Acta Anaesth. Belg., 2003, 54, 141-148

The place of ropivacaine in anesthesia
Место ропивакаина в анестезии

R . Stienstra

Резюме: Ропивакаин имеет два преимущества перед бупивакаином. При эпидуральном введении он обеспечивает более дифференцированный блок, принимая во внимание лучшее разделение между сенсорным и моторным блоком. Эта особенность может быть использована в акушерстве и при проведении послеоперационного эпидурального обезболивания.

Ропивакаин имеет более низкую системную токсичность, чем рацемический и левобупивакаин. Главным образом, лучший кардиотоксичный профиль был подтвержден документально и является важным преимуществом при использовании метода с возможностью высоких концентраций в плазме.

Ропивакаин является менее эффективным, чем бупивакаин, и имеет более короткую длительность действия. Однако, значение этого различия в эффективности не является явно измеренным и отличается при использовании различных методов. В некоторых исследованиях различие эффективности достигает 50%, в то время как в других исследованиях различие незначительно.

Более низкая системная токсичность ропивакаина при сравнении с бупивакаином не компенсируется более низкой эффективностью, так как ропивакаин в дозе на 50% больше все еще остается менее кардиотоксичным.

 

Введение

Ропивакаин по структуре близок к бупивакаину, различие заключается в связи пропиловой группы, а не бутиловой группы, с пиперидиновым кольцом. В противоположность рацемическому бупивакаину, ропивакаин заменяется как чистый S -энантиомер.

При сравнении с рацемическим бупивакаином, ропивакаин имеет более дифференцированную блокаду и более низкую системную токсичность. Существует спор относительно эффективности ропивакаина: в некоторых областях он явно менее эффективен, в то время как в других это менее заметно.

При исследовании in - vitro [1, 2], исследовании клинической эпидуральной аналгезии [3-6] и исследовании волонтеров [7, 8] уже было показано большее разделение между сенсорной и моторной блокадой.

Более низкое токсическое влияние на центральную нервную систему при сравнении с рацемическим бупивакаином показана тем наблюдением, что у всех исследованных животных необходима более высокая доза ропивакаина для провокации судорог [9-13]. Ропивакаин имеет меньшую кардиотоксичность, чем рацемический бупивакаин при исследовании in - vitro , а также при исследовании на животных [14-16] и у людей волонтеров, он лучше переносится чем бупивакаин [17, 18]. Токсичность будет обсуждаться более детально позднее, вместе с рассуждением об эффективности.

Основываясь на его профиле, ропивакаин может быть предпочтительнее бупивакаина. Большее сенсорно-моторное разделение является преимущественным в ситуациях, когда моторный блок нежелателен, таких как роды с эпидуральным обезболиванием и послеоперационная аналгезия. Более низкая системная токсичность несет преимущество в ситуациях с возможностью высоких концентраций местного анестетика в плазме, например, периферическая блокада нерва или эпидуральная анестезия.

Ропивакаин в родах

Ряд исследований сравнивали ропивакаин и рацемический бупивакаин при эпидуральной аналгезии во время родов и при родоразрешении [19-17]. Все эти исследования сообщили о похожей аналгезии при использовании двух препаратов.

При мета-анализе, включающем примерно 400 родильниц, разработанным для сравнения ропивакаина и рацемического бупивакаина при аналгезии в родах в отношении метода родоразрешения и неонатального исхода, было показано, что применение ропивакаина связано со значительно меньшим моторным блоком, с большей частотой спонтанного вагинального родоразрешения и меньшим процентом инструментальных родов [28]. Этот мета-анализ [29] был подвергнут критике за относительно высокие использованные дозы. Однако, Campbell с соавторами [29] изучали 0,08% ропивакаин и бупивакаин в сочетании с фентанилом 2 мкг/мл у пациентов с ПКЭА. Они нашли, что обезболивание было адекватным и равным в двух группах, количество местного анестетика, использованного в течение часа, было также похожим. Частота наложения акушерских щипцов была значительно выше у рожениц, получавших бупивакаин/фентанил, при сравнении с роженицами, получавшими ропивакаин/фентанил (35% против 10%).

Низкая доза ропивакаина с фентанилом [30] или суфентанилом [31] была найдена равно эффективной при обеспечении обезболивания родов как рацемическим бупивакаином с фентанилом, так и суфентанилом.

Эти исследования показали, что ропивакаин также подходит для эпидурального обезболивания в родах и при родоразрешении.

Ропивакаин для послеоперационного эпидурального обезболивания

Эпидуральная инфузия местного анестетика является одним из наиболее эффективных методов послеоперационного обезболивания. Не считая обеспечение адекватного обезболивания, эпидуральный местный анестетик может способствовать реконвалесценции путем притупления автономных и соматических рефлексов на боль.

Большее сенсорно-моторное разделение ропивакаина является особым потенциальным преимуществом в этой области. Применение бупивакаина для послеоперационного обезболивания часто связано с частичным, а иногда с полным моторным блоком нижних конечностей, и альтернативный препарат с подобной обезболивающей эффективностью, но с меньшим моторным блоком, был бы совершенствованием.

В настоящее время достаточно информации об опасности применения низкомолекулярного гепарина (вводится почти всем послеоперационным больным) в сочетании с центральной нейроаксиальной блокадой, приводящего к повышенному риску развития «немых» эпидуральных гематом. Первым симптомом эпидуральной гематомы часто является развитие полного моторного блока нижних конечностей; таким образом, отсутствие моторного блока при использовании послеоперационного обезболивания является ключевым моментом наблюдения. Последнее, но не наименьшее, комфорт больного значительно повышается при отсутствии моторного блока.

Эффективность ропивакаина для послеоперационного эпидурального обезболивания уже определена в ряде исследований. Некоторые исследования в поиске доз, сравнивающие различные дозы и объемы ропивакаина против плацебо, нашли, что 0,2% ропивакаин в объеме 6-14 мл/час обеспечивает лучший баланс между обезболиванием и побочными эффектами, в данном случае моторным блоком [32-35].

Однако не все согласны. В одном исследовании, исследующем эффективность 0,2% ропивакаина для послеоперационного обезболивания после операции на нижнем отделе брюшной полости, сделан вывод, что ропивакаин имеет недостаточный эффект обезболивания, хотя в большей дозе он может быть связан с моторным блоком [36].

В настоящие время эпидуральное обезболивание постепенно изменялось к мультимодальному подходу, где опиоиды добавляются для снижения дозы местного анестетика и в этом направлении ропивакаин уже изучался в сочетании как с фентанилом, так и с суфентанилом.

В исследовании, разработанном для поиска оптимальной дозы фентанила в сочетании с 0,2% ропивакаином, Scott с соавторами [37] нашли, что 4 мкг/мл фентанила и почасовая скорость 14 мл/час обеспечивает лучшее обезболивание. Сочетание 0,1% ропивакаина и 1 мкг/мл суфентанила со скоростью 5-9 мл/час, как уже показало, приводит к шестикратному снижению потребности во внутривенном введении опиатов после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [38]. И, наконец, Brodner с соавторами [39] нашли, что 0,75 мкг/мл суфентанила, добавленного к 0,2% ропивакаину, обеспечивает лучшее сочетание в пересчете на эффективную послеоперационную аналгезию и минимальные побочные эффекты.

Liu с сотрудниками [40] исследовали три раствора ропивакаина с фентанилом у больных с контролируемой эпидуральной аналгезией. Больные получали 0,2% ропивакаин + 4 мкг/мл фентанила, 0,1% ропивакаин + 2 мкг/мл фентанила или 0,05% ропивакаин + 1 мкг/мл фентанила. Фоновые инфузии и болюсные дозы были выбраны в такой манере, что дозы ропивакаина и фентанила были равными. Они нашли, что все три раствора обеспечили сопоставимую аналгезию; несмотря на тот факт, что затрата ропивакаина/фентанила была наиболее высокой в группе, получавшей 0,1% ропивакаин + 2 мкг/мл фентанила, моторный блок отмечался значительно чаще и был более значительным в группе, получавшей 0,2% ропивакаин + 4 мкг/мл фентанила. Эти данные предполагают, что концентрация, а не доза, является главным определяющим фактором моторного блока.

Исследования, представленные до настоящего времени, изучали эффективность ропивакаина одного или в сочетании с опиатами для обеспечения послеоперационного эпидурального обезболивания; однако, ропивакаин также сравнивали самого с собой в разных концентрациях, или с плацебо. Явно важный вопрос заключается в том, как ропивакаин работает при сравнении с бупивакаином.

0,2% ропивакаин и бупивакаин без опиоидов для послеоперационного эпидурального обезболивания уже сравнивали в трех исследованиях двойным слепым методом. Muldoon с соавторами [41] нашли, что ропивакаин был связан со значительно меньшим моторным блоком у больных, подвергшихся артропластики коленного сустава; хотя оценка по визуальной шкале боли была незначительно выше в группе ропивакаина, авторы сделали вывод, что это последнее различие было незначимым и клинически спорным, важные данные были получены в отношении моторного блока. О подобных данных сообщали Bertini с соавторами, которые нашли, что ропивакаин и бупивакаин обеспечивают равно удовлетворительную аналгезию после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава, но бупивакаин был связан с гораздо более сильным моторным блоком [42]. С другой стороны, у женщин получающих эпидуральное обезболивание либо ропивакаином, либо бупивакаином после лапаротомической гистерэктомии, Jorgensen с соавторами не нашли различий между двумя препаратами в отношении обезболивания или моторного блока [43].

Подобным образом, ряд исследований уже сравнивали эффективность в обеспечении послеоперационного обезболивания ропивакаином и бупивакаином в сочетании с фентанилом или суфентанилом. При исследовании, использующем длительную эпидуральную инфузию в сочетании с пациент-контролируемой эпидуральной аналгезией (ПКЭА) болюсами, Brodner с коллегами [44] сравнивали 1 мкг/мл суфентанила в сочетании с 0,2% ропивакаином или с 0,175% бупивакаином. Больные подвергались большой абдоминальной операции и эпидуральные катетеры были расположены на нижних грудных уровнях (Т8-Т11). Здесь не было различий в качестве обезболивания и в оценке Bromage , но у больных, получающих ропивакаин, способность двигаться восстанавливалась раньше. Общий объем местного анестетика, использованный в каждой группе, был примерно одинаков, показывая 10-15% различие в затрате препарата.

В подобном исследовании, сравнивающем 2 мкг/мл фентанила в сочетании с 0,2% ропивакаином или 0,125% бупивакаином, Berti с соавторами [45] не нашли различий в отношении обезболивания и моторного блока, но больные в группе бупивакаина требовали больше дополнительного обезболивания и имели более высокий объем введенного раствора анальгетика, показывая, что 40% интервал в концентрации был слишком большой. Hubler с соавторами [46] исследовали эффективность послеоперационного грудного эпидурального обезболивания у больных, подвергающихся большим урологическим операциям. Они сравнили пять групп, получающих либо только 0,25% бупивакаин или в сочетании с 0,5 мкг/мл суфентанила, только 0,2% ропивакаин или в сочетании с 0,5 мкг/мл суфентанила или только 0,5 мкг/мл суфентанила. Они сделали вывод, что сочетание ропивакаина с суфентанилом было предпочтительным в отношении адекватного обезболивания и низкой частоты моторного блока.

Hodgson и Liu [47] исследовали эффективность послеоперационного эпидурального обезболивания ропивакаином или бупивакаином в равных концентрациях либо 0,05%, либо 0,1% в сочетании с 4 мкг/мл фентанила у больных, подвергшихся абдоминальной операции. Они не нашли различий и сделали вывод, что бупивакаин и ропивакаин в использованных концентрациях оказались клинически равносильными.

И, наконец, Pouzeratte и коллеги [48] сравнивали введение только 0,2% ропивакаина, 0,125% ропивакаин плюс 0,5 мкг/мл суфентанила и 0,125% бупивакаин с 0,5 мкг/мл суфентанила для послеоперационного торакального эпидурального обезболивания после абдоминальной операции. Они сделали вывод, что сочетание бупивакаина и суфентанила было наиболее эффективным и не привело к более высокой частоте моторного блока.

Послеоперационное эпидуральное обезболивание обычно ограничено тремя днями, но это может иметь фармакокинетические последствия в отношении аккумуляции. Однако в течение 72 часов инфузии было показано, что общие концентрации ропивакаина повышаются постоянно, несвязанные (свободные) концентрации стабилизируются [49]; это вызвано с повышением в степени связывания протеина, вторичного после повышения плазменной концентрации ? 1 -кислоты гликопротеина со временем. Эти данные подтвердились в исследовании, где ропивакаин вводили в течение 72-120 часов [50].

В нашем стационаре, послеоперационное эпидуральное обезболивание обеспечивается смесью 0,2% ропивакаина и 1 мкг/мл суфентанила при ПКЭА (фоновая инфузия 4-6 мл/час, болюсная инфузия 2 мл, интервал 20 минут). При этой смеси, адекватная аналгезия без значительного моторного блока достигается у значительного числа пациентов при условии, что эпидуральный катетер расположен должным образом.

Ропивакаин для операции

При эпидуральной анестезии для операции подобные дозы ропивакаина и бупивакаина обычно дают подобный сенсорный блок, хотя моторная блокада является менее сильной или более короткой по длительности [3-6]. В двух этих исследованиях длительность сенсорного блока с ропивакаином была значительно короче [3, 4].

Два препарата были сравнены при анестезии плечевого сплетения [51-55]. В равных дозах оба препарата обеспечили подобную и практически незаметную анестезию, но в одном исследовании, длительность моторного блока на запястье и на руке была значительно короче при использовании ропивакаина [54].

Сравнение бупивакаина и ропивакаина 0,5% для комбинированной блокады поясничного сплетения и седалищного нерва показало, что оба препарата были равно эффективными, но сенсорный блок при применении бупивакаина длился значительно дольше [56].

Эффективность и токсичность

Эффективность

Первоначально ропивакаин, как считали, был равносильным бупивакаину в отношении развития сенсорного блока и менее эффективным в отношении характеристик моторного блока. Это предположение было основано на одном исследовании in vitro , в котором было показано, что в равных дозах успокоительный эффект бупивакаина на А-волокна был на 16% больше, чем у ропивакаина, но только на 3% больше для С-волокон [2]. Позднее это сенсорное равносилие было оспорено и тема эффективности стала предметом значительного спора.

Первоначальное исследование, сравнивающее ропивакаин и рацемический бупивакаин при эпидуральной анестезии в концентрациях 0,5% и 0,75%, нашло, что характеристики сенсорного блока были схожими [3-6], хотя продолжительность сенсорной блокады была значительно меньше в некоторых исследованиях [3, 4] и была определена тенденция к более короткой длительности в других исследованиях. При анестезии плечевого сплетения ропивакаин и рацемический бупивакаин, как было найдено, являются равно эффективными [51-55].

Два исследования, сравнивающие равные объемы 0,2% ропивакаина и 0,25% рацемического бупивакаина при каудальной эпидуральной аналгезии у детей, нашли, что оба препарата являются равно эффективными и длительность аналгезии ропивакаином незначительно больше, показывая, что ропивакаин будет немного более действенным чем бупивакаин [57, 58].

С другой стороны, исследование, сравнивающее ропивакаин и рацемический бупивакаин при спинальной анестезии, нашли, что ропивакаин является на 50% менее эффективным [59], и эти данные подтверждены в исследовании волонтеров [60].

Два исследования поставили целью определить ЭД 50 (эффективная доза) эпидурального ропивакиана и рацемического бупивакиана у родильниц методом повышение-снижение следующего назначения; было найдено, что ропивакаин на 40% менее эффективный [61, 12].

При изучении имеющейся литературы, возникает спутанная картина относительно эффективности ропивакаина, таким образом: оказалось, что ропивакаин является более эффективным, чем рацемический бупивакаин, при использовании для каудальной эпидуральной анестезии у детей, но на 50% менее эффективным при применении для спинальной анестезии!

Очевидно, кое-что с этой картиной неправильно. Смущающий фактор это то, что сенсорное равносилие в клинических моментах является качественной, а не количественной конечной точкой: хирургическая анестезия является адекватной или неадекватной. При условии различия эффективности между ропивакаином и бупивакаином, существует ясная возможность, что кривая доза-реакция будет частично совпадать особенно в высоких точках, и вместе с отсутствием инструмента для точного количественного измерения, это будет слабое различие в эффективности. Различие эффективности будет более заметно в нижней границе дозы, как показано исследованием ЭД 50 у рожениц. Однако, хотя исследования ЭД 50 заявляющее о 40% различии эффективности являются хорошими по плану, они имеют недостатки в том, что они только позволяют сделать выводы об одной точке кривой доза-реакция и являются спорным - может или нет различие в уровне ЭД 50 быть экстраполировано на другие части кривой доза-реакция. Острое разногласие с выводами двух вышеупомянутых исследованиях ЭД 50 заключается в том, что ни одно исследование в родах, сравнивающее рацемический бупивакаин и ропивакаин, не доказывает 40% различие эффективности.

И наоборот, эти исследования, целью которых было адекватное обезболивание у всех рожениц и, следовательно, сравнение двух препаратов в наивысшей точке кривой доза-реакция, главным образом, усиливают такой же вывод: равные дозы дают подобную аналгезию и количество препарата, использованное за единицу времени, схоже. Согласование этих клинических данных с различием эффективности на 40% явно невозможно. Кроме того, с клинической точки зрения ЭД 50 является неподходящей, так как обеспечение адекватного обезболивания только у 50% больных не является приемлемой целью. Таким образом, клиническая значимость различия эффективности заключается в том, что она очевидна только на уровне ЭД 50 , что сомнительно. По крайней мере, в акушерстве вопрос различия эффективности является неуместным, клинически ропивакаин обеспечивает подобное обезболивание, но меньший моторный блок при сравнении с бупивакианом и связан с меньшим числом оперативных вмешательств [28, 29].

Другой смущающий фактор при оценке различия эффективности возникает, когда клиническая конечная точка для оценки является допустимой для систематической ошибки оценки, например оценка по шкале боли. Больные часто становятся очень восприимчивыми к медицинскому вниманию, что связано с их участием в исследовании, и больные могут становиться «желающими угодить» исследователю.

Третий смущающий фактор - ропивакаин имеет меньшую продолжительность действия, чем бупивакаин. Проще говоря, есть сильная связь между тахифилаксией и длительностью действия, и это может слабо освещать картину, когда препараты назначаются на более длительный период времени, такой как послеоперационная эпидуральная аналгезия. Рассматривая исследования, которые сравнивали оба препарата в этой области, оказалось очевидным, что бупивакаин является более эффективным, чем ропивакаин. Это различие с акушерством является более вероятно объяснимым на основе тахифилаксии, так как длительность при акушерской аналгезии редко превышает 10 часов, в то время как эпидуральная аналгезия в послеоперационном периоде часто продолжается несколько дней.

Опыт нашего стационара предполагает, что взгляд на различие эффективности, становится более очевидным в последнее время. Мы уже использовали смесь 0,1% ропивакаина + 0,5 мкг/мл суфентанила для послеоперационного обезболивания и эпидурального обезболивания в родах в течение нескольких лет. В то время как эта смесь обеспечивает превосходную аналгезию более чем у 95% рожениц без дополнительных вмешательств и, следовательно, все еще используется сегодня, она в равной мере не будет успешной при обеспечении адекватной послеоперационной аналгезии, основываясь на оценке, что примерно у 50% послеоперационных больных были необходимы вмешательства, мы повысили концентрации ропивакаина и суфентанила в нашей послеоперационной смеси до 0,2% и 1 мкг/мл соответственно (смотри выше).

Токсичность

Ропивакаин является менее токсичным, чем бупивакаин. Однако если ропивакаин является также менее эффективным, возникает вопрос, если снижение токсичности является значимым, то есть, остается ли ропивакаин все еще менее токсичным при использовании в бoльшей дозе? Кроме того, современный левобупивакаин становится доступным. Как и ропивакаин, левобупивакаин также имеет лучший профиль токсичности, но отличный от ропивакаина; левобупивакаин, как оказалось, является равносильным рацемическому бупивакаину. Как следствие, важный вывод в том, что: Как сравнить снижение кардиотоксичности левобупивакаина родственного рацемическому бупивакаину со снижением кардиотоксичности ропивакаина родственного с рацемическим бупивакаином, принимая в расчет эффективность?

Кардиотоксичность местных анестетиков имеет несколько компонентов. Блокада натриевых канальцев может вредить проведению сердечного импульса и, таким образом, вызывать аритмию сердца. В исследовании, сравнивающем прямую кардиотоксичность изомеров бупивакаина и ропивакаина, было показано, что в равных дозах оба изомера бупивакаина пролонгируют время AV проводимости значительно больше, чем изомеры ропивакиана [63]. В исследовании, сравнивающем эффекты ропивакаина, левобупивакаина и рацемического бупивакаина на удлинение QRS после интракоронарного введения у обезболенных поросят, было найдено, что ропивакаин вызывает минимальную степень увеличения QRS и интервала Q - T , но не было различий в летальной дозе между левобупивакаином и ропивакаином [64]. На изолированном сердце кролика было показано, что рацемический бупивакаин, левобупивакаин и ропивакаин вызывают повышение длительности QRS в отношении 1:0,4:0,3 [65]. В исследовании у обезболенных собак было показано, что кумулятивная доза, необходимая для провокации сердечнососудистого коллапса, была значительно больше для ропивакаина при сравнении как с левобупивакаином, так и с рацемическим бупивакаином [66]; концентрации в плазме после реанимации были выше для ропивакиана, чем для левобупивакаина и для рацемического бупивакаина, показывая большие границы безопасности для ропивакиана; реанимация не имела успеха у 10% животных, которым вводился ропивакаин в противоположность 30% и 50% собак, получивших левобупивакаин или рацемический бупивакаин, соответственно.

В сравнительном исследовании у беременных и небеременных овец риск системной токсичности был больше для рацемического бупивакаина, умеренный для левобупивакаина и минимальный для ропивакаина. Исследование, сравнивающее системную токсичность у крыс, показало, что токсичность для сердца у левобупивакаина была умеренной между токсичностью рацемического бупивакаина и ропивакаина, и реанимация при ропивакиан-индуцированной асистолии требовала меньшего количества адреналина при сравнении с левобупивакаином и рацемическим бупивакаином [68].

Как установлено выше, если ропивакаин и бупивакаин не являются равносильными, то различие в эффективности должно приводить к равенству при сравнении системной токсичности. Хотя взаимосвязь между эффективностью и системной токсичностью не является линейной, различие в системной токсичности, найденное в равных дозах, может исчезнуть в равных дозах. При условии 50% различия в эффективности, Dony с коллегами [69] сравнили различные дозы ропивакиана и рацемического бупивакаина у W istar-крыс и нашли, что даже в дозе на 50% больше, ропивакаин все еще показывает более широкий терапевтический индекс. Подобные результаты были получены при исследовании, когда ропивакаин в дозе на 50% больше действовал на желудочковую проводимость меньше чем бупивакаин; это является важным наблюдением, так как, не считая гемодинамической депрессии, сердечная смерть в результате системной токсичности местного анестетика происходит в результате замедления желудочковой проводимости, которая в свою очередь повторно вызывает желудочковую аритмию и фибрилляцию [71].

Кардиотоксичность местных анестетиков также способствует их способность вмешиваться в митохондриальное дыхание. В исследовании, сравнивающем эффекты ропивакаина и (рацемического) бупивакаина на митохондриальный энергетический метаболизм в изолированной митохондрии сердца крысы, показано, что ропивакаин подавляет митохондриальный синтез АТФ меньше чем рацемический бупивакаин [16]. Такое же наблюдение было подтверждено в исследовании, сравнивающем подавление синтеза АТФ в митохондриях печени крыс [72]. Наблюдаемое различие между ропивакаином и рацемическим бупивакаином при подавлении синтеза АТФ приписывается к их различию в липидной растворимости.

Так как липидная растворимость левобупивакаина схожа с рацемическим бупивакаином, вмешательство левобупивакаина в митохондриальное дыхание будет схожим с вмешательством рацемического бупивакиана, что, как ожидают, подтвердиться в настоящее время [73],

Тот факт, что ропивакаин вмешивается в митохондриальное дыхание в меньшей степени чем рацемический и левобупивакаин, предполагает, что восстановление после интоксикации сердца ропивакианом будет легче, и это отмечено в двух исследованиях [66, 68].

Использованная литература

1. Rosenberg Р . Н ., Heinonen Е . Differential sensitivity о f А and С nerve fibres to long-acting amide local anaesthetics. Br. J. А nаеsth., 55 (2), 163-167, 1983.
2. Bader А . М ., Datta S., Flanagan Н ., Covino В .G. Comparison о f bupivacaine- and ropivacaine-induced conduction in blockade in the isolated rabbit vagus nerve. Anesth. Analg., 68 (6), 724-727, 1989.
3. Kerkkamp Н . Е . М ., Gielen М .J. М ., Edstrom Н . Comparison о f 0.75% ropivacaine with epinephrine and 0.75% bupivacaine with epinephrine in lumbar epidural anesthesia. Reg. Anesth., 15, 204-207, 1990.
4. Brown D.L., Carpenter R.L., Thompson G. Е . Comparison of 0.5% ropivacaine and 0.5% bupivacaine for epidural anesthesia in patients undergoing lower-­extremity surgery. Anesthesiology, 72, 633-636, 1990.
5. Brockway М .S., Bannister J., McClure J. Н ., McKeown D., Wildsmith J. А .W. Comparison о f extra­dural ropivacaine and bupivacaine. British Journal of А nаеsthеsiа, 66, 31-37, 1991.
6. Morrison L. М . М ., Emanuelsson В .- М ., McClure J. Н ., Pollok А .J., McKeown D.W., Brockway М .S., Jozwiak R., Wildsmith J. А .W. Efficacy and kinetics of extradural ropivacaine : Comparison with bupivacaine. British Journal of А nаеsthеsiа, 72, 164-169, 1994.
7. Zaric D., Nydahl Р . А ., Adel S. О ., Enb о m Н ., Magnusson М ., Philipson L., Axelsson К . The effect of continuous epidural infusion о f ropivacaine (0.1%, 0.2% and 0.3%) о n nerve conduction velocity and postural control in volunteers. Acta Anaesthesiol. Scand., 40, 342­349, 1996.
8. Zaric D., Nydahl Р . А ., Philipson L., Samuelsson L., Heierson А ., Axelsson К . The effect of continuous lumbar epidural infusion о f ropivacaine (0.1%, 0.2%, and 0.3%) and 0.25% bupivacaine о n sensory and motor block in volunteers, а double-blind study. Reg. Anesth., 21, 14-25, 1996.
9. Morishima Н . О ., Pedersen Н ., Finster М ., Hiraoka Н ., Tsuji А ., Feldman Н .S., Arthur G.R., Covino В .G. Bupivacaine toxicity in pregnant and nonpregnant ewes. Anesthesiology, 63, 134-139, 1985.
10. Nancarrow C., Rutten A.J., Runciman W. В ., Mather L. Е ., Carapetis R.J., McLean С .F., Ripkins S.F. Myocardial and cerebral drug concentrations and the mechanisms о f death after fatal intravenous doses о f lidocaine, bupivacai­n е and ropivacaine in the sheep. Anеsth. Analg., 69, 276­-283, 1989.
11. Feldman H.S., Arthur G.R., Covino B.G. Comparative systemic toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of intravenous ropivacaine, bupivacaine and lidocaine in conscious dog. Anesth. Analg., 69, 794-801, 1989.
12. Santos A.C., Arthur G.R., Pederson H., Morishima H.O., Finster M., Covino B.G. Systemic toxicity of ropivacaine during ovine pregnancy. Anesthesiology, 75, 137-141, 1991.
13. Santos A.C., Arthur G.R., Wlody D., De Armas P., Morishima H.O., Finster M. Comparative systemic toxicity of ropivacaine and bupivacaine in pregnant and non-pregnant ewes. Anesthesiology, 82, 734-740, 1995.
14. Reiz S., Haggmark S., Johansson G., Nath S. Cardiotoxicity of ropivacaine – a new amide local anaesthetic agent. Acta Anaesthesiol. Scand., 33, 93-98, 1989.
15. Pitkanen М ., Feldman Н .S., Arthur G.R., Covino В .G. Chronotropic and inotropic effects of ropivacaine, bupi­vacaine and lidocaine in the spontaneously beating and electrically paced isolated, perfused rabbit heart. Reg. А nesth., 17, 183-192, 1992.
16. Sztark F., Malgat М ., Dabadie Р ., Mazat J. Р . Comparison о f the effects о f bupivacaine and ropivacaine о n heart cell mitochondrial bioenergetics. Anesthesiology, 88, 1340­-1349, 1998.
17. Scott D. В ., Lee А ., Fagan D., Bowler G. М .R., Вloomfield Р ., Lundh R. Acute toxicity о f ropivacaine compared with that of bupivacaine. Anesth. Analg., 69, 563-569, 1989.
18. Knudsen К ., Beckman-Suurkula М ., Blomberg S., Sjovall J., Edvardsson N. Central nervous and cardiovas­cular effects о f i. v. infusions о f ropivacaine, bupivacaine and placebo in volunteers. British Journal of А nаеsthеsiа, 78, 507-514, 1997.
19. Stienstra R., Jonker Т . А ., Bourdrez Р ., Kuijpers J. С ., V а n Kleef J.W., Lundberg U. Ropivacaine 0.25% versus bupi­vacaine 0.25% for continuous epidural analgesia in labor. А double-blind comparison. Anesth. Analg., 80, 285-289, 1995.
20. Edd1eston J. М ., Holland J.J., Griffin R. Р ., Corbet А ., Horsman Е .L., Reynolds F. А double-blind comparison о f 0.25% ropivacaine and 0.25% bupivacaine for extradural analgesia in labour. British Journal of Anаеsthеsiа, 76, 66-71, 1996.
21. Muir Н ., Writer D., Douglas J., Weeks S., Gambling D., MacArthur А . Double-blind comparison о f epidural ropivacaine 0.25% and bupivacaine 0.25%, for the relief о f childbirth pain. Can. J. А nаеsth., 44, 599-604, 1997.
22. Gaiser R.R., Venkateswaren Р ., Cheek Т . G., Persiley Е ., В uxbaum J., Hedge J., Joyce Т . Н ., Gutsche В . В . Comparison о f 0.25% ropivacaine and bupivacaine for epidural analgesia for labor and vaginal delivery. J. Clin. А nаеsth., 9, 564-568, 1997.
23. Gatt S., Crook S., Lockley S., Anderson А ., Armstrong Р ., Alley L. А double-blind, randomized parallel investiga­tion into the neurobehavioural status and outcome of infants born to mothers receiving epidural ropivacaine 0.25% and bupivacaine 0.25% for analgesia in labour. А naesth. Intensive Care, 24, 108-109, 1996.
24. McCrae А .F., Jozwiak Н ., McClure J. Н . Comparison of ropivacaine and bupivacaine in extradural analgesia for the relief of pain in labour. Br. J. Anaesth., 74, 261-265, 1995.
25. McCrae А .F., Westerling Р ., McClure J. Н . Pharmaco­kinetic and clinical study of ropivacaine and bupivacaine in women receiving extradural analgesia in labour. Br. J. Anaesth., 79, 558-562, 1997.
26. Benhamou D., Hamza J., E1edjam J.J., Dailland Р ., Palot М ., Seebacher J., Milon D., Heeroma К . Continuous extradural infusion of ropivacaine 2 mg/ml for pain relief during labour. Br. J. Anaesth., 78, 748-750, 1997.
27. Owen M.D., D'Angelo R., Gerancher J.C., Thompson J.M., Foss M.L., Babb J.D., Eisenach J.C. 0.125% ropivacaine is similar to 0.125% bupivacaine for labor analgesia using patient-controlled epidural infusion. Anesth. Analg., 86, 527-531, 1998.
28. Writer D., Stienstra R., Eddleston J.M., Gatt S.P., Griffin R., Gutsche B.B., Joyce T.H., Hedlund C.C., Heeroma К ., Selander D. Neonatal outcome and mode of delivery after epidural analgesia for labour with ropivacaine and bupicaine, a prospective meta-analysis. Br. J. Anaesth., 81, 713-717, 1998.
29. Campbell D.C., Zwack R.M., Crone L.-A.L., Yip R.W. Ambulatory labor epidural analgesia: bupivacaine versus ropivacaine. Anesth. Analg., 90, 1384-1389, 2000.
30. Scrutton М .J., Srikantharajan I., Williams Н ., Porter J., О 'Sullivan G. 0.125% ropivacaine is similar to 0.125% bupivacaine for labor analgesia using patient­-controlled epidural infusion. Anesthesiology, 90 (Suppl.), А 34. 1999. Ref Type, Abstract.
31. Gautier Р ., De Kock М ., V а n Steenberge А ., Miclot D., Fanard L., Hody J.L. А double-blind comparison о f 0.125% ropivacaine with sufentanil and 0.125% bupiva­caine with sufentanil for epidural labor analgesia. Anesthesiology, 90, 772-778, 1999.
32. Scott D. А ., Chamley D. М ., Моо n еу Р . Н ., Deam R.K., Mark А . Н ., Hagglof В . Epidural ropivacaine infusion for postoperative analgesia after major lower abdominal sur­gery: а dose finding study. Anesth. Analg ., 81, 982-986, 1995.
33. Badner N. Н ., Reid D., Sullivan Р ., Ganapathy S., Crosby Е .T., МсКе nn а J., Lui А . Continuous epidural infusion о f ropivacaine for the prevention о f postoperative pain after major orthopaedic surgery : а dose finding study. Can. J. А nаеsth., 43, 17-22, 1996.
34. Schug S. А ., Scott D. А ., Рауnе J., Мооnеу Р . Н ., Hagglof В . Postoperative analgesia b у continuous extra­dural infusion о f ropivacaine after upper abdominal sur­gery. Br. J. А nаеsth., 76 (4), 487-491, 1996.
35. Turner G., В1аk е D., Buckland М ., Chamley D., Daw­son Р ., Goodchild C., Mezzatesta J., Scott D., Sultana А ., Walker S., Hendrata М ., Моо n еу Р ., Armstrong М . Continuous extradural infusion of ropivacaine for preven­tion of postoperative pain after major orthopaedic surge­r у . Br. J. А nаеsth., 76 (5), 606-610, 1996.
36. Etches R.C., Writer W.D., Ansley D., Nydahl Р . А ., Ong В .Y., Lui А ., Badner N., Kawolski S., Muir Н ., Shukla R., Beattie W.S. Continuous epidural ropivacaine 0.2% for analgesia after lower abdominal surgery. Anesth. Analg., 84 (4), 784-790, 1997.
37. Scott D. А ., В1аkе D., Buckland М ., Etches R., Halliwell R., Marsland C., Merridew G., Murphy D., Paech М ., Schug S. А ., Т urn е r G., Walker S., Huizar K., Gustafsson U. А comparison of epidural ropivacaine infu­sion alone and in combination with 1, 2, and 4 g/mL fen­tanyl for seventy-two hours of postoperative analgesia after major abdominal surgery. Anesth. Analg., 88, 857­-864, 1999.
38. Kampe S., Weigand C., Kaufmann J., К limek М ., Konig D. Р ., Lynch J. Postoperative analgesia with по motor block b у continuous epidural infusion of ropivacaine 0.1 % and sufentanil after total hip replacement. Anesth. Analg., 89 (2), 395-398, 1999.
39. Brodner G., Mertes N., Van Aken Н ., Мо llh о ff T., Zahl М ., Wirtz S., Marcus М . А ., Buerkle  Н ., What concentration of sufentanil should b е combined with ropivacaine 0.2% wt/vol for postoperative patient-controlled epidural anal­gesia ? Anesth. Analg., 90 (3), 649-657, 2000.
40. Liu S.S., Моorе J. М ., Luo А . М ., Trautman W.J., Carpenter R.L. Comparison of three solutions of ropi­vacaine/fentanyl for postoperative patient-controlled epidural analgesia. Anesthesiology, 90, 727-733, 1999.
41. Muldoon T., Milligan K., Quinn P., Connolly D.C., Nilsson K. Comparison between extradural infusion of ropivacaine or bupivacaine for prevention of postoperative pain after total knee arthroplasty. Br. J. Anaesth., 80 (5), 680-681, 1998.
42. Bertini L., Mancini S., Di Benedetto P., Ciaschi A., Martini O., Nava S., Tagariello V. Postoperative analgesia by combined continuous infusion and patient-controlled epidural anal­gesia (PCEA) following hip replacement, ropivacaine versus bupivacaine. Acta Anesthesiol. Scand., 45 (6), 782-785, 2001.
43. Jorgensen H., Fomsgaard J.S., Dirks J., Wetterslev J., Dahl J.B. Effect of continuous epidural 0.2% ropivacaine vs 0.2% bupivacaine о n postoperative pain, motor block and gastrointestinal function after abdominal hysterecto­m у [see comments]. Br. J. Anaesth., 84 (2), 144-150, 2000.
44. Brodner G., Mertes N., V а n Aken Н ., Pogatzki Е ., Buerkle Н ., Marcus М . А ., Mollhoff T. Epidural analge­sia with l оса l anesthetics after abdominal surgery, earlier motor recovery with 0.2% ropivacaine than 0.175% bupi­vacaine. Anesth. Analg., 88 (1), 128-133, 1999.
45. Berti М ., Fаnе lli G., Casati А ., Albertin А ., Palmisano S., Deni F., Perotti V., Torri G. Patient supplemented epidural analgesia after major abdominal surgery with bupivacaine/fentanyl о r ropivacaine/fentanyl. Can. J. А nаеsth., 47 (1), 27-32, 2000.
46. Hubler М ., Litz R. J., Sengebusch К . Н ., К reinecker I., Frank М .D., Hakenberg О .W., Albrecht D. М . А comparison of five solutions of l оса l anaesthetics and/or sufenta­nil for continuous, postoperative epidural analgesia after major urological surgery. Eur. J. А nаеsthеsiol., 18 (7), 450-457, 2001.
47. Hodgson Р .S., Liu S.S. А comparison of ropivacaine with fentanyl to bupivacaine with fentanyl for postoperative patient-controlled epidural analgesia. Anesth. Analg., 92 (4), 1024-1028, 2001.
48. Pouzeratte Y., Delay J. М ., Brunat G., Восса r а G., Vergne C., Jaber S., F а br е J. М ., Colson  Р ., Ма nn C. Patient-controlled epidural analgesia after abdominal sur­gery, ropivacaine versus bupivacaine. Anesth. Analg., 93(6), 1587-92, table, 2001.
49. Вurm А .G., Stienstra R., Brouwer R. Р ., Emanuelsson В . М ., V а n К leef J.W. Epidural infusion of ropivacaine for postoperative analgesia after major ortho­pedic surgery, pharmacokinetic evaluation. А nеsthеsiology, 93 (2), 395-403, 2000.
50. Wiedemann D., Muhlnickel В ., Staroske Е ., Neumann W., Rose W. Ropivacaine plasma concentrations during 120­-hour epidural infusion. Br. J. А nаеsth., 85 (6), 830-835, 2000.
51. Hickey R., Rowley С .L., Candido К .D., Hoffman J., Ramamurthy S., Winnie А . Р . А comparative study of 0.25% ropivacaine and 0.25% bupivacaine for brachial plexus block. А nеsтн. Analg., 75 602-606, 1992.
52. Hickey R., Hoffman J., Ramamurthy S. А comparison of ropivacaine 0.5% and bupivacaine 0.5% for brachial plexus block. А nеsthеsiolоgу, 74, 639-642, 1991.
53. Vainionpaa V. А ., Haavisto Е .T., Huha Т . М ., Korpi К .J., Nuutinen L.S., Но llm е n А .I., Jozwiak Н . М ., Magnusson А . А . А clinical and pharmacokinetic со m ра ­rison of ropivacaine and bupivacaine in ах ill а r у plexus block. А nеsth. Analg., 81, 534-538, 1995.
54. McGlade D. Р ., Kalpokas М .V., Моо n еу Р . Н ., Chamley D., Mark А . Н ., Torda Т . А . А comparison of 0.5% ropivacaine and 0.5% bupivacaine for ах ill а r у brachial plexus anaesthesia. Anaesth. Intensive Care, 26, 515-520, 1998.
55. Klein S.M., Greengrass R.A., Steele S.M., D'Ercole F.J.,Speer K.P., Gleason D.H., DeLong E.R., Warner D.S. A comparison of 0.5% bupivacaine, 0.5% ropivacaine, and 0.75% ropivacaine for interscalene brachial plexus block. А nеsth. Analg., 87, 1316-1319, 1998.
56. Greengrass R.A., Klein S.M., D'Ercole F.J., Gleason D.H., Shimer C.L., Steele S.M. Lumbar plexus and sciatic nerve block for knee arthroplasty, comparison of ropivacaine and bupivacaine. Can. J. Anaesth., 45, 1094-1096, 1998.
57. Ivani G., Lampugnani E., Torre M., Caleo-Maria G., DeNegri P., Borometi F., Messeri A., Calamandrei M., Lonnqvist P.A., Morton N.S. Comparison of ropivacaine with bupivacaine for paediatric caudal block. British Journal of Anaesthesia, 81, 247-248, 1998.
58. Ivani G., Lampugnani Е ., De Negri Р ., Lonnqvist Р . А ., Broadman L. Ropivacaine vs bupivacaine in major surge­ry in infants. Can. J. А n ае sth., 46 (5 Pt 1), 467-469, 1999.
59. Gautier Р . Е ., De Kock М ., Van Steenberge А ., Poth N., Lahaye-Goffart В ., Fanard L., Hody J.L. I ntrathecal ropi­vacaine for ambulatory surgery. Anesthesiology, 91 (5), 1239-1245, 1999.
60. McDonald S. В ., Liu S.S., Kopacz D.J., Stephen­son С . А . Hyperbaric spinal ropivacaine, а comparison to bupivacaine in volunteers. Anesthesiology, 90 (4), 971­-977, 1999.
61. Capogna G., Сеllеnо D., Fusco Р ., Lyons G., Columb М . Relative potencies of bupivacaine and ropivacaine for analgesia in labour. Br. J. Anaesth., 82, 371-373, 1999.
62. Роllеу L.S., Columb М . О ., Naughton N.N., Wagner D.S., Van de Ven С .J. М . Relative analgesic potencies of ropivacaine and bupivacaine for epidural analgesia in labor. Anesthesiology, 90, 944-950, 1999.
63. Graf В . М ., Abraham I., Eberbach N., Kunst G., Stowe D.F., Martin Е . Differences in cardiotoxicity of bupivacaine and ropivacaine are the result of physico­chemical and stereoselective properties. Anesthesiology, 96 (6), 1427-1434, 2002.
64. Моrris о n S.G., Dominguez J.J., Frascarolo Р ., Reiz S. А comparison of the electrocardiographic cardiotoxic effects of racemic bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine in anesthetized swine. А nesth. Analg., 90 (6),1308-1314, 2000.
65. Mazoit J. Х ., Decaux А ., Bouaziz Н ., Edouard А . Comparative ventricular electrophysiologic effect of racemic bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine о n the isolated rabbit heart. Anesthesiology, 93 (3), 784-792, 2000.
66. Groban L., Deal D.D., Vernon J.C., James R. L., Butterworth J. Cardiac resuscitation after incremental overdosage with lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine in anesthetized dogs. А nesth. Analg., 92 (1), 37-43, 2001.
67. Santos А . С ., DeArmas Р .I. Systemic Toxicity of Levobupivacaine, Bupivacaine, and Ropivacaine during Continuous Intravenous Infusion to Nonpregnant and Pregnant Ewes. Anesthesiology, 95 (5), 1256-1264, 2001.
68. Ohmura S., Kawada М ., Ohta T., Yamamoto К ., Kobayashi T. Systemic Toxicity and Resuscitation in Bupivacaine-, Levobupivacaine-, or Ropivacaine-Infused Rats. А nesth. Analg., 93 (3), 743-748, 2001.
69. Dony Р ., Dewinde V., Vanderick В ., Cuignet О ., Gautier Р ., Legrand Е ., Lavand'homme Р ., De Kock М . The comparative toxicity of ropivacaine and bupivacaine at equipo­tent doses in rats [in Process Citation]. А nesth. Analg., 91 (6), 1489-1492, 2000.
70. Lefrant J.Y., de La Coussaye J. Е ., Ripart J., М ull е r L., Lalourcey L., Ре r ау Р . А ., Mazoit Х ., Sassine А ., Eledjam J.J. The comparative electrophysiologic and hemodynamic effects of а large dose of ropivacaine and bupivacaine in anesthetized and ventilated piglets. А nesth. Analg., 93 (6), 1598-1605, 2001.
71. 7 de La Coussaye J. Е ., Brugada J., Allessie М . А ., Electro­physiologic and arrhythmogenic effects of bupivacaine. А study with high-resolution ventricular epicardial m ар ­ping in rabbit hearts. Anesthesiology, 77 (1), 132-141, 1992.
72. Scutari G., Marian М ., Bindoli А ., Rigobello М . Р ., Deoni D., Vincenti Е ., Bragadin М . Mitochondrial effects of l-ropivacaine, а new local anesthetic. Biochem. Pharmacol., 56, 1633-1637, 1998.
73. Sztark F., Nouette-Gau1ain К ., Ma1gat М ., Dabadie Р ., Mazat J. Р . Absence of stereospecific effects of bupivacai­n е isomers on heart mitochondrial bioenergetics. Anesthesiology, 93 (2), 456-462, 2000.