Действительно ли «левые уклонисты» имеют свою позицию?

А.В.Бутров, Е.М. Шифман, Г.В. Филиппович

Российский университет дружбы народов (г. Москва),
Республиканский перинатальный центр МЗ Республики Карелия (г. Петрозаводск)

Вестник интенсивной терапии, 2003, №1, с.83-86.

  Ропивакаин относительно недавно появился в нашей стране, увеличив возможность выбора среди местных анестетиков. Основной стимул к созданию этого препарата – стремление уменьшить кардиотоксические свойства по сравнению с бупивакаином. Все преобразования структуры бупивакаина были направлены на уменьшение жирорастворимости препарата, что позволило получить новый анестетик амидного типа, занимающий по своей липофильности промежуточное положение между лидокаином и бупивакаином [А.М. Овечкин и соавт., 2000].

Рождение ропивакаина

  Большинство современных местных анестетиков, например, прилокаин и этидокаин представляют собой смесь двух оптически активных стереоизомеров (молекулы, представляющие зеркальное отражение друг друга), которые называются L и D (лево- и правовращающие), а иногда S и R (то же самое от латинских слов), и содержат один асимметричный атом углерода. Старая терминология с названием левобупивакаина не очень прижилась, поскольку "левый" - это не совсем хорошее название для широкой рекламной кампании препарата. S-изомер решили просто назвать ропивакаином. Поскольку биосинтез чаще всего заканчивается получением одного изомера, местные анестетики в коммерческих препаратах чаще всего представлены рацемической (равной) смесью. Чтобы получить чистые изомеры, требуется селективная экстракция, которая делает процесс значительно дороже. Поэтому в настоящее время чистые изомеры чаще всего синтезируются только для экспериментальных целей.
  Беременность фирмы «Astra» продолжалась очень долго, однако она все же благополучно завершилась рождением ропивакаина. Впервые сообщения об этом препарате в анестезиологической литературе появились в восьмидесятые годы, и к 1991 году их стало столько, что тема даже удостоилась редакционной статьи в «British Journal of Anesthesia» [Reynolds F., 1991]. Беременность на деле оказалась переношенной, да еще и временами ложной, когда в лабораториях фирмы целыми сериями испытывались N-замещенные пипехолиловые ксилидины. Впервые эти вещества были описаны в 1957 году. Метиловое производное мепивакаин (который во многом похож на лидокаин) и бутиловое производное бупивакаин появились на рынке в шестидесятых годах, и были выпущены фирмой «Bofors», которую затем купила фирма «Astra» [Reynolds F., 1997]. При этом этиловые и пропиловые производные остались в экспериментальной пробирке.
  В шестидесятых годах прошлого столетия было установлено, что изомеры местных анестетиков in vitro обычно имеют одинаковую мощность. Однако в исследованиях in vivo на животных оказалось, что L-прилокаин, L-мепивакаин и L-бупивакаин имеют большую мощность, продолжительность действия и выраженные вазоконстрикторные свойства, по сравнению со своими D-изомерами. Токсичность часто зависела от вида животного, но, безусловно, что левовращающий бупивакаин оказался менее токсичным, чем правовращающий.
  В отношении экспериментов in vitro разницы отмечено не было, хотя D-мепивакаин вызывает in vivo более интенсивный блок. Тем не менее, многие исследователи сделали вывод о том, что изомеры мепивакаина клинически мало отличаются друг от друга, а вот L-бупивакаин имеет отчетливые преимущества. В последующих исследованиях in vitro, в которых оценивалась степень блокады нервов и токсичность, сравнивали только ропивакаин и бупивакаин, а не изомеры. Поэтому становится понятно, почему в клинических исследованиях практически всегда сравнивают ропивакаин и бупивакаин.
   В отношении так широко пропагандируемой селективности ропивакаина в действительности все не так уж однозначно. Здесь возникают два вопроса.
   Во-первых, имеется ли истинное различие в степени блокады нервов между двумя изомерами?
   Во-вторых, действуют ли различные изомеры селективно на разные типы нервных волокон?
   Большинство практикующих анестезиологов задаются более конкретным вопросом: действительно ли ропивакаин имеет большую селективность к сенсорным волокнам, чем бупивакаин? Результаты ранних исследований показали, что различия в мощности изомеров местных анестетиков in vitro нет, а различия в их действии in vivo могут быть отнесены за счет их влияния на сосудистый тонус [Aps C., Reynolds F., 1978]. Степень влияния на сосудистый тонус, может значительно изменить мощность и продолжительность действия препарата in vivo. И чем более богато сосудами место введения препарата, тем больше усиливается его действие вследствие вазоконстрикции. В очень высоких концентрациях все синтетические местные анестетики вызывают вазоконстрикцию. L-изомеры в более низких концентрациях практически всегда вызывают большую вазоконстрикцию чем D-изомеры.
   Считается, что кардиотоксичность различных изомеров местных анестетиков объясняется стереоселективным ингибированием натриевых каналов в мышечных волокнах миокарда. На мембранах аксонов также присутствуют натриевые каналы. S. Lee-Son с соавт. показали, что R-изомеры бупивакаина и других экспериментальных местных анестетиков по активности ингибирования натриевых каналов были более мощными, чем S-изомеры [Lee-Son S., Wang G.H. et al., 1992]. Доказано, что таким же образом происходит действие препаратов на сердечно-сосудистую систему. Однако эти находки не дают нам объяснения того, почему S-изомеры бупивакаина мощнее по силе своего воздействия на сердечно-сосудистую систему. По-видимому, эти экспериментальные методы весьма далеки от реальной жизни, поэтому экстраполировать их применение на человека весьма рискованно.
   Такая же проблема возникает с экстраполяцией результатов на клиническую практику, когда пытаются предсказать селективность моторного или сенсорного блока. В качестве примера, который по нашему мнению наглядно иллюстрирует сомнительность подобных действий, мы хотим привести результаты следующих исследований. Пытаясь предсказать селективность препаратов, A.M. Bader с соавт. сравнили действие ропивакаина и бупивакаина на волокна типа А и С блуждающего нерва кролика [Bader A.M., Datta S. et al., 1989]. Авторы сообщили, что хотя бупивакаин был мощнее ропивакаина в плане блокады волокон типа А, мощность обоих препаратов в отношении волокон типа С через 30 минут после введения была одинаковой. Был сделан вывод о том, что бупивакаин обладает большим действием на моторные волокна. Однако и в данном случае возникают существенные возражения.
   Необходимо вспомнить о природе волокон блуждающего нерва. В нем определенно нет соматических двигательных волокон типа Аa. Единственные двигательные волокна, которые можно обнаружить в блуждающих нервах, это постганглионарные вегетативные волокна, которые на самом деле являются волокнами типа С. В действительности, относительная селективность разных типов волокон для всех местных анестетиков примерно одинакова. Волокна типа В и мелкие волокна типа Аd наиболее чувствительны к действию анестетиков, волокна типа С имеют промежуточную чувствительность, а более крупные волокна типа А - менее всего чувствительны. Относительная селективность сенсорных волокон при клиническом применении зависит от пути введения местных анестетиков и лучше всего прослеживается при эпидуральной анестезии и анальгезии. Поэтому вполне понятно, что создать модель изучения селективности in vitro очень трудно, особенно когда в модели присутствуют только волокна типа Аa.

Фармакокинетические исследования

   С появлением ферментных методов анализа, которые позволяют дифференцировать два изомера друг от друга, группы исследователей практически на всех континентах продолжают изучать разные изомеры местных анестетиков при назначении их рацемической смеси. L.E. Mather с соавт. в эксперименте на овцах обнаружили, что при внутривенном болюсном введении мепивакаина его клиренс и объем распределения были такими же, а период полувыведения - короче, у S-изомера, по сравнению с его R- изомером. Для бупивакаина объем распределения между изомерами не отличался, однако клиренс был меньше, степень экстракции препарата печенью ниже, а период полувыведения - больше для S- изомера, чем для R-изомера. Эта же группа позднее показала, что результаты измерений варьировали в зависимости от скорости введения рацемической смеси, а различия в поведении изомеров нивелировалась в случае, если введение препаратов продолжалось дольше 15 минут [Mather L.E., Rutten A.J. et al., 1994].
   Аналогичные исследования проводились также на добровольцах. A.G.L.Burn с соавт. проводили инфузию рацемической смеси бупивакаина в течение 10 минут 10 здоровым мужчинам и обнаружили, что у обоих изомеров одинаков клиренс, но объем распределения и время полувыведения были меньше у S- изомера. Они предположили, что причиной такого различия между двумя изомерами является их разная степень связывания с белками плазмы крови, поскольку S-изомер имеет большее сродство к белкам по сравнению с R-изомером [Burn A.G.L., Groen K., Mantel M., 1996].
   Необходимо обратить внимание на то, что пространственная структура отдельных изомеров значительно отличается от структуры рацемической смеси, и особенно четко это прослеживается при местной анестезии. Например, если один из изомеров обладает сосудосуживающими свойствами, и медленнее всасывается из места введения, оба изомера в рацемической смеси практически не изменяют тонус сосудов в месте введения. В связи с этим, необходимо рассматривать изомер, обладающий сосудосуживающим действием, как более безопасный.
  Были опубликованы многочисленные исследования по сравнению местноанестезирующих свойств ропивакаина и рацемической смеси бупивакаина у человека. Вначале мы приведем результаты нескольких исследований у больных не акушерского профиля.
  Изначально проводились исследования эпидуральной анестезии 0,5, 0,75 и 1,0% ропивакаина. Как и можно было предположить, моторный блок зависел от дозы и был сильнее при использовании более высоких концентраций. A.P.Wolff с соавт. сравнивали ропивакаин в этих же концентрациях с эпидуральной анестезией 0,5% бупивакаином для обезболивания оперативных вмешательств на коленном суставе. Полученные результаты свидетельствуют о том, что продолжительность сенсорного блока 0,75% раствором ропивакаина была такой же, как при использовании 0,5% раствора бупивакаина, тогда как блок 1,0% раствором ропивакаина продолжался намного дольше. Моторный блок был менее длительный, чем сенсорный для всех растворов. Ропивакаин в виде 1% раствора вызывал значительно более длительный моторный блок (в виде релаксации мышц, что в данном случае рассматривается как преимущество), чем другие растворы. Поэтому, данное исследование не доказало существования селективной блокады двигательных волокон ни для одного из сравниваемых препаратов [Wolff A.P., Hasselstrom I., Kerkkamp H.E. et al., 1995]. Четырьмя годами ранее группа исследователей из Шотландии сравнивала 0,5% и 0,75% растворы бупивакаина с 0,5%, 0,75% и 1,0% растворами ропивакаина при выполнении эпидуральной анестезии с целью обезболивания различных хирургических вмешательств. Наблюдалось аналогичное распространение сенсорного блока при всех трех концентрациях раствора ропивакаина. Что касается бупивакаина, то при его использовании отмечалась тенденция к более распространенному и длительному блоку. Существенная разница наблюдалась только между 0,5% и 1% растворами ропивакаина. Это отсутствие различий позволяет предположить, что в более высоких концентрациях оба препарата образуют так называемую супрамаксимальную дозу, которая никак не увеличивает клиническую эффективность [Brockway M.S., Bannister J., McClure J.H. et al., 1991].
   Концентрация ропивакаина в плазме даже при длительной инфузии препарата в эпидуральное пространство значительно меньше, чем при инфузии растворов других местных анестетиков амидной группы [D.Wiedemann et al., 2000]. В более низких концентрациях препарат вызывает также значительно меньший, по сравнению с бупивакаином, двигательный блок. На этом фоне вполне естественно выглядит стремление использовать этот препарат для спинномозговой анестезии. Тем не менее, последующее широкое применение препарата, выявило и другие его свойства. Минимальная эффективная концентрация местного анестетика для бупивакаина составляет 0,093%, в то время как для ропивакаина – 0,156%. Обезболивающая эффективность ропивакаина составляет 0,60 от таковой для бупивакаина. Поэтому некоторые авторы считают, что меньшая токсичность и менее выраженный моторный блок при использовании ропивакаина вызваны меньшей эффективностью анестетика [G.Capogna et al., 2000]. При спинномозговой анестезии 15 мг ропивакаина эквивалентны 10 мг бупивакаина в отношении моторного блока и гемодинамического действия, однако дают менее интенсивное обезболивание. Поэтому, большинство исследователей придерживаются мнения, что в настоящее время для спинномозговой анестезии предпочтительнее все-таки использовать бупивакаин [J. Malinovsky et al., 2000].
   Теперь вернемся к любимому акушерству. S. Datta с соавт., R.Griffin и E. Reynolds сравнивали 0,5% раствор ропивакаина с 0,5% раствором бупивакаина, оба без добавления адреналина или с наркотическим анальгетиком в качестве адъюванта, для обезболивания операции кесарева сечения [Datta S., Camann W. еt al., 1995; Griffin R., Reynolds E., 1995]. Первая группа авторов использовала начальную дозу в 30 мл, а вторая - 20 мл, после чего при необходимости вводили еще по 5 мл. Обе группы обнаружили, что начало, и эффективность сенсорного блока для двух препаратов были одинаковыми, причем блок был достаточно эффективен и без традиционных добавок. Начало и выраженность моторного блока были также одинаковыми, но восстановление было быстрее в той группе, где использовался ропивакаин, что, безусловно, является преимуществом после операции кесарева сечения.
  Также эти два препарата изучались при обезболивании родов. J.M. Eddleston с соавт. сравнивали болюсные дозы в 10 мл каждого раствора в 0,25% концентрации у 104 рожениц. У тех, кто получал бупивакаин, потребовалось больше дополнительных введений препарата, чтобы поддерживать обезболивание. Причем в группе рожениц, получавших бупивакаин моторный блок был более выражен [Eddleston J.M., Holland J.J. et al., 1996]. В той группе, где применяли ропивакаин самостоятельных родов было больше, чем при использовании бупивакаина (70,6% по сравнению с 50,2%). R. Stinestra с соавт. сравнивали аналогичные концентрации обоих препаратов при инфузии в эпидуральное пространство со скоростью 12 мл/час у 67 женщин. Они не обнаружили существенной разницы между двумя группами в потребности в препарате, в частоте случаев самостоятельного родоразрешения и интенсивности моторного блока. В 79% случаев в ропивакаиновой группе и 68% в группе где использовался бупивакаин вообще не было отмечено развитие моторного блока [Stinestra R., Jonker T.A. et al., 1995]. Тем не менее, даже при использовании 0,2% раствора ропивакаина в родах может отмечаться двигательный блок, что побуждает врачей использовать для обезболивания родов еще более низкие концентрации препарата [Гайкович А.А.].
   Наконец, D. Zaric с соавт. опубликовали одно из самых, на наш взгляд ценных исследований, выполненное на добровольцах [Zaric D., Nydahl P.A., Philipson I., 1996]. В этом исследовании было четыре группы по восемь человек, которым сначала вводили в эпидуральное пространство нагрузочную дозу в 10 мл, а затем проводили инфузию со скоростью 10 мл/час 0,1%,0,2% или 0,3% ропивакаина или 0,25% бупивакаина. Эпидуральная анальгезия во всех группах проводилась в течение 21 часа. Моторный блок оценивался каждый час с помощью электромиографии абдоминальных мышц, и оценки изометрического сокращения мышц ног. Моторный блок на уровне Тh11 был одинаков по интенсивности и продолжительности при использовании 0,3% ропивакаина и бупивакаина, причем в ногах он был дольше и сильнее при использовании бупивакаина, чем раствора ропивакаина любой концентрации. Интересно, что через 8 часов в группах, где применялся ропивакаин, значительно уменьшалась степень и распространенность сенсорного блока (и это при постоянной скорости инфузии). Связано ли это с постепенным исчезновением действия начальной болюсной дозы или с тахифилаксией, в любом случае это - результат неутешительный, который говорит о том, что малые дозы ропивакаина для длительного обезболивания непригодны. Таким образом, большинство фармакокинетических исследований, проведенных во время эпидуральной анестезии при кесаревом сечении, подтвердили, что у человека, как и у овец, клиренс бупивакаина проходит быстрее, чем ропивакаина и свободные концентрации в плазме матери и плода примерно вдвое выше для ропивакаина, чем таковые для бупивакаина. Остается только верить, что, по-видимому, на период родов эти недостатки распространяются в меньшей степени и больше касаются случаев длительной эпидуральной анальгезии в хирургической практике.


Выводы

   Все клинические исследования, опубликованные к настоящему времени, позволяют предположить, что обезболивающее действие левобупивакаина аналогично таковому для рацемической смеси бупивакаина. Если же левобупивакаин применяется в хорошо васкуляризованной области, то его действие может оказаться сильнее и больше, чем для рацемической смеси. Нет никаких надежд на то, что левобупивакаин имеет селективное сенсорное блокирующее действие или же оно выражено значительно больше, чем у рацемической смеси.
   Имеются все доказательства того, что для исследования сенсорного блока обычно используются супрамаксимальные дозы ропивакаина и бупивакаина. Если сравнить данные, где использованы более низкие концентрации, то становится ясно, что данное семейство местных анестетиков вызывает сенсорный блок в меньших концентрациях, чем это требуется для создания моторного блока. Именно последний факт, делает ропивакаин привлекательным препаратом для использования при эпидуральной анальгезии в родах и в тех случаях, когда двигательный блок является серьезным побочным эффектом, омрачающим прекрасный эффект обезболивания. И в данных клинических ситуациях – это действительно жесткая позиция «левых уклонистов» среди, ставшего уже многочисленным, семейства местных анестетиков.

  Литература

1. Гайкович А.А. Проблемы обезболивания родов: бупивакаин или ропивакаин // Те-зисы докладов VIII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. Омск, (11-15 сентября) 2002, с.46-47.
2. Овечкин А.М., Гнездилов А.В. Наропин (ропивакаин) в лечении боли: идеальный выбор? // Вестник интенсивной терапии, 2000, №3, с.13-17.
3. Aps C., Reynolds F. An intradermal study of the local anaesthetic and vascular effects of the isomers of bupivacaine // Br.J.Clin. Pharmacol., 1978, v.6., p.63-68.
4. Bader A.M., Datta S., Flangan H., Covino B.G. Comparison of bupivacaine and ropiva-caine-induced conduction blockade in the isolated rabbit vagus nerve // Anesth.Analg., 1989, v.68, p.724-727.
5. Brockway M.S., Bannister J., McClure J.H., McKeown D., Wildsmith J.A.W. Compari-son of extradural ropivacaine and bupivacaine // Br.J.Anaesth., 1991, v.66, p.31-37.
6. Burn A.G.L., Groen K., Mantel M. Pharmacokinetics of the enantiomers of mepivacaine and bupivacaine after epidural administration of the racemates. (Abstract). Nice. The Interna-tional Monitor, XV Annual ESRA Congress, 1996, p.97.
7. Capogna G., Celleno D., Fusco P., Lyons G., Columb M. Relative potencies of bupiva-caine and ropivacaine for analgesia in labour // Br.J.Anaesth., 2000, v. 82, Issue 3, p.371-373.
8. Datta S., Camann W., Bader A., Vanderburgh I. Clinial effects and maternal and fetal plasma concentrations of epidural ropivacaine versus bupivacaine for cesarean section // Anes-thesiology, 1995, v.82, p.1346-1352.
9. Eddleston J.M., Holland J.J., Gritffin R.P., Corbett A., Horsman E.L., Reynolds F. A double-blind comparison of 0,25% ropivacaine and 0,25% bupivacaine for extradural analgesia in labour // Br.J.Anaesth., 1996, v.76, p.66-71.
10. Griffin R., Reynolds E. Extradural anaesthesia for caesarean section: a double-blind comparison of 0.5% ropivacaine with 0.5% bupivacaine // Br.J.Anaesth., 1995, v.74, p.512-516.
11. Lee-Son S., Wang G.H., Concus A., Crill E., Strichartz G. Stereoselective inhibition of neuronal sodium channels by local anesthetics // Anesthesiology, 1992, v.77, p.324-335.
12. Malinovsky J., Charles F., Kick O., Lepage J., Malinge M., Cozian A., Bouchot O., Pinaud M. Intrathecal Anesthesia: Ropivacaine Versus Bupivacaine // Anesth. Analg., 2000, v.91, p.1457-1460.
13. Mather L.E., Rutten A.J., Plummer J.L. Pharmacokinetics of bupivacaine enantiomers in sheep: influence of dosage regimen and study design // J.Pharmacokin.Biopharm, 1994, v.22, p. 481-498.
14. Reynolds F. Ropivacaine // Br.J.Anesth., 1991, v.46, p.339-340.
15. Reynolds F. Does the left hand know what the right hand is doing? An appraisal of sin-gle enantiomer of local anesthetics // Intern.J.Obstet. Anesth., 1997, v. 6, P. 257-269.
16. Stinestra R., Jonker T.A., Bourdrez P., Kuijpers J.C., van Kleef J.W., Lundenberg U. Ropivacaine 0,25% versus bupivacaine 0,25% for continuous epidural analgesia in labor: a dou-ble blind comparison // Anesth.Analg. 1995, v.80, p.285-289.
17. Wiedemann D., Mоhlnickel1 B., Staroskel E., Neumann W., Rоse W. Ropivacaine plasma concentrations during 120-hour epidural infusion // Br.J.Anaesth., 2000, v. 85, p.830-835.
18. Wolff A.P., Hasselstrom I., Kerkkamp H.E., Gielen M.J. Extradural ropivacaine and bupivacaine in hip surgery // Br.J.Anaesth., 1995, v.74, p.458-460.
19. Zaric D., Nydahl P.A., Philipson I. The effect of continuous lumbar epidural infusion of ropivacaine (0.1%, 0.2% and 0,3% and 0.25% bupivacaine on sensory and motor block in volun-teers: a double blind study // Reg. Anesth., 1996, v.21, p.14-25.