Иммунологические аспекты преэклампсии и перспективные направления интенсивной терапии и профилактики

Е.М. Шифман

[ Публикации по проблеме ]

  Многочисленные печальные исходы, грозившие матери в прошлом, современная медицинская наука способна предупредить. Ощутимый прогресс достигнут в области интенсивной терапии и профилактике акушерских кровотечений и септических осложнений. Тем не менее, преэклампсия продолжает оставаться неразгаданной тайной, омрачающей довольно часто такое великое и торжественное событие как появление на свет нового человека. Определённые успехи, достигнутые в перинатальной терапии этого грозного осложнения беременности и родов (магнезиальная терапия, индивидуально ориентированная антигипертензивная терапия, ВИК и т.д.), чаще всего были получены за счет эмпирических наблюдений и клинико-физиологических аналогий, проводимых при лечении сходных симптомов в других разделах клинической медицины. Нет оснований расчитывать на серьёзный прорыв в лечении преэклампсии до тех пор, пока не будут разработаны методы диагностики до этапа клинических проявлений.
  Мы считаем, что сегодня надёжные способы ранней диагностики преэклампсии невозможны, поскольку ни одна из существующих моделей патогенеза не может объяснить всех случаев болезни. Следовательно, все наши попытки усовершенствовать методы интенсивной терапии свидетельствуют о том, что мы пытаемся реагировать на развивающиеся события, а не опережать их. Так будет до тех пор, пока не представиться возможность выяснить точно, что является причиной развития этих драматических осложнений.
  Во время прошлых семинаров мы представили наше понимание клинико-физиологических механизмов преэклампсии – от лёгкой артериальной гипертензии (АГ) до тяжелых форм, HELLP-синдрома и судорог. Из всего этого можно сделать предположение о том, что под одним названием – преэклампсия – объединяется несколько клинических синдромов, в основе которых лежит генерализованное повреждение эндотелия.
  Первое предположение об активации эндотелия у матери, как основе патологического процесса при преэклампсии было высказано в работе J.N. Roberts с соавт. в 1989 году (1). В роли провоцирующих факторов чаще всего рассматриваются свободные жирные кислоты, липопротеиды, пероксиды липидов, кахектин, продукты деградации фибриногена и попавшие в кровоток фрагменты микроворсин синцитиотрофобласта.
  Основным поставщиком провокаторов преэклампсии считается плацента. Главный аргумент “за” – плацента абсолютно необходима для того, чтобы состоялись все клинико-физиологические изменения свойственные преэклампсии. Более того, в редких случаях, когда после рождения плода происходит задержка отделения частей плаценты, признаки болезни сохраняются и в послеродовом периоде, до тех пор, пока она не будет полностью устранена из материнского организма .
  Повидимому, эндотелиальная дисфункция является одним из компонентов более сложного нарушения работы клеток сосудистого русла. Эта реакция довольно схожа с генерализованной внутрисосудистой воспалительной реакции материнского организма на беременность.
  Воспалительные реакции неспецифичны и стимулируются любой формой повреждения ткани и иммунными конфликтами. Они отражают не только активацию моноцитов и гранулоцитов, но и комплемента и системы свертывания. Большинство воспалительных реакций локализуются в области повреждения, однако, в некоторых случаях они могут распространяться, вовлекая всё сосудистое русло, как, например, это происходит при генерализованном сепсисе.
  Основным в процессе воспаления является драматическое увеличение выработки эндотелиальными клетками веществ, которые поддерживают адгезию лейкоцитов крови. Например, хорошо известных тромбинов и гистамина. В считанные минуты этот процесс активируется эндотоксинами, интерлейкином-1. Несколько больше времени необходимо кахектину.
  Активация эндотелия – ключевая часть воспалительной реакции, которая приводит к увеличению кровоснабжения в области повреждения. Это в свою очередь вызывает повышение проницаемости капилляров, образованию лейкоцитарных агрегатов, экстравазатов, выбросу факторов хемотаксиса и ускорению фагоцитоза. Поэтому создаётся впечатление, что активация эндотелия у больных преэклампсией не является изолированной, а представляет собой часть генерализованного воспалительного процесса.
  Можно предположить, что в дополнение к дисфункции эндотелия у больных преэклампсией существует и системная воспалительная реакция. Это следует из того, что в ответ на заболевание активируются как гранулоциты, так и моноциты. Отмечается повышение выброса в кровоток провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли, интерлейкина–6 и фосфолипазы А. Интерлейкин-6 обладает свойствами значительно тормозить синтез тромбомодуллина в клетках трофобласта. В связи с этим становится понятным один из механизмов трмбоцитопении при развитии преэклампсии и HELLP-синдрома. Хорошо известно, что у больных преэклампсией отмечаются не только аномальная активность свертывающей системы, но и системы комплемента. Кроме того, патологоанатомические исследования доказывают, что в некоторых случаях летальный исход при эклампсии происходит вследствие осуществления реакции Шварцмана – особой формы воспалительной реакции на эндотоксин, воспроизводимой у экспериментальных животных. Поверхностные антигены – это молекулы адгезии и другие, которые появляются на поверхности гранулоцитов и моноцитов во время воспалительного процесса (CD 11b, CD 64) или выделяются гранулоцитами (CD 62L, L–селектин) и моноцитами (HLA-DR).
(В 1983 г. Первое международное рабочее совещание по антигенам дифференцировки лейкоцитов ввело в практику клинической иммунологии термин “clusters of differentiation” (класстеры дифференцировки, сокращено CD).
HLA - human leukocyte antigens - система антигенов главного комплекса гистосовместимости.)
  Эти изменения однотипны, как при эклампсии, так и при остром сепсисе.
  CD 11b – это b ₂-интегрин, вырабатываемый клетками миелоидного ростка, а рецепторы к этому белку представляют собой внутриклеточные молекулы адгезии I типа. Начинает увеличиваться ещё до начала клинических проявлений преэклампсии.
  CD 64 – это высокоаффинные рецепторы к иммуноглобулину G, вырабатываемые макрофагами, моноцитами и активизированными g -интерфероном нейтрофилами. При развитии преэклампсии значительно увеличиваются.
  L-селектин вырабатывается большинством лейкоцитов в ответ на их активацию. Его растворимую форму можно обнаружить в плазме или сыворотке крови больных преэклампсией.
  Фагоциты (гранулоциты и моноциты) в качестве компонентов неспецифической иммунной защиты вырабатывают и секретируют активные кислородные производные (например, перекись водорода, ионизированный кислород и гидроксильные радикалы). Эти свободные радикалы повреждают клеточные мембраны. Лимфоциты осуществляют не только фагоцитоз, но и провоцируют апоптоз.
  В недавно опубликованном исследовании было проведено сравнение иммунологического профиля небеременных женщин, здоровых беременных, больных преэклампсией и больных сепсисом (2). У больных с сепсисом были отмечены существенные сдвиги по сравнению со здоровыми небеременными женщинами: резкое увеличение выработки свободных радикалов во всех субпопуляциях лейкоцитов, увеличение экспрессии поверхностных рецепторов на CD11b и CD64 (фагоциты) и уменьшение экспрессии L-селектин (гранулоциты) или HLA-DR (моноциты). Аналогичные изменения обнаружены и у больных преэклампсией. Когда эти результаты сравнили с исследованиями, проведенных у здоровых беременных женщин, был сделан очень интересный вывод - на нормально протекающую беременность организм женщины также реагирует иммунной воспалительной реакцией.
  По сравнению с небеременными женщинами, гранулоциты и моноциты здоровых беременных имеют гораздо более выраженную экспрессию поверхностных рецепторов CD11b и CD64. В гранулоцитах, моноцитах и лимфоцитах также значительна повышена выработка свободных радикалов, хотя и меньше, чем у больных преэклампсией или сепсисом. Сепсис отличается от преэклампсии только значительным снижением экспрессии моноцитарного HLA-DR. Эти исследования также показали, что даже нормально протекающая беременность сама по себе характеризуется аналогичной воспалительной реакцией.
  Создаётся впечатление, что внутрисосудистая воспалительная реакция у больных преэклампсией является не следствием, а причиной. Поскольку эндотелиальные клетки способны активировать лейкоциты, и наоборот, можно предположить, что существует какая-то первичная воспалительная реакция, активирующая материнские лейкоциты. Нормально протекающая беременность характеризуется аналогичными изменениями, причем некоторые показатели изменяются также сильно, как и у пациенток с сепсисом.
  Во-первых, эти данные далеко не оригинальны и находятся в полном соответствии с давно известным фактом - беременность является состоянием иммуносупрессии.
  Во-вторых, преэклампсия, которая развивается в конце беременности - проявляется системной воспалительной реакцией, которая характерна и для нормально протекающей беременности. Когда интенсивность этой реакции резко увеличивается, у матери развивается мультиситемная дисфункция. Сама по себе нормально протекающая беременность по непонятной причине стимулирует воспалительные реакции. У больных преэклампсией эти изменения выражены особенно ярко, в связи, с чем преэклампсия - уже по определению должна относится к синдрому мультиситемной дисфункции.
  Чтобы объяснить, почему это случается, можно предположить, что воспалительная реакция материнского организма в ответ на возникновение беременности имеет два компонента: специфические стимулы (плацента - как главный компонент, обусловленный беременностью) и выраженность реакции (компонент, обусловленный ответом организма матери). Основываясь на том, что именно плацента запускает все реакции материнского организма, можно предположить, что именно она является центральным звеном всего патогенеза.
  Чрезмерные стимулы для возникновения воспалительной реакции могут отличаться по своей интенсивности - то есть выраженности (неизвестных) провоспалительных сигналов, исходящих из плаценты. Если иметь в виду размер плаценты, то все просто: чем больше плацента, тем интенсивнее должна быть воспалительная реакция. Хорошо известно, что риск развития эклампсии существенно увеличивается при многоплодной беременности.
  Размерами плаценты можно также объяснить, почему клинические симптомы преэклампсии более выражены ближе к сроку родов, поскольку именно в это время плацента достигает своих максимальных размеров. Кроме этого, чем больше срок беременности, тем больше физиологическая активность плаценты - тем самым повышается предрасположенность к развитию преэклампсии. В то же время нормально протекающая беременность характеризуется значительными и хорошо известными изменениями - например, повышением диастолического давления (а это является и одним из критериев диагноза преэклампсии).
  Мы попытались систематизировать клинические и лабораторные признаки, которые сходны для поздних сроков нормально протекающей беременности и начинающейся преэклампсии:

1. Повышение диастолического артериального давления.
2. Увеличение ёмкости периферического сосудистого русла. При развитии преэклампсии - избыточная артериолодилатация.
3. Повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
4. Повышение экскреции альбуминов с мочой.
5. Увеличение внесосудистого объёма жидкости (отёки).
6. Снижение количества тромбоцитов.
7. Увеличение концентрации маркеров активации тромбоцитов.
8. Увеличение концентрации кортикотропин-рилизинг-фактора в плазме.
9. Увеличение общей концентрации фибронектина в плазме.
10. . Увеличение концентрации фактора Виллебрандта.
11. . Увеличение концентраций ингибитора активатора плазминогена -1 и тканевого плазминогена.

  Создаётся впечатление, что в течение последних недель нормально протекающей беременности все больше и больше женщин “ходят по лезвию бритвы”, которое отграничивает нормальную беременность от преэклампсии.
  Однако нужно сказать, что в активации воспалительной реакции у матери, кроме размера плаценты могут играть важную роль и другие факторы. Даже в конце первого триместра беременности наблюдаются значительные гранулоцитоз и моноцитоз, которые должны быть вызваны отдельным и специфичным механизмом.
  Что касается интенсивности провоспалительных стимулов, обусловленных беременностью, то можно предположить, что бывают ситуации, когда они оказываются чрезмерными, даже если размер плаценты невелик. Это наиболее верно в отношении клинических признаков преэклампсии, возникающей в ранние сроки беременности.
  Гипоксия плаценты, возникающая вследствие недостаточности маточно-плацентарного кровотока, усиливает провоспалительные стимулы в организме матери. Альтернативное мнение: гипоксия способна активировать лейкоциты в межворсинчатом пространстве или стимулировать выброс провоспалительных цитокинов плацентой. В свете этого можно утверждать, что дефекты плацентации не являются причиной преэклампсии, а скорее мощным предрасполагающим к ней фактором.
  Имеется также и вторая группа женщин, у которых следует ожидать чрезмерную воспалительную реакцию организма в ответ на беременность. У этих женщин имеются генетические особенности, которые делают их более чувствительным к воспалительным стимулам. Более того, поскольку воспалительная реакция может реализовываться несколькими путями, это объясняет вариабельность клинических признаков преэклампсии.
  Анализируя собственные клинико-биохимические данные, полученные у больных с различными формами преэклампсии, мы считаем, что эти реакции являются генерализованными, и вовлекают все клеточные элементы внутрисосудистой воспалительной реакции, а не только эндотелий.
  Следующей причиной гиперреактивности материнского организма могут быть и другие стимулы, возникающие при наличии интеркуррентной патологии. Это предположение подтверждается не всеми исследователями, но оно может оказаться вполне реальным. Например, при таких ситуациях, как бессимптомная бактериурия, которая может предрасполагать к развитию преэклампсии. Малярия в анамнезе также может иметь связь с преэклампсией. Среди состояний, при которых следует ожидать развитие аномальных воспалительных реакций, могут быть аутоиммунные заболевания, особенно системная красная волчанка, которая, несомненно, имеет связь с преэклампсией.
  Роль инфекции, как возможного триггера преэклампсии, подтверждается на экспериментальной модели на животных. Однократное внутривенное введение микродозы эндотоксина (1.0 нг/кг) крысам на 14 дне беременности вызывала гипертенизию и протеинурию, которые персистировали до конца беременности. Этот феномен специфичен для беременности и не воспроизводился в контрольной группе небеременных крыс (3). Признаком того же феномена может быть уязвимость почек беременных женщин (у них может развиться один из компонентов реакции Шварцмана - острый канальцевый некроз). Таким образом, существует как клиническое, так и экспериментальное подтверждение того, что у беременных изменяются воспалительные реакции.
  Воспалительная реакция на нормально протекающую беременность может оказывать отрицательное действие на мать или на плаценту, тем самым, усиливая действие провоцирующих факторов. Это было неоднократно доказано в экспериментах. Например, сыворотка крови беременной женщины способна ингибировать многие функции лейкоцитов in vitro, а разные производные плаценты, попадающие в кровь матери, в том числе и прогестерон и интерлейкин-10, могут напрямую воздействовать на различные компоненты иммунологической активации, тем самым, усиливая воспалительные реакции. Поскольку эти вещества производятся плацентой, то, возможно, что равновесие воспалительных реакций в материнском организме зависит именно от нее, представляя собой еще одну форму генетического конфликта.
  Можно предположить, что воспалительная реакция на беременность выработалась в результате эволюции для того, чтобы ликвидировать нездоровое потомство путем спонтанного выкидыша, тем самым, обеспечивая рождение более здоровых детей. Считается, что плохая плацентация запускает патологический механизм воспаления, не являясь непосредственной причиной преэклампсии, а её важным предрасполагающим фактором. В тоже время, дефект плацентации не всегда сопровождается развитием преэклампсии. Альтернативное мнение: плохая плацентация является самостоятельным нарушением, которое не всегда сочетается с синдромом преэклампсии у матери, поскольку ни интенсивность, ни продолжительность стимуляции воспалительных реакций выяснить пока не удается, поскольку и то и другое зависит не только от генов матери, но и от генов плода.
  Острый сепсис - наиболее яркий пример системного воспаления. Аналогия с преэклампсией не может быть полной. Сепсис сопровождается снижением артериального давления (АД) или шоком, тогда как преэклампсия сопровождается АГ. Низкое АД при сепсисе возникает за счет гиперпродукции оксида азота, который производится активированной NO-синтетазой. Хотя в настоящее время считается, что дефицит оксида азота может послужить причиной развития артериальной гипертензии у больных преэклампсией, дело вовсе не так просто. Действительно, эндотелий - зависимая релаксация гладкомышечного слоя сосудов в мелких подкожных артериях ухудшается ex vivo, если эти сосуды обработать плазмой крови женщин, больных преэклампсией (4). Но при этом нельзя забывать, что эта плазма в свою очередь способна активировать NO-синтетазу. Хотя некоторые исследователи считают, что у больных преэклампсией количество циркулирующих продуктов деградации NO (нитратов и нитритов) снижается, другие думают наоборот.
  Другими словами, нет никаких доказательств глобального дефицита NO в сосудистом русле, больных с эклампсией и преэклампсией. Тем более что результаты наших исследований свидетельствуют о дебюте преэклампсии с избыточной артериолодилатации, а не артериолоспазма, что, повидимому, совершенно невозможно в условиях дефицита оксида азота.
  Первое и главное практическое приложение гипотезы - это то, что преэклампсия не является отдельным, изолированным заболеванием, связанным с беременностью, а представляет собой продолжение тех изменений, которые беременность вызывает в организме матери. Проблема не в преэклампсии, а в самой беременности.
  Второе практическое приложение: для преэклампсии не существует единственной причины. За развитие преэклампсии отвечают множество факторов, в том числе и генетических, которые способны менять течение воспалительных реакций у матери. Поэтому мы полагаем, что не существует единственного гена, который связан с преэклампсией, и, нам кажется, что впоследствии будут найдены разнообразные связи между генетическими факторами и развитием преэклампсии.
  Предполагается, что наличие определенных генов, как и определенного фенотипа, тоже может быть фактором риска. Усиленная воспалительная реакция материнского организма на относительно нормально протекающую беременность вероятнее всего зависит от множества компонентов этой реакции, например, с уже открытым полиморфизмом гена TNFa .
  Гипотеза также позволяет предположить, что гены плода могут быть очень важным фактором, поскольку вероятно, что изначальный воспалительный сигнал исходит из трофобласта, который является тканью плода. Например, тяжелейшие осложнения со стороны печени (HELLP- синдром) связан с дефицитом у плода фермента 3-гидроксиацил-коэнзим А дегидрогеназы.
  Возможно, гены плода отвечают и за нормальную плацентацию, поскольку неадекватность этого процесса - один из важнейших факторов, предрасполагающих к развитию преэклампсии.
  Третье приложение: поскольку у преэклампсии нет единственной причины, то не может быть разработан и единственный скрининговый тест, который поможет эффективно предсказывать её развитие. По настоящему полезные тесты могут основываться на определении активности воспалительного процесса на клеточном или гуморальном уровне (например, определение концентрации фибронектина в крови для ранней диагностики преэклампсии). Однако, ни один из уже предложенных тестов нельзя считать лучшим (поскольку воспалительные реакции у матери весьма вариабельны). По мере увеличения срока беременности становится всё труднее разграничить преэклампсию и нормально протекающую беременность, поскольку последняя является продолжением первой.
  Мы предполагаем, что подтипы преэклампсии отличаются и по происхождению, – например, заболевание может развиваться вследствие первичного снижения плацентарного кровотока (назовём такие случаи “плацентарными”), или болезнь начинается на фоне каких-либо сопутствующих заболеваний у матери, не распознанных до беременности (такие случаи мы называем “материнскими”.) Нередко именно во время беременности молодая женщина впервые обращается за медицинской помощью. Поэтому довольно часто у беременных впервые в жизни диагностируют патологию почек, печени или хроническую артериальную гипертензию.
  Предположение о том, что под названием “преэклампсия” скрывается гетерогенная группа заболеваний, имеющих разное происхождение, обеспечивает единое объяснение различных литературных и эпидемиологических данных по преэклампсии.
  Эта гипотеза имеет также разностороннее клиническое приложение.
  Во-первых, она позволяет выработать рациональную стратегию поиска биологических медиаторов преэклампсии, с особым вниманием к взаимодействию материнских и плацентарных патогенетических факторов. Например, все факторы риска преэклампсии также предрасполагают к возникновению сердечно-сосудистой патологии в дальнейшем. Возможно, что выяснение механизмов, которые отвечают за развитие сердечно- сосудистой патологии при таких факторах риска, позволит выяснить их роль в патогенезе преэклампсии. Это также может позволить впоследствии связать перенесенную преэклампсию с развитием сердечно-сосудистой патологии.
  Во-вторых, она позволяет вести поиск эффективных клинических факторов прогнозирования развития преэклампсии (на основании того, чем болела женщина до беременности, наличия аномальной плацентации или других возможных клинико-физиологических механизмов).
  В третьих, с помощью этой гипотезы, повидимому, когда-нибудь на основании некоторых клинических параметров можно будет разработать модель, позволяющую вывести алгоритм для прогнозирования этого осложнения. Например, на основании времени начала заболевания, количества беременностей (первая или последующие), многоплодной беременности можно выделить гомогенные группы пациенток, что позволит повысить эффективность диагностики и прогнозирования заболевания.
  Таким образом, мы считаем, что из-за многообразия и сложности внутрисосудистых воспалительных реакций, сегодня невозможно придумать единственный и стопроцентно эффективный метод лечения или профилактики преэклампсии. В связи с этим, необходимо сосредоточить своё внимание на поиске и совершенствовании методов лечения, позволяющих поддержать механизмы ауторегуляции на период существования беременности. В будущем эта проблема, повидимому, будет решена за счет прогресса эндотелиальной биологии.