперационная АП. В большинстве экономически развитых стран существуют Национальные рекомендации по проведению АП при КС, однако единого мнения по этой проблеме пока достичь не удалось; дискуссия продолжается.

Целесобразность АП

Необходимость назначения АП женщинам с высоким риском развития инфекции, подвергающимся операции КС, не вызывает сомнения. Вопрос о проведении рутинной АП всем женщинам, которым предстоит данная операция, продолжает обсуждаться. В ряде исследований не отмечено преимуществ АП у женщин с низким риском развития инфекции, однако эти исследования были небольшими по объему, с недостаточной статистической мощностью. С другой стороны, результаты 2 мета-анализов, опубликованных в начале XXI века, позволили рекомендовать проведение рутинной АП всем женщинам независимо от степени риска развития инфекционных осложнений [17, 37].

В частности, мета-анализ, включавший 81 рандомизированное клиническое исследование (n=11957) [37], показал, что АП позволяет на 2/3–3/4 снизить частоту эндометрита у женщин, подвергающихся как экстренной операции КС, так и плановой (относительный риск – ОР – соответственно 0,38 и 0,39). Кроме того, продемонстрировано существенное снижение под влиянием АП частоты раневой инфекции (ОР – 0,41), лихорадки (ОР – 0,45), инфекций мочевыводящих путей (ОР – 0,54), серьезных генерализованных инфекций или смерти (ОР – 0,42).

В заключение авторы мета-анализа подчеркнули, что дальнейшие плацебоконтролируемые исследования по эффективности АП при КС этически не оправданны и рекомендовали проведение исследований, направленных на разработку методов эффективной политики внедрения рутинной АП в практику.

Обновленный в 2010 г. мета-анализ, включавший 86 рандомизированных и квазирандомизированных исследований (более 13 тыс. женщин), подтвердил полученные ранее данные [36]. Согласно его результатам, АП позволяет снизить частоту лихорадки (ОР – 0,45), раневой инфекции (OP – 0,41), эндометрита (ОР – 0,38) и серьезных инфекционных осложнений у матери (ОР – 0,31). Результаты оказались одинаковыми для элективного и неэлективного КС. Авторы пришли к заключению, что АП полезна любой женщине, подвергающейся операции КС, но недостаточность данных о потенциальных нежелательных реакциях, в том числе у новорожденных, и сведений о влиянии на развитие антибиотикорезистентности затрудняет общую оценку АП по соотношению польза/риск.

Вопросы безопасности АП для матери и ребенка, а также риск возникновения и распространения антибиотикорезистености – основные аргументы противников всеобщей АП при КС [21]. Напротив, ее сторонники в качестве доказательств пользы рутинной АП отмечают существенное снижение заболеваемости у матери и высокую затратную эффективность АП, продемонстрированную в ряде зарубежных исследований [18, 31]. По мнению их авторов, существенная польза, которую АП приносит женщинам с низким риском развития инфекционных осложнений (при отсутствии родовой деятельности или разрыва околоплодных оболочек), обусловливает необходимость ее рутинного проведения в большинстве стационаров. Исключение может быть сделано лишь для медицинских учреждений, в которых риск развития послеродового эндометрита составляет <5% [26].

Эксперты ACOG, тщательно проанализировав опубликованные данные, пришли к выводу, что польза рутинной АП превышает связанные с ней риски, и в новом руководстве (2010 г.) рекомендовали проводить АП всем женщинам, подвергающимся операции КС [19]. Аналогичные рекомендации были опубликованы Обществом акушеров и гинекологов Канады [40].

Отечественные эксперты, как и специалисты многих других стран, пока придерживаются мнения, что АП должна проводиться лишь женщинам с факторами риска инфекционных осложнений [1, 5].

Препараты для АП

Антибактериальный препарат, применяемый для АП в хирургии, должен удовлетворять следующим критериям: спектр действия, включающий основных возбудителей раневой инфекции; доказанные эффективность и безопасность; хорошая переносимость, в том числе минимальное влияние на нормальную микрофлору. Поскольку раневая инфекция вызывается преимущественно грамположительными микроорганизмами, населяющими кожные покровы, этим критериям отвечают ампициллин и цефалоспорины I поколения. Наряду с предупреждением раневой инфекции важной задачей при операции КС является профилактика эндометрита, возбудителями которого служат ассоциации аэробных и анаэробных микроорганизмов (стрептококки группы B, Staphylococcus spp., E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., G. vaginalis, C. trachomatis). Однако эта микрофлора, как правило, эндогенного происхождения и (в отличие от нозокомиальной) проявляет высокую чувствительность к антибиотикам (АБ) [1].

Большинство возбудителей эндометрита также входят в спектр антибактериального действия аминопенициллинов и цефалоспоринов I поколения, которые рассматриваются в качестве препаратов выбора практически во всех национальных руководствах по АП при КС. В основу этих рекомендаций положены результаты мета-анализа, включавшего 51 рандомизированное клиническое исследование [25]. В данном мета-анализе было показано, что АБ с более широким спектром активности не имеют преимуществ перед ампициллином и цефалоспоринами I поколения в качестве средств АП при операции КС. Кроме того, в 7 сравнительных исследованиях не выявлено превосходства цефалоспоринов II поколения над цефалоспоринами I поколения при применении по данному показанию [29].

В ряде рандомизированных контролируемых исследований продемонстрированы преимущества комбинаций АБ перед монопрофилактикой (см. таблицу). Аналогичные результаты получены и в систематическом обзоре, включавшем все релевантные клинические исследования, мета-анализы и обсервационные исследования (n=15), в которых оценивали комбинации АБ с расширенным спектром действия, и 9 национальных руководств или мета-анализов, поддерживающих рекомендуемые в них стандарты АП [39].

Таблица. Исследования, в которых показаны преимущества комбинаций АБ
перед монопрофилактикой [39]

Согласно результатам этого систематического обзора, применение комбинаций АБ с расширенным спектром действия, включающих азитромицин или метронидазол, позволяет снижать частоту развития инфекций у матери на 50% по сравнению с таковой при применении лишь одного АБ.

Тем не менее с позиций классической АП в хирургии применение АБ с широким спектром активности или комбинации АБ считается нерациональным. Поскольку ни один АБ самого широкого спектра (или их комбинация) не могут гарантировать 100% профилактическую эффективность, периоперационная АП должна быть направлена не на «стерилизацию» тканей, а на снижение их микробной контаминации во время операции до уровня, который не может преодолеть защитные механизмы макроорганизма [1]. Кроме того, при очень широком спектре активности используемых для АП препаратов повышается вероятность развития в послеоперационном периоде инфекции, вызванной полирезистентными микроорганизмами.

Коррекцию в эти рекомендации может внести уровень локальной антибиотикорезистентности основных возбудителей. В частности, в США в связи с высоким уровнем резистентности к пенициллинам применение ампициллина для АП при КС не рекомендуется.

Российские эксперты в качестве препаратов выбора для АП при КС рассматривают цефазолин, цефуроксим и ингибиторзащищенные аминопенициллины [5, 6]. В последних американских рекомендациях (сентябрь 2010 г.) предпочтение рекомендуется отдавать цефалоспоринам I поколения и «другим антибиотикам узкого спектра, эффективным в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и некоторых анаэробов» [19].

Женщинам с непереносимостью β-лактамов рекомендована комбинация клиндамицина с гентамицином. В канадских рекомендациях препаратом выбора считается цефазолин, его альтернативой – клиндамицин или эритромицин, причем подчеркивается, что альтернативные препараты показаны только пациенткам с анафилаксией на пенициллины в анамнезе или с аллергией к цефалоспоринам [40].

Способ при менения и дозы АБ

Во всех опубликованных национальных рекомендациях АБ для АП при КС рекомендуется вводить внутривенно. Однако в последнее время внимание привлекает дополнительное назначение лекарственных средств для местного применения. В частности, было показано [34], что интравагинальное введение геля метронидазола перед операцией КС у женщин, получавших внутривенно профилактическую дозу цефазолина, эффективнее предупреждает развитие эндометрита, чем один цефазолин (7 против 17%; ОР – 0,42; см. таблицу). Дальнейшее изучение вагинального применения метронидазола рекомендовали также F. Smaill и G. Hofmeyr [37]. В другом мета-анализе, включавшем 4 рандомизированных контролируемых исследования (1361 женщин в основной и 1198 – в контрольной группах), было показано, что вагинальная подготовка раствором повидона-йода непосредственно перед операцией КС снижает риск развития послеоперационного эндометрита (OP – 0,57; 95% ДИ – 0,38–0,87) [24]. Польза такой подготовки особенно выражена у женщин с разрывом околоплодных оболочек. Наряду с высокой эффективностью отмечена хорошая переносимость раствора повидона-йода – ни в одном исследовании не наблюдалось аллергических реакций или раздражающего действия препарата. Простота и экономичность подготовки влагалища с помощью раствора повидона-йода позволили авторам рекомендовать эту методику для внедрения в широкую медицинскую практику.

Одна из наиболее дискутируемых проблем – вопрос о времени введения препарата для АП при КС.

Поскольку основным условием эффективности АП является создание адекватной концентрации АБ в операционной ране к началу операции и сохранение ее до окончания вмешательства, при всех видах хирургических операций рекомендуется вводить профилактический препарат за 30–40 мин до начала операции (во время вводного наркоза). КС в течение длительного времени рассматривалось как исключение из этого общего правила. В связи с вероятностью негативного влияния АБ на ребенка и риском развития инфекций, вызванных резистентыми микроорганизмами, препарат для АП при КС рекомендовали вводить непосредственно после пережатия пуповины.

Однако опубликованные в последние годы результаты исследований и мета-анализов заставляют сомневаться в целесообразности такой практики. Преимущества предоперационного введения АБ по сравнению с его введением после пережатия пуповины продемонстрированы в мета-анализе 5 рандомизированных контролируемых исследований с участием 1108 женщин [15]. Введение АБ перед разрезом кожи позволяло достоверно снизить частоту у матери эндометрита (отношение шансов – ОШ – 0,59; 95% ДИ – 0,35–0,98) и инфекционных осложнений в целом (ОШ – 0,51; 95% ДИ – 0,32–0,82).

Кроме того, в 2 исследованиях, включенных в мета-анализ, наблюдалась тенденция к снижению частоты раневой инфекции (3,9 против 8,9% и 3,2 против 5,4%). Различия в исходах у новорожденных (развитие сепсиса в целом и вызванного антибиотикорезистентными микроорганизмами, госпитализация в отделение интенсивной терапии) в сравниваемых группах отсутствовали. Результаты самого большого исследования, включенного в мета-анализ (двойное слепое рандомизированное контролируемое с участием 357 больных, в котором сравнивали введение цефазолина в дозе 1 г до начала операции и после пережатия пуповины), полностью согласуются с общими выводами [38].

Такие же результаты получены и в другом мета-анализе рандомизированных клинических исследований [20]. Предоперационное введение АБ достоверно снижало частоту послеродового эндометрита (ОР – 0,47; 95% ДИ – 0,26–0,85; p=0,012) и общей инфекционной заболеваемости у матери (ОР – 0,50; 95% ДИ – 0,33–0,78; p=0,02). В группе, получавшей АБ до начала операции, наблюдалась также тенденция к снижению раневой инфекции (ОР – 0,60; 95% ДИ – 0,30–1,21; p=0,15). Различий в исходах между группами новорожденных (подозреваемый или подтвержденный сепсис, поступление в отделение интенсивной терапии) не выявлено.

Более высокая эффективность АП в отношении материнской инфекционной заболеваемости при предоперационном введении АБ показана и в систематическом обзоре [39], в котором, помимо эффективности комбинаций антибиотиков с расширенным спектром действия, оценивалось влияние времени введения профилактического препарата на исход. В другом мета-анализе [36] не удалось продемонстрировать достоверной разницы в частоте инфекционных осложнений в случаях, когда АБ вводили до операции или после пережатия пуповины.

Тем не менее эксперты ACOG на основании анализа опубликованных доказательных данных пришли к выводу, что польза предоперационного введения АБ при КС превышает связанные с ним риски, и рекомендовали внутривенное введение препарата для АП за 1 ч до хирургического вмешательства [19]. В основу такого решения положены следующие доказательства преимуществ предоперационного введения АБ:

• снижение частоты раневой инфекции (0,6% при введении за 2 ч до разреза кожи и 1,4% – при введении в течение 3 ч после разреза кожи);
• снижение частоты эндометрита (1% при введении за 15–60 мин до операции и 5% после пережатия пуповины – в одном исследовании; 7,8% при введении в момент разреза кожи и 14,8% после пережатия пуповины – в другом);
• снижение частоты инфекций у матери в целом (4,5 % при введении за 15–60 мин до операции и 11,5% – при введении после пережатия пуповины).

При этом эксперты ACOG считают, что опасения, связанные с возможностью негативного влияния предоперационного введения АБ на ребенка за счет маскировки положительных результатов культуральных тестов или развития инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, не обоснованы, так как в рандомизированных клинических исследованиях, в которых изучали время введения профилактического препарата, не выявлено разницы между частотой у новорожденных сепсиса в целом и вызванного резистентными микроорганизмами, а также частотой госпитализации новорожденных в палаты интенсивной терапии. Однако статистическая мощность опубликованных исследований была недостаточной для выявления перечисленных выше исходов для ребенка.

В последнем руководстве Канадского общества акушеров-гинекологов также рекомендовано введение профилактического АБ перед операцией – за 15–60 мин до разреза кожи [40].

Что касается кратности введения АБ для АП в хирургии, то большинство исследователей считают необходимым повторную дозу вводить при продолжительности хирургического вмешательства, в 2 раза превышающей период полувыведения используемого АБ [13]. Кроме того, введение повторной дозы рекомендуется при общей кровопотере во время операции >1500 мл.

При неосложненных хирургических вмешательствах однократная предоперационная доза АБ не уступает по эффективности 5-дневному курсу терапии (уровень доказательности I), а продолжение его введения более чем в течение 24 ч после операции не способствует повышению эффективности АП [13]. Тем более неэффективно введение 1-й дозы АБ с «профилактической» целью после завершения операции КС, что в российских больницах наблюдается более чем в 60% случаев [9]. Применение АБ в послеоперационном периоде – это не профилактика, а лечение, и осуществляться оно должно при наличии показаний.

В канадских рекомендациях в связи с неблагоприятным влиянием ожирения на инфекционные и акушерские осложнения рассматривается возможность удвоения дозы препарата для АП женщинам с индексом массы тела >35 [40].

Таким образом, однозначного решения проблемы АП нет. Ответа требуют следующие вопросы:

• Назначать ли АП при КС всем женщинам или только с факторами риска инфекционных осложнений?
• Следует ли рассматривать в качестве препаратов выбора для АП ингибиторзащищенные аминопенициллины и цефалоспорины II поколения или в соответствии с данными доказательной медицины и международной практикой предпочтение можно отдать цефазолину?
• Есть ли необходимость в назначении лекарственных средств для местного применения перед операцией КС?
• Когда следует вводить антибиотик – до разреза кожи или после пережатия пуповины?

В настоящее время сотрудники нашего центра приступили к разработке и внедрению клинического протокола АП при операции КС.

Список литературы на сайте www.rusvrach.ru