МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
П.Ю.Столяренко
ИСТОРИЯ АДРЕНАЛИНА (ЧАСТЬ 1)
Самара 2003
Научно-биографическое издание посвящено истории открытия и изучения адреналина. В работе приводятся малоизвестные исторические факты, редкие иллюстрации, биографии ученых, внесших вклад в изучение надпочечников и создание одного из самых распространенных фармацевтических препаратов, применяемых в медицине, хронология событий.
Для стоматологов, хирургов, анестезиологов-реаниматологов, историков медицины, студентов стоматологических, лечебных и фармацевтических факультетов.
ПЕРВЫЕ СВЕДЕНИЯ О НАДПОЧЕЧНЫХ ЖЕЛЕЗАХ
ИЗУЧЕНИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ В ПЕРВОЙ ПОЛОВИНЕ XIX ВЕКА
ОТКРЫТИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА МОЗГОВОГО СЛОЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Исследования Дж. Оливера и Э. Шэф
Исследования Н. Цибульского и В. Шимоновича
Исследования Дж. Абеля, Дж. Такамине
НАЧАЛО ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АДРЕНАЛИНА
СТРАНИЦЫ ИЗ БИОГРАФИЙ УЧЕНЫХ, ВНЕСШИХ ВКЛАД
В ОТКРЫТИЕ И ИЗУЧЕНИЕ АДРЕНАЛИНА
ПРЕДИСЛОВИЕ
На протяжении всей истории местной анестезии исследователи пытались найти способы решения кардинальной проблемы: увеличения её глубины и продолжительности без возрастания вероятности риска. Наиболее популярным стал метод добавления к местным анестетикам вазоконстриктора адреналина. Сегодня адреналин широко используется не только в качестве сосудосуживающего средства, но и для неотложной помощи при различных аллергических реакциях немедленного типа (анафилактический шок, бронхоспазм, отек гортани и т.д.), при гипогликемической коме. Адреналин – основной препарат, используемый во время реанимации при остановке сердца.
Цель настоящей работы – познакомить хирургов, анестезиологов-реаниматологов и стоматологов с историей открытия и изучения адреналина, сообщить биографические и другие сведения о личностях ученых, в том числе и отечественных, внесших вклад в изучение адреналина.
При написании своих предыдущих работ по истории обезболивания (Столяренко П.Ю., 2000 – 2003) мы столкнулись с проблемой отсутствия информации в отечественной литературе и довольно разноречивой в зарубежной относительно изучения мозгового слоя надпочечников и открытия адреналина. Исследование и сопоставление значительного объема литературных источников позволило уточнить многие исторические факты, сообщить интересные подробности, опубликовать редкие документы и фотографии. Использованы как раритетные издания, так и сведения, полученные через Интернет. Выражаю глубокую благодарность и признательность господину доктору Herbert Wilms (Aventis Pharma , Produktmanager Dental / Analgetika , Германия), господину профессору, доктору медицины Henryk Gaertner (Краков, Польша), господину Stephen W . Carmichael , профессору, зав.кафедрой анатомии и профессору ортопедической хирургии клиники Mayo (Рочестер, США), руководству Самарского государственного медицинского университета (ректор СамГМУ – Г.П.Котельников, лауреат Государственной премии РФ, премии Правительства РФ, заслуженный деятель науки РФ, номинант национальной премии "За создание нового направления в медицине", член-корреспондент РАМН, профессор и стоматологического института СамГМУ (директор – И.М.Федяев, докт. мед. наук, профессор, заслуженный врач РФ), а также сотруднику кафедры В.А.Чупахину.
Надеемся, что данная работа в какой-то степени восполнит существующий пробел в информации по данной проблеме.
Естественно, избежать ошибок невозможно, поэтому буду чрезвычайно признателен за все сделанные замечания, которые будут учтены в ходе дальнейшей работы.
Автор
ПЕРВЫЕ СВЕДЕНИЯ О НАДПОЧЕЧНЫХ ЖЕЛЕЗАХ
Некоторые ученые считают, что первое упоминание о надпочечниках обнаружено в Библии. Читаем этот фрагмент: "И эти две почки, и жир на них, которые находятся по бокам …". Действительно ли жир, описанный в отрывке относится к надпочечникам? С учетом технических особенностей перевода приводим фразу в оригинале. "And the two kindneys, and the fat that is on then, which is by the flanks …" (Carmichael S.W., 1989). Другое, спорное в отношении точности, описание надпочечников приводит Клавдий Гален. Из немецкого перевода семи книг Галена ( Simon М., 1906) очевидно, что Гален встретился с надпочечниками при своих многочисленных секциях животных. Однако он описывает только левую железу. Несмотря на то, что железа упоминается как "свободное тело" (" loose flesh "), он ясно описывает левую надпочечную вену, связанную с почечной веной. Подобно многим анатомам прошлых столетий, Гален предполагал, что это "свободное тело" представлено добавочной почечной тканью. Некоторые историки не признавали описание Галена как обращенное определенно к надпочечникам, но его точное описание надпочечной вены позволяет заключить, что Гален впервые дал описание надпочечника у млекопитающих.
Первое детальное описание надпочечников человека, включая точные рисунки, сделал великий анатом XVI века Бартоломео Евстахий ( Bartholomeus Eustachius ). Евстахий (1520 –1574) – выдающийся итальянский врач и анатом. Учился в Риме, был лейб-медиком папы, профессором университета Делле Сапиензе. Значительную часть своей профессиональной деятельности он потратил на разработку сравнительно-анатомических исследований и детальную подготовку медных гравюр по анатомии человека. Работа над последней, 47-й, из этих великолепных гравюр была закончена в
1552 г. [1] Евстахий опубликовал свое сочинение " Opuscula anatomica " в Венеции в 1563 г. Описывая почки, он сообщил о добавочных железах, назвав их возложенными на почки (" Glandulae Renibus Incumbentes "). "Даже если многие считают достаточным, что мы сказали относительно поверхности почек, кто-нибудь может возразить, что я пренебрег чем-либо. Я полагаю, что это мнение анатомов, старательно не замечающих желез. Обе почки блокированы на конце по отношению к полой вене железами. Обе железы соединены со складкой брюшины таким способом, что если кто-то не очень внимателен, то он действительно пропускает их, как будто они отсутствуют. Их очертание сходно с формой почек … иногда одна бывает больше, иногда другая… ранние анатомы и те, кто пишет большие трактаты по этому искусству в наши дни, не сумели обнаружить их. Они, претендуя быть точными, упрямо отстаивая собственные и своих учителей ошибки, часто кажутся скорее бойцами, чем исследователями анатомической истины" ( Lenard А., 1951).
Во времена Евстахия политика в науке процветала возможно более открыто, чем сегодня. Эта ожесточенная тенденция особенно видна в истории изучения мозгового вещества надпочечников. А. Lenard называет этот период эрой "борющихся анатомов". Например, ван Свитен ( van Swieten ), выдающийся врач Марии Терезии, игнорировал это описание (Глязер Г., 1956). Следующий удар Евстахию нанес Архангело Пикколомини ( Archangelo Piccolomini ) в 1586 г. Приводим выдержку из его лекций: "Иногда можно видеть две или больше желез, находящихся на почках, но мы не думаем, что они заслуживают специального внимания, потому что они не встречаются в каждом случае, они не имеют никакой плоти или собственной паренхимы …, поэтому их нельзя рассматривать как почечные наросты. Они формируют часть почечной паренхимы. Почему они существуют в малом количестве? Таким путем избыток материала создает шестой палец. Они происходят от зародышевого излишка, и это способ, которым они происходят из почек." (Lеnard А., 1951).
Позже, в 1640 г. А ndre DuLaurens , врач Генри IV во Франции, также сомневался относительно существования надпочечных желез. Он писал: "Евстахий утверждает, что железа находится над почками. Иногда мы видели это также; часто, однако, мы констатировали, что не имелось никакой такой железы."
Вопреки убеждениям их и других хулителей, история показала, что Евстахий был первым, кто точно описал надпочечники. Почему же это не было признано современниками? Отчасти из-за запрета его прекрасных медных гравюр. Мы, вероятно, никогда не будем точно знать, почему это произошло, но можно предположить, что были противники иллюстраций анатомии человека, которых поддерживал один влиятельный человек, приближенный к папе Римскому.
Хотя дата 1563 г. часто приводится как самое раннее описание надпочечников, по мнению S . W . Carmichael (1989), более верно считать 1552 г., когда Евстахий завершил свою работу над гравюрами.
Томас Бартолин в 1651 г. предположил, что надпочечники очищают черную желчь, которая поступает по почечной вене. В 1716 г. академия наук Бордо организовала конкурс, в котором предлагалось ответить на вопрос: "Какова функция надпочечных желез?" . Хотя было представлено много сочинений, ни одно не было удостоено приза. Чарльз Монтескьe, докладчик по итогам конкурса, которому в то время было 72 года, с отчаянием резюмировал: "Быть может, случай поможет когда-либо ответить на этот вопрос и обнаружится, что вся эта работа проделана не зря". Случай, однако, заставил ждать себя почти полтора столетия. Лишь в 1855 г. Томас Аддисон описал бронзовую болезнь и сказал, что истоки этой смертельной болезни в надпочечнике.
ИЗУЧЕНИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ В ПЕРВОЙ ПОЛОВИНЕ XIX ВЕКА
Фактически до относительно недавнего времени не было признано, что в пределах надпочечников сосуществуют два функционально отличных органа. Подобно тому, как у гипофиза передняя и задняя доля настолько различны по своему развитию и функциям, что их можно рассматривать как два различных органа, наружная часть надпочечника – кора – образование совершенно иного характера, чем внутренняя часть – мозговое вещество. У низших позвоночных обе эти части совершенно отделены одна от другой и выглядят как два самостоятельных органа. У человека же они находятся совсем рядом. Значение железы не зависит от ее размера, в чем можно убедиться на этом маленьком органе – удаление его вызывает смерть через короткий промежуток времени, но это единственная из всех желез внутренней секреции, удаление которой вызывает такие последствия (Глязер Г., 1956).
В 1836 г. N . Nagel , очевидно впервые, в своей статье сообщает, что надпочечник человека состоит из коркового ( Rinden ) и мозгового ( Mark ) вещества. Эта терминология сохранилась до настоящего времени.
В течение первой половины XIX столетия ученые получили возможность ближе рассмотреть структуру. Этому способствовало использование улучшенного микроскопа, оснащенного ахроматическими линзами. Один из первых эту новую технологию при исследовании надпочечника применил в 1846 г. Александр Экер ( Alexander Ecker , 1816 – 1887). Однако приоритет первого полного описания микроскопической анатомии надпочечника человека принадлежит Альбрехту фон Кёлликеру ( Albrecht von Koelliker , 1817 – 1905). В 1852 г. он издал замечательное руководство, которое с тех пор было незначительно дополнено. В книге прекрасные рисунки, но наибольшее значение имел его анализ функции надпочечников. Кёлликер ясно заявил: "Я рассматриваю корковое и мозговое вещество как физиологически разные." Эта точка зрения очевидно была пропущена его современником Томасом Аддисоном. В отношении функции коры и мозгового слоя надпочечников Кёлликер сообщал, что кора надпочечников может быть условно оценена как сосудистые железы (" blood - vascular glands "), связанные с секрецией, а мозговое вещество – как прибор нервной системы, в котором клеточные элементы и нервные сплетения состоят в отношении друг к другу пока еще полностью не установленном ( Koelliker A ., 1854). Таким образом, Кёлликер подтвердил ранее провозглашенные идеи Томаса Вартона (1656), что надпочечники функционально связаны с нервной системой.
В 1856 г. началось гистохимическое изучение мозгового вещества надпочечников. Эти исследования позволили доказать, что мозговой слой является специфической частью надпочечников. Габриэль Констант Колин ( Gabriel Constant Colin , 1825 – 1896) отметил, что мозговое вещество надпочечника окрашивается в синий цвет после обработки сульфатом железа ( Colin G ., 1856). В более часто цитируемом исследовании Альфред Вульпиан ( Alfred Vulpian , 1826 – 1887) показал, что хлорное железо окрашивает мозговое вещество надпочечника в зеленый цвет ( Vulpian A ., 1856). Эта реакция была также отмечена Рудольфом Вирховым ( Rudolf Virchow , 1821 – 1902) в 1857 г. Возможно более важно, что Вульпиан также отметил аналогичную реакцию крови из надпочечных вен; при исследовании других органов и крови из них такой реакции не было. На основании этого он пришел к заключению, что материал, дающий реакцию, был связан с функцией мозгового вещества надпочечников.
Наиболее известная гистохимическая реакция мозгового вещества надпочечников, получившая название "хромаффинной" из-за специфической реакции хромовой соли, очевидно впервые наблюдалась Бертольдом Вернером как коричневатый осадок после фиксирования в хромовой кислоте или двухромной соли ( Werner B ., 1857). Подобные наблюдения сделаны Грегором Жёстеном ( Joesten G ., 1864) и Яковом Генле ( Henle J ., 1865). Генле впервые описал цитологические подробности цветной реакции. После этих публикаций значительно возрос интерес к мозговому веществу надпочечников.
В середине XIX столетия эмбриологи начали исследовать развитие надпочечников ( Arnold F ., 1831; Remak R ., 1847; Gray H ., 1852 et al .).
Физиологическая роль надпочечников прояснилась благодаря клиническим наблюдениям Томаса Аддисона (правильно Эддисона), которого считают отцом эндокринологии. Защитив в 1815 г. в Эдинбургской медицинской школе диссертацию "О сифилисе", Аддисон до 1820 г. работал врачом лондонской городской венерологической больницы, а затем до конца жизни в крупнейшем Лондонском госпитале, где преподавал "медицинскую материю". Здесь совместно с Ричардом Брайтом он читал лекции по практической медицине, которые обобщены в книге "Элементы практической медицины" (1839).
15 марта 1849 г. Аддисон представил в Лондонскую медицинскую ассоциацию работу под названием "Об анемии: заболевании надпочечниковых капсул", которая явилась результатом изучения идиопатической и пернициозной анемии. У 3-х из описанных им пациентов на аутопсии обнаружились изменения в надпочечниках, и у 2-х из них они оказались единственной имевшейся патологией. Прошло еще 6 лет и Аддисон опубликовал свою классическую монографию "О конституционных и местных эффектах заболеваний надпочечниковых капсул" (1855), где описал клиническую картину надпочечниковой недостаточности у 11 пациентов и результаты их вскрытия. В 5 случаях было найдено туберкулезное поражение надпочечников. У одного больного имелась атрофия надпочечников, обусловленная, по мнению автора, предшествующим воспалительным процессом. В 4 случаях в надпочечниках были обнаружены метастазы опухоли. Симптомы у первых 6 больных были типичными для классической картины заболевания, и к ним до сегодняшнего дня ничего нельзя добавить. В противоположность этой группе у 4 больных с поражениями надпочечников метастазами опухоли клиническая картина была нехарактерной. Ни у одного из них не были поражены оба надпочечника. [2] С тех пор первичная хроническая надпочечниковая недостаточность носит имя Томаса Аддисона (аддисонова болезнь). Ученый писал, что "болезнь протекает медленно и постепенно, так что больной с трудом может вспомнить время первого возникновения слабости, которое так непродолжительно, что не ощущается". Кроме "постепенного течения", он подчеркивал "общую слабость и астению, резкое ослабление сердечной деятельности, повышенную раздражимость желудка и специфическое изменение окраски кожи". Это классическое описание надпочечниковой недостаточности, сделанное около 150 лет назад, сегодня, несмотря на значительные успехи в изучении этиологии и патогенеза заболевания, дополнить практически нечем.
Опыты по впрыскиванию вытяжки надпочечников животным были проделаны рядом французских авторов: Броун-Секаром ( Brown Sequard ), Самюэлем ( Samuel ), Ланглуа ( Langlois ) – цит. по С.С.Юдину, 1960.
В 1856 г. Шарль Броун-Секар ( Charles - Edonard Brown - Sequard , 1818 –1894), в поисках экспериментального подтверждения идей Аддисона, впервые удалил надпочечную железу и пришел к заключению, что все без исключения морские свинки после двусторонней адреналэктомии погибали; удаление же одного надпочечника животные переживали, так как оставшийся подвергался гипертрофии и обеспечивал нормальную жизнедеятельность организма. Своими экспериментами Броун-Секар доказал, что надпочечники являются жизненно необходимыми организму. Много лет подряд он возвращался к этим опытам, не вводя в них почти никаких изменений и только в 1893 г. указал, что если после удаления этой железы впрыснуть оперированному животному водную вытяжку из нее, то хотя жизнь этим спасти нельзя, но продлить ее таким путем наверное можно. В промежуток времени между 1856 и 1895 годами целый ряд других авторов повторяют эти опыты почти с теми же результатами. Ланглуа, также как и Броун-Секар, наблюдает смерть животного в течение 24-36 часов после удаления надпочечной железы; вместе с тем он находит, что кровь такого животного, введенная в кровь другого животного, тоже лишенного надпочечной железы, ускоряет смерть последнего. На основании своих опытов Ланглуа приходит к заключению, что надпочечные железы, по всей вероятности, устраняют из организма какие-то ядовитые вещества, которые в нем образуются. После удаления этих желез вещества накапливаются в таком количестве, что приводят к смерти животного. Abelous и Ланглуа, делая опыты на лягушках и морских свинках, наблюдают явления паралича, похожего на явления, получающегося от действия кураре; кровь таких животных действует "убийственно" на лягушек, особенно лишенных заранее надпочечных желез. Вытяжка из мышц животного, лишенного надпочечных желез, введенная в кровь или под кожу лягушкам, тоже лишенным этих желез, действует так же, как и кровь в предыдущих опытах. Abelous наблюдает на лягушках, у которых удалены надпочечники, чрезвычайно легкую утомляемость мышц, пассивность и кроме того утверждает, что зимой такие лягушки могут выжить от 5 до 6 дней. Как и предыдущий исследователь он полагает, что с удалением надпочечников в организме образуются вредные вещества, которые прежде разрушались этими железами. На эту гипотезу Н.Цибульский (1896) замечает, что если бы такие вещества действительно накапливались в организме, лишенном надпочечных желез, то кровь такого животного, введенная в кровь нормального животного, должна была бы вызвать собой смерть последнего или по крайней мере более или менее тяжкие расстройства, между тем авторы таких опытов не приводят. И далее цитируем: " Так что предположение, будто эти вредные вещества уничтожаются самой железой, может подлежать некоторому сомнению. Железа эта имеет, правда, многочисленные сосуды, особенно вены, но движение крови в них вследствие сплетений и неправильного хода должно быть очень медленным, равно как и вследствие ширины волосных сосудов; во-вторых, железа эта так мала и количество крови, которое можно из нее получить, так незначительно (по нашим опытам 16 к. с. в течение часа у собаки средней величины), что действие ее, нейтрализующее накопившиеся ядовитые вещества, должно быть во всяком случае очень медленное. Когда в последнее время поднят был вопрос о токсинах, всего проще, по-видимому, было допустить, что надпочечные железы вырабатывают антитоксины, тогда как токсины вырабатываются во всех тканях. Это предположение было бы действительно возможно и находило бы себе оправдание, если бы кто-нибудь нашел и доказал существование этих токсинов; пока же все поиски по этому вопросу кончались ничем." Аналогичных ошибочных взглядов придерживались Марино-Люко ( Marino - Luco ) и Гуарнери ( Guarnieri ). В какой-то степени противоречили этим взглядам опыты П.Паль ( P . Pal ) и Бердах ( Berdach ) из лаборатории Стрикера: им удавалось сохранить жизнь животным и после удаления надпочечных желез. По мнению Н.Цибульского (1896), "эти опыты требуют подтверждения, так как из экспериментов Langlois известно, что оставление хотя бы 1/12 части железы достаточно, чтобы спасти жизнь животному; возможно, следовательно, что в приведенных опытах такая маленькая частичка железы могла где-нибудь оставаться в жировой ткани и не быть замеченной авторами."
ОТКРЫТИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА МОЗГОВОГО СЛОЯ НАДПОЧЕЧНИКА
Ни идеи Аддисона, ни опыты Броун-Секара не получили достойных откликов современников и не были оценены по заслугам.
Прошло более 100 лет со дня введения адреналина в медицинскую практику. Следует отметить, что почти все иностранные и, к сожалению, многие отечественные ученые считают, что честь обнаружения гормона мозгового слоя надпочечников и выяснения его главных физиологических эффектов принадлежит Джорджу Оливеру и Эдварду Шэферу ( Oliver G ., Schaefer E . A ., 1894).
Исследования Дж. Оливера и Э. Шэфера
Сэр Генри Дэл ( Sir Henry Dale , 1875 – 1968) в статье "Случай и оппортунизм в медицинском научном исследовании", опубликованной в 1948 г. в "Британском медицинском журнале" дает следующее описание обстоятельств, окружающих открытие прессорного эффекта вытяжки из мозгового вещества надпочечника. Джордж Оливер, врач из Харрогейта, использовал свободное время для экспериментов на членах своей семьи. Он применял оборудование, которое разработал сам для клинических исследований. В одном таком опыте он использовал прибор для измерения толщины лучевой артерии и делал инъекции вытяжки из мозгового слоя надпочечника животных своему младшему сыну. Материалом для получения экстракта его снабжал местный мясник. Оливер полагал, что он обнаружил сужение лучевой артерии. Приехав в Лондон, чтобы сообщить профессору Шэферу результаты своих наблюдений, он застал Шэфера за экспериментом по измерению кровяного давления у собак. Профессор скептически отнесся к полученным результатам эксперимента, но Оливер настаивал на своем и просил только о том, чтобы одна доза экстракта, который он привез в своем кармане, была введена собаке после завершения собственного эксперимента Шэфера. Для того, чтобы доказать Оливеру, что это ерунда, профессор прервал свой эксперимент, ввел собаке в вену это вещество и был поражен: на его глазах уровень ртути на артериальном манометре стал подниматься до тех пор, пока поплавок не достиг максимального показателя на шкале прибора. В 1895 г. Оливер и Шэфер приготовили водный, спиртовый и глицериновый экстракты надпочечников, которые обладали четким вазоконстрикторным и прессорным эффектами, обусловленными, по-видимому, адреналином. В том же году эти исследователи приготовили экстракт надпочечников больных аддисоновой болезнью. В этих экстрактах отсутствовала прессорная субстанция, обнаруженная авторами в нормальной железе. Поэтому они пришли к выводу, что причиной аддисоновой болезни является дефицит прессорной субстанции (Соффер Л., Дорфман Р., Гебрилав Л., 1966). Многие исследователи считают, что их публикация по результатам экспериментов ( Oliver G ., Schaefer E ., 1894) была первой демонстрацией гормонального эффекта и это открытие стало отправной точкой в развитии эндокринологии.
Исследования Н. Цибульского и В. Шимоновича
V . C . Medvei (1982) в работе "История эндокринологии" сообщает, что независимо и параллельно исследованиям Оливера и Шэфера в Лондоне, начатым в декабре 1893 г., аналогичные эксперименты годом позже (т.е. в 1894 г.) провели в Кракове " Napoleon Cybulski (1854 - ?) and Ladislaus Szymonowicz ", ссылаясь на статью Шимоновича, опубликованную в "Архиве Пфлюгера" в 1896 г. П.К. Дьяченко и В.М. Виноградов (1962) описывают события так: "В 1894-1895 гг. наши соотечественники Н.О.Цибульский и В.Ф.Симонович и, независимо от них, англичане Оливер и Шеффер ( Oliver a . Schaefer ) впервые подробно исследовали физиологическое действие водных экстрактов из надпочечников. Было высказано предположение, что эти железы выделяют в кровь какое-то вещество, участвующее в регуляции функций сердечно-сосудистой и нервной систем." Другие данные приводит П.П.Саксонов (1950): "… Цибульский и его сотрудник Л. Симанович начали свое исследование в 1891 году … " и высказывает предположение, что Цибульский раньше англичан Оливера и Шэфера установил наличие гормона в мозговом веществе надпочечников и изучил его важнейшие физиологические свойства.
В связи с разноречивыми данными попытаемся уточнить сведения о приоритете в открытии вещества надпочечников, из которого в последующем был получен адреналин. Дальнейшее изучение адреналина и внедрение его в медицинскую практику также неправильно связывают с именами только иностранных ученых.
В майском номере "Военно-медицинского журнала" за 1896 г. была опубликована статья профессора Краковского университета Наполеона Цибульского (1854 - 1919) под названием "О функции надпочечной железы". В примечании к статье отмечено, что работа была доложена на заседании общества "Коперник" 7 февраля 1895 г. и на заседании Общества врачей г.Кракова 6 марта 1895 г.
 |
| Рис.1. Копия статьи. |
Учитывая важность для решения вопроса о приоритете в открытии адреналина сроков исследования, приводим цитату из той самой работы профессора Н.Цибульского. <<Несколько лет тому назад, когда я работал над третьей частью своей физиологии, я должен был дольше остановиться над литературой трофических нервов, а также тех желез, которые, обыкновенно, в учебниках фармакологии обходятся молчанием. Рассмотрев все почти работы, относящиеся к вопросу о трофических влияниях, я пришел к убеждению, что с одной стороны исследования трофических нервов, вследствие неточности наблюдений и неверности методов, не дали никаких положительных результатов, с другой стороны, что немногочисленные сравнительно труды о щитовидной и надпочечной железах показывают, что они играют очень важную роль в организме и что, быть может, отделения этих желез, лишенных протоков, назначены для поддержания или регулирования усвоения и обмена веществ в тканях. На основании этого предположения, я закончил главу о трофических влияниях следующими словами: из этих опытов можно заключить, что на функции питания различных тканей организм действительно влияет непосредственно при помощи особых желез, между которыми важную роль играют, как показывают сделанные наблюдения, все эти загадочные органы, значения которых мы до сих пор не можем себе объяснить, каковы: железы щитовидная, надпочечная, thymus и др. Однако те работы, которые мне известны, дают в этом отношении только кое-какие указания, как бы случайно, и я не встретил ни одной, которая была бы специально посвящена этому вопросу и бросила бы некоторый свет на него. Поэтому еще три года слишком тому назад, явилась у меня мысль, которая с тех пор постоянно как бы носилась в воздухе моей лаборатории, - мысль возможно точного исследования хотя бы одной из этих желез, а именно надпочечной. И я, действительно, не раз предлагал своим сотрудникам по лаборатории работу на тему: выяснение функции надпочечной железы. Но неопределенность результатов, необходимость обдумать метод, незначительные результаты сделанных до сих пор исследований как-то не очень располагали работать на эту тему, так что я, некоторое время, не находил охотников . К концу только 1893 года систематическую на эту тему работу начал д-р Szymonowicz . Он себе поставил задачей: исследовать развитие надпочечной железы, ознакомиться с ее гистологическим устройством в различных стадиях жизни; затем исследовать физиологическое действие самой железы на основании изменений, вызываемых ее удалением или введением вытяжек из нее в организм других животных.
Уже к началу этого года значительная часть физиологических исследований была закончена, так что 4 февраля с.г. я мог в заседании Академии представить ряд результатов, полученных доктором Szymonowicz `ем; затем 7 февраля я то же сообщение сделал в заседании общества "Коперника". >> (с. 162-163, выделено мною – П.С.).
Из этой выдержки можно сделать следующие важные уточняющие выводы.
- Идея исследовать надпочечники пришла Н.Цибульскому приблизительно в 1891 году (февраль 1895 г. минус три с лишним года).
- Углубленные исследования функции надпочечников начаты Л. Шимоновичем в конце 1893 г.
- Цибульский и Шимонович не знали о исследованиях англичан Оливера и Шэфера.
Какие же результаты исследований были получены Наполеоном Цибульским и Ладиславом (Владиславом) Шимоновичем?
Шимонович начал свои исследования повторением опытов предшественников. Подтвердив, что действительно удаление одной надпочечной железы не производит сильных расстройств: "животное на другой день уже, несмотря на такую тяжелую операцию (лапаротомия), оправляется, начинает есть и через несколько дней чувствует себя уже совершенно здоровым, даже прибавляет в весе; такие животные жили 2-3 месяца и ничем от нормальных животных не отличались."
После удаления обеих надпочечных желез животные через несколько часов погибали. При исследовании кровяного давления у таких животных Шимоновский отметил, что перед смертью оно падало почти до нуля, причем пульс был очень редкий. Это замедление пульса по наблюдениям Н.Цибульского зависит, по всей вероятности, от ослабления деятельности двигательного механизма сердца.
При впрыскивании такому животному в вену 1 к. с. водной вытяжки надпочечной железы (10 частей воды на 1 часть железы) уже через несколько секунд, почти непосредственно после инъекции, описанные явления сразу прекращались: кровяное давление повышалось, дыхание и пульс возвращались к норме и это состояние длилось около 30 мин или, по крайней мере, 10-20 мин, после чего кровяное давление снова падало и явления, которые были перед инъекцией, снова наступали. Новая доза вытяжки надпочечной железы опять их устраняла.
При исследовании действия вытяжки этой железы на здоровых животных (собаках) установлено, что после введения в вену 1 к. с. 10% водной вытяжки "давление крови подымалось так высоко, как ни при каких других физиологических условиях, так что наши манометры оказались малы и пришлось специально устроить манометры с специально длинными трубками; одновременно выступало замедление пульса и ускорение дыхания …". Аналогичного действия вытяжек других органов (селезенки, лимфатических желез и др.) исследователи не наблюдали. Отмечено, что вытяжка из мозговой части надпочечника действовала гораздо сильнее, чем из корковой части.
Н. Цибульским было установлено, что щелочи и кипячение разрушают действующее вещество экстракта мозгового слоя надпочечников. Он пытался более точно определить химическую природу вещества, но это ему не удалось, "вследствие очень малых количеств, которые можно было получить в чистом виде после испарения растворителей" (стр. 170, курсив мой – П.С.). Тем не менее, он установил, что это вещество обладает свойствами основания, имеет способность к диализу. "Самым важным, однако, свойством действующего вещества надпочечной железы является способность его к диализу: вытяжка водная, глицериновая или просто смесь из надпочечной ткани с водой, подвергнутая диализу, давала под диализатором жидкость, действующую совершенно так же, как и сама вытяжка, и притом даже несколько часов спустя после диализа, если количество, употребленной в диализаторе воды относилось к надпочечной ткани, как 10:1. Этот факт показывает, что действующее вещество есть кристаллоид. Раствор, изготовленный вполне асептически при помощи фильтра Chamberland `а, действовал даже несколько энергичнее, нежели обыкновенная водная вытяжка." (Стр. 169-170).
Это свидетельствует о том, что Н. Цибульский, очевидно, выделил адреналин в чистом, кристаллическом виде; следовательно, приоритет в этом отношении принадлежит ему, а не американцу Джону Абелю ( Abel J . J ., 1897, 1899), Отто фон Фюрту ( Fuert O ., 1900) из Страсбурга, Германия (теперь Франция), американцам Джокичи Такамине ( Takamine J ., 1901) и Томасу Олдричу ( Aldrich T ., 1901, 1902, 1905) и др. Н. Цибульский опередил указанных авторов по крайней мере на 8-10 лет. Кроме того, Н. Цибульский выделенное вещество отнес к группе алкалоидов, тем самым предвосхитив открытие Фридмана ( Friedmann E ., 1906) на 15 лет. В дальнейших опытах Н. Цибульский установил, что холоднокровные животные менее чувствительны к этому гормону, чем теплокровные. Гибель теплокровных животных, по его мнению, наступает вследствие кровоизлияния (в легких, мозгу, сердце) и отека легких (особенно у кроликов). На основании ряда опытов он пришел к выводу, что гормон надпочечников действует кратковременно, потому что он в организме окисляется. "Если я однако к водной вытяжке прибавлял марганцовокислого кали, то уже три капли 1% раствора этой соли совершенно уничтожали действие вытяжки. Из этих опытов можно заключить, что вещество это на самом деле может подвергаться окислению и вследствие этого терять свое действие на организм" (стр. 172).
Н. Цибульский показал, что кровь, взятая из вены надпочечников, обладает тем же действием, что и вытяжка из этих органов, но в несколько раз слабее последней. По результатам опытов на кроликах, кошках, собаках и лягушках Н. Цибульский установил, что вещество надпочечной железы не действует токсически, и пришел к заключению о наибольшей чувствительности к влиянию этого вещества сосудодвигательного центра. Целой серией опытов, описанной в той же работе, Н. Цибульский бесспорно доказал, что при асфиксии увеличивается как выработка гормона в надпочечнике, так и поступление его в кровь. Как известно, аналогичные опыты и выводы были сделаны Эллиотом ( Elliott F . A ., 1912), Гассером и Меком ( Gasser H . S ., Meck W . J ., 1914), Скарлесом ( Scarles I ., 1923). Несмотря на то, что Н. Цибульский в этом вопросе опередил их на 20-30 лет, в литературе продолжают утверждать, что приоритет принадлежит Эллиоту, а имя Цибульского даже не упоминается (Самсонов П.П., 1950). В 1897 г. Н. Цибульский выдвинул смелую для того времени гипотезу о воздействии адреналина на нервные клетки. В 1905 г. исследованиями английского физиолога Эллиота, обратившего внимание на сходство действия адреналина с эффектами, наблюдающимися при раздражении симпатического нерва, было положено начало учению о химической природе передачи нервного возбуждения (синаптической передачи), учению, ставшему основой понимания механизмов действия различных нейротропных веществ и создания многочисленных нейротропных средств.
Таким образом, приведенная работа Цибульского убедительно свидетельствует о том, что он после целенаправленных исследований независимо от Оливера и Шэфера и одновременно с ними (а может быть, даже раньше!) установил наличие гормона в мозговом слое надпочечников и изучил их важнейшие физиологические свойства, но в отличие от них выделил его в чистом, кристаллическом виде, отнеся к группе алкалоидов.
Одесский врач М.Мюльман (1895, 1896) впервые выделил из надпочечников в чистом виде бренцкатехин и установил, что последний в надпочечнике находится в связанном состоянии и только при нагревании с соляной кислотой выделяется в свободном виде.
А.Ф. Маньковский (1898) в основном подтвердил данные Н. Цибульского, но в отличие от последнего установил, что прессорный эффект на кровяное давление зависит как от сужения сосудов, так и от учащения сердечных сокращений, вследствие возбуждения симпатической нервной системы. Он предложил применять вытяжку из надпочечников в случаях слабости сердечной деятельности и угрожающего коллапса.
В.В. Подвысоцкий (1896) рекомендовал хирургам "держать эту вытяжку на столе при операциях и в случае остановки сердца от хлороформа немедленно вводить ее."
Н.В. Голяховский (1900) указывал, что продукты секреции надпочечников оказывают тонизирующее влияние на симпатическую нервную систему и регулируют ее деятельность, особенно брюшного отдела.
Исключительно ценная работа принадлежит А. Достоевскому из лаборатории Ф.Н. Заварыкина (1884). Он за 10 лет до Стиллинга ( Stilling , 1894) и за 14 лет до Кона ( Kohn , 1898) установил способность клеток мозгового слоя надпочечников окрашиваться хромовыми солями. Эта "хромофильность" клеток, по его мнению, объясняется наличием в мозговом слое специфических клеток, продуцирующих особое малостойкое вещество.
О наличии в надпочечниках "симпатических ганглиев" было вскользь упомянуто Вирховым в 1857 г., но гистологическое доказательство наличия в них симпатических ганглиев было представлено А. Достоевским и главным образом А.С. Догелем (1894).
И.В. Кудинцев (1898), перевязывая у собак и кроликов вены надпочечников и изучая общее состояние подопытных животных, отметил у них ряд трофических расстройств. В 6-ом положении своей диссертации он писал, что надпочечники, "имея в своем анатомическом субстрате массу нервных узлов и выделяя особый секрет в кровь, тем самым секретом они влияют через нервную систему."
Органическая связь гормона надпочечников с симпатической нервной системой, отмечаемая приведенными отечественными исследователями, нашла полное подтверждение в исследованиях советских ученых в 20-40-е годы (Савич В.В., Тонких А.В., 1921, 1926; Кузнецов А.И., Савич В.В., 1926; Гинецинский А.Г., 1924; Орбели Л.А., 1943; Кибяков А.В., 1946, и др.).
Одна из ранних работ о физиологической роли надпочечников и о связи их с другими железами принадлежит Л. Галузскому (1862). Хотя методика опытов и полученные результаты были ошибочны, однако заслуга его заключается в том, что он один из первых стремился экспериментально доказать эту связь.
После получения у нас в стране петербургским профессором А.В. Пелем (1902) хлористоводородного адреналина появляется ряд фармакологических и клинических работ, посвященных изучению адреналина (Тарханов И.Р., 1902, 1903, 1905; Иванов А., 1902; Жирмунский М.С., 1902; Фельзер И.С., 1902; Радцих, 1902; Кац Я.И., 1903; Соханский Н.Н., 1903; Кулябко А.А., 1903; Савельев С.Т., 1904; Гейнац В.Н., 1904; Орловский З.Ф., 1905; Пилецкий И.А., 1905; Парадовский А.В., 1906, и многие др.). Благодаря этим исследованиям адреналин быстро вошел в клиническую практику.
Указанные выше работы не исчерпывают заслуг отечественных ученых в изучении и внедрении адреналина в медицинскую практику, но они свидетельствуют, что приоритет в открытии гормона мозгового слоя надпочечников принадлежит нашим соотечественникам, а не иностранным ученым, как до сих пор значится в учебниках по фармакологии и физиологии, что вклад русских ученых и особенно профессорско-преподавательского состава Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (Тарханов, Цибульский, Симанович, Савельев, Белавенец, Парадовский и др.) в изучение желез надпочечника и их гормона - адреналина – исключительно велик.
Однако первая косвенная демонстрация роли мозгового вещества надпочечника как эндокринного органа была в 1892 г. Джон Карл Якоби ( Joh . Carl Jacobj , 1867 - ?) по результатам своих экспериментов показал, что при электрической стимуляции большого чревного нерва у собаки происходит уменьшение амплитуды перистальтики ( Jacobj C ., 1892). В то время эта статья не была оценена, хотя, по мнению S . W . Carmichael (1989), фактически это была более сложная демонстрация функции мозгового вещества надпочечника, чем классическое изучение Оливера и Шэфера.
Даже до публикации Якоби был ключ к разгадке функции мозгового вещества надпочечника. В 1886 г. Феликс Френкель ( Felix Fraenkel ) сообщил о первом случае опухоли мозгового слоя надпочечника, которая стала известна нам как феохромоцитома. В его наблюдении пациенткой была 18-летняя девушка, которая внезапно умерла от коллапса. Её история болезни и результаты вскрытия свидетельствовали о том, что смерти предшествовал тяжелый гипертонический криз. Ретроспективно можно считать, что это открытие опухоли является первым доказательством связи между мозговым веществом надпочечника и кровяным давлением.
В начале ХХ столетия в химических лабораториях развернулось сражение. Девенпорт сообщает запутанный рассказ о борьбе за приоритет в исследовании адреналина, особенно между Джоном Абелем и Джокичи Такамине, но также включился и Томас Олдрич. В истории изобилуют наряду с открытием интрига и взаимные обвинения ( Davenport H . W ., 1982). В связи с тем, что три группы исследователей работали не совместно, а параллельно, случилось так, что одно и то же открытие делалось несколькими исследователями, а открытому веществу присваивали разные названия. Подтверждением того, к каким сложностям вела эта борьба, является следующий факт. В индексе компании Merk было 38 различных названий адреналина, в том числе такие как " Takamine " и " Supracapsulin ". Между прочим, термин "эпинефрин" внесен в список Фармакопеи США, а широко используемое название "адреналин" включено в Фармакопею Великобритании.
Первые данные по химии действующего вещества надпочечников (если не брать во внимание исследований Н. Цибульского) получил американец Джон Абель в 1897-1899 гг. Одной из главных целей исследований его лаборатории было выделение гормона в чистом виде. В 1897 г. Абель сообщил о получении из надпочечников овец активного вещества, производного эпинефрина, которое быстро повышало кровяное давление и частоту сердечных сокращений, улучшало проходимость дыхательных путей. Абель опубликовал результаты своих экспериментов в "Бюллетене больницы Джона Хопкинса" и в немецком "Журнале физиологической химии" ( Abel J . J ., 1897, 1899). Полученному гормону он дал название "Эпинефрин".
Исследования Дж. Такамине
Американец японского происхождения Джокичи Такамине разработал технологию получения активного вещества мозгового слоя надпочечника. Это был первый гормон, выделенный в кристаллическом виде. 5 ноября 1900 г. Такамине дал ему название "Адреналин". Химическая формула адреналина по Такамине: С 10 Н 15 NO 3 . Первое сообщение опубликовано в 1901 г. в "Американском физиологическом журнале" и в "Терапевтической газете". Работа выполнялась в маленькой независимой лаборатории в Балтиморе. Его успех в получении адреналина был неожиданным для медицинского сообщества, потому что конкуренцию составляли более известные ученые, такие как Джон Абель из университета Джона Хопкинса и Отто фон Фюрт из Страсбурга. Такамине первым получил патент США на активное вещество мозгового слоя надпочечника убойных животных и продолжал делать свое благосостояние на продаже адреналина, производство которого для лечения различных болезней быстро освоила компания Парк Дэвис ( Parke Davis & Co ). Фактически продаваемый продукт был не чистым адреналином, а смесью с норадреналином.
Спор о том, кому принадлежит честь открытия адреналина (Абелю или Такамине), по мнению Г.Глязера (1956), неразрешим. "Во всяком случае именно японец Такамине первым, а именно в 1900 г. выступил перед общественностью со своим препаратом – с крошечными пучками кристаллов, полученных им из мозгового слоя надпочечника, которым он дал наименование "адреналин". Но незадолго до этого он побывал в Мичигане у Д.Д. Абеля – физиолога и химика, в течение ряда лет изучавшего надпочечник. Прежде всего Абель стремился выяснить, какие вещества надпочечника обладают свойством повышать давление крови – тем свойством, о котором рассказали польские исследователи. Абель, высушив вещество большого количества овечьих надпочечников, производил с ним опыты над собаками. В 1897 г. он располагал уже довольно чистым препаратом надпочечника, о чем информировал научные общества. Однако японец опередил его и взял патент на адреналин."
Адреналин отличается от норадреналина наличием метильного радикала, замещающего атом водорода в аминогруппе. Структура этих гормонов была впервые охарактеризована Томасом Беллом Олдричем в 1901-1902 гг. Олдрич активное вещество назвал "Супраренином".
НАЧАЛО ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АДРЕНАЛИНА
По всему миру быстро растространилось известие о получении Такамине адреналина. Доктор Дж.М. Бартрина ( J . M . Bartrina ) из Барселоны в статье "Об употреблении адреналина при больных мочевых путях" сообщает, что адреналин действует в 625 раз сильнее вытяжки из надпочечных желез. Несмотря на свое органическое происхождение, вещество это очень стойкое, легко соединяется с кислотами, особенно разведенной соляной кислотой, образуя солянокислый адреналин. Главным действием является сосудосуживающий эффект. Адреналин очень дорогой препарат; 1 кг его стоит около
200.000 фр.
В газете "Русский врач" (1902, № 39, с. 1414) в обзоре зарубежной медицинской печати приводятся показания к применению адреналина: "при отравлениях морфием, опием и другими наркотиками. Как сосудосуживающее и кровоостанавливающее средство, адреналин нашел главное применение в ларингологии и особенно офтальмологии. Внутреннее употребление адреналина останавливало печеночные кровотечения, кровавую рвоту при язве желудка, различных кровохарканиях, кровотечении при фибромах, при тифе, и при новообразованиях прямой кишки. Отрицательное качество адреналина – его дороговизна: 1 грм его стоит 200 фр., но по быстроте действия, притом в малых количествах, и по безвредности, адреналин заслуживает полного внимания, как кровоостанавливающее средство, и требует новых наблюдений."
В том же номере газеты "Русский врач" М.С. Жирмунский делится опытом применения адреналина при "носовых и горловых болезнях". Отмечает кровоостанавливающее действие его при носовых кровотечениях и облегчение диагностики ."При болезнях горла адреналин дает возможность легко отличить покраснение при остром воспалении от более значительного набухания, которое действию адреналина не поддается. Полнокровие голосовых связок на несколько часов может быть устранено адреналином, и таким образом певцу на несколько часов можно вернуть голос при остром воспалении. Докладчик в 10 случаях с успехом применял адреналин при носовых кровотечениях и при операциях в носовой полости. Он пользовался адреналином из лаборатории Пеля и адреналином, изготовленным фирмой Парк Дэвис и К о в Лондоне. Действие обоих препаратов было одинаково; тем не менее докладчик отдает предпочтение заграничному препарату, потому что в разведении 1:1000 он дает совершенно чистый раствор, а препарат Пеля дает муть, при которой дозировка будет менее точна."
На заседании Петербургского Медицинского общества 23 октября 1902 г. профессор И.Р. Тарханов сообщил о некоторых физиологических действиях адреналина на животных. Он показал кролика, весом более 1 кг, которому под кожу было введено 0,02 адреналина. "Через 10 мин у кролика ясно был выражен парез конечностей, похолодение и смертельная бледность ушей; зрачки расширены; одышка; изо рта появилась сукровица; через 20 минут после впрыскивания кролик погиб. Вскрытие обнаружило совершенно бескровную кожу и чрезмерное переполнение грудных органов очень темной венозной кровью; вся поверхность легких была покрыта большими кровоизлияниями; печень и другие органы брюшной полости не представляли резких изменений. Другому кролику, также отравленному, но меньшим количеством адреналина, был затем введен под кожу спермин; действие яда было гораздо медленнее, но через несколько часов и этот кролик погиб. Лягушка от подкожного впрыскивания 0,02 адреналина не погибла; она только сделалась малоподвижной, и рефлексы у нее понизились. По словам проф. Тарханова, такое состояние лягушки продолжится 1-2 дня, а затем она совершенно оправится. Голуби погибают от адреналина еще быстрее, чем кролики. Таким образом, адреналин, введенный под кожу, является сильным ядом для теплокровных и относительно хорошо переносится холоднокровными. Действие его несколько похоже на кураре, но с той разницей, что при кураре искусственное дыхание может спасти животное, при адреналине же нет. При отравлении адреналином температура тела быстро падает; в течение часа у кролика она упала на 3 o , а в одн o м случае, когда кролик несколько дней отравляли маленькими приемами адреналина, to его с 39 o . Упала до 22 o . При воздействии адреналина на светящиеся бактерии через 1-3 часа свечение их прекращается. Эти явления объясняются тем, что адреналин сильно понижает процессы окисления в тканях. Он вызывает сокращение периферических сосудов с чрезмерным кровонаполнением внутренних органов, особенно легких. Местно он вызывает сильное сокращение сосудов, что особенно резко сказывается на соединительной оболочке глаза. Раствор адреналина, пущенный в глаз, вызывает расширение зрачка, проходящее приблизительно через 12 часов. Если до подкожного впрыскивания адреналина ввести кролику под кожу спермин, то смерть наступает гораздо позднее, чем у проверочного кролика. При подкожном применении адреналина сильная ядовитость его проявляется уже при относительно малых количествах в 0,02; введенный-же через зонд в желудок, даже в значительном количестве, он никакого действия не проявляет. Сок желудка и поджелудочной железы не разрушает адреналина, так что надо думать при внутреннем употреблении безвредным его делает деятельность печени. Точно также смазывание слизистой оболочки адреналином и распыление его не оказывает общего действия."
Большое значение имело предложение хирурга из Лейпцига Генриха Брауна ( Heinrich Braun ) использовать адреналин при местной анестезии: добавлять его в раствор кокаина. Браун случайно прочитал в 1901 г. в американском журнале сообщения Дж. Такамине и Т.Б. Олдрича об успешном извлечении этого гормона из надпочечников животных. Благодаря описанию его свойств Браун сразу понял значение этого вещества для инфильтрационной анестезии. Вместе с Э. Майером ( E . Mayer ) в 1901 г. он предложил сочетать адреналин с местным анестетиком, сравнивая его с "химическим турникетом" (жгутом), уменьшающим скорость всасывания кокаина и пролонгирующим анестезию. В 1902 г. Г.Браун ввел в клиническую практику при местном обезболивании добавление адреналина к растворам кокаина. Он показал, что это средство наделяет анестезирующие растворы совершенно исключительными ценными свойствами. Во-первых, адреналин значительно усиливает анестезирующее действие кокаина. Во-вторых, это добавление увеличивает продолжительность обезболивания. В-третьих, значительно понижается опасность общей интоксикации кокаином, поскольку замедленное всасывание раствора страхует от слишком обильном поступлении алкалоида в кровь. Наконец, сосудосуживающее действие адреналина создает анемию в области операционного поля, что уменьшает кровотечение при операции и улучшает условия осмотра операционного поля. Все эти свойства адреналина оказались настолько ценными, что и по настоящее время непременным требованием для всякого нового местного анестетика ставится условие возможности сочетания в растворе с адреналином.
В 1903 г. Генрих Браун опубликовал в "Архиве клинической хирургии" большую (на 51 стр.) статью о применении адреналина для местной анестезии. Особое значение эта публикация имела для зубоврачебной практики, так как обезболивающий раствор при вмешательствах на челюстях и зубах из места инъекции должен проникнуть вглубь твердых тканей. При отсутствии в растворе адреналина анестетик всасывается очень быстро и не вызывает достаточного обезболивания. Добавление адреналина к раствору кокаина обеспечивало в связи с сосудосуживающим влиянием адреналина более медленное всасывание кокаина и несколько уменьшало его токсичность.
Для местной анестезии в хирургии стали использовать таблетки кокаина с адреналином в большинстве случаев английского производства. Между тем профессор Генрих Браун в 1904 году стал сотрудничать с "Заводами красителей Хёхст". Как раз в это время химикам "Хёхст" докторам Фридриху Штольцу ( Friedrich Stolz , рис. 2) и Францу Флэхеру ( Franz Flaecher ) после нескольких лет работы в научно-исследовательских лабораториях этого предприятия удалось завершить синтез адреналина, получаемого до того времени из надпочечников животных.
 |
| Рис. 2. Фридрих Штольц. |
Это был первый синтетически получаемый гормон вообще ( Stolz F ., 1904). Дериват бренцкатехина со структурной формулой:
| CH2NHCH3 |
| I |
| CHOH |
| I |
| C |
| COH |
| COH |
| C9H13O3N, O-Dioxyphenyl-Aethhanol-Methylamin |
После того как Г. Браун показал выдающееся значение добавления препаратов надпочечника в растворы, применяемые для местной инъекционной анестезии, A . Doenitz (1903) провел опыты на животных, испытывая их действие при введении в подпаутинное пространство. Экспериментальные данные свидетельствовали о том, что добавление адреналина к раствору кокаина уменьшает токсичность последнего в три раза; если же адреналин ввести предварительно, то токсичность кокаина становится в пять раз меньше. Клинические испытания в клинике Августа Бира ( August Bier , 1861 – 1949) в 1904 г. у 109 пациентов дали такие хорошие результаты, что Бир сразу переменил свое весьма осторожное мнение о спинальной анестезии.
Увеличение продолжительности анестезии с добавлением к анестетику адреналина подтвердил и Август Гильдебрандт из клиники Бира ( Hildebrandt А., 1905). А. Бир в 1909 г. на основании своих клинических наблюдений сохранил свою преданность адреналину, считая его "противоядием тропакокаина" (Юдин С.С., 1960).
Первое в России сообщение о применении кокаина с адреналином в общей хирургии принадлежит Н.И. Соханскому (1903), а в зубоврачебной практике – П.И. Таубкину (1903).
 |
| Рис. 3. Альфред Айнхорн (Alfred Einhorn , 1856 – 1917). |
После синтеза Альфредом Айнхорном ( Alfred Einhorn , 1856 – 1917) прокаина (патент № 179627, выдан "Хёхст" 27 ноября 1904 г.) и начала выпуска на мировой рынок новокаина (с января 1906 г.) началась новая эра в местной анестезии (Столяренко П.Ю., 2002). Г.Браун (1905) в результате своих клинических испытаний установил, что добавление к новокаину небольшого количества раствора адреналина усиливает и удлиняет срок анестезирующего действия. Фабрика "Хёхст" на Майне Майстера, Лукиуса и Брюнинга выставляет на продажу для применения в зубоврачебной практике новокаин в ампулах и таблетках с супраренином (рис. 4) Другие химические лаборатории скоро начинают производить новокаин с адреналином: " Acker " в Карлсруэ, " Markess " в Базеле. Хирурги с успехом без всяких побочных действий стали применять до 200-400 мл 1-2% раствора новокаина с добавлением 5 капель адреналина на 100 мл анестезирующего раствора. С введением в практику растворов новокаина и сочетания его с адреналином начали быстро развиваться известные и предлагаться новые способы местного обезболивания: инфильтрационная, проводниковая, спинномозговая, внутривенная, интралигаментарная анестезии, блокады в различных областях.
 |
| Рис. 4. Супраренин выпускаемый "Хёхст", в тавлетках, ампулах и флаконах (1914). |
 |
| Рис. 5. Фарфоровый тигель с мерными делениями и проволочная подставка для приготовления стерильного раствора новокаина с супраренином на малом пламени спиртовки. |
Конечно не всё шло гладко. Уже тогда было известно, что у человека доза адреналина 0,2-0,3 мг вызывает чувство стеснения в груди и одышку. Это свидетельствовало, что токсичность адреналина велика. И, действительно, применение адреналина во врачебной практике неоднократно приводило к смертельным осложнениям. С.С. Юдин (1960) приводит для примера случаи осложнений, описанные Freudenthal ( Intern . Zbl . F . Laryng ., 1912, s . 241): " Hubbard впрыскивал 10-12 капель адреналина 1:1000 в носовую полость; вдруг бледность, остановка сердца и дыхания, смерть; Sheedy для тонзиллэктомии впрыснул больному 15 капель адреналина 1:1000; через пол-минуты коллапс, смерть. У самого Freudenthal 26-летний здоровый мужчина погиб через несколько секунд после впрыскивания 10 капель адреналина 1:1000 под слизистую носовой перегородки." [3]
Физиологическая роль мозгового вещества надпочечников и адреналина в усилении, генерализации эффектов от возбуждения симпатической нервной системы. Повышенная секреция адреналина, вызванная страхом или гневом, приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, повышению кровяного давления, расширению бронхов, гипергликемии. Все описанные эффекты адреналина способствуют выживанию организма в неблагоприятных условиях (необходимость усиленной мышечной деятельности, опасность кровопотери, охлаждение и т.д.). Недаром адреналин называют "гормоном тревоги", выделяемым в условиях "борьбы и бегства". Кеннон, а затем Л.А. Орбели и А.Г. Гинецинский придавали симпатико-адреналовой системе большое значение в сохранении гомеостаза, в приспособлении физиологических и биохимических процессов к потребностям данного момента (Алешин Б.В., Генес С.Г., Вогралик В.Г., 1973).
Начиная с работ Альквиста ( Ahlquist , 1948) было подтверждено существование двух типов адренорецепторов: альфа и бета. В 1977 г. Бертельзен и Петтингер ( Berthelsen and Pettinger ) установили альфа - 1 и альфа - 2, а в 1989 г. Эморине и соавт. ( Emorine et al .) выделили бета - 3 адренорецепторы.
АДРЕНАЛИН СЕГОДНЯ
Кроме использования для повышения эффективности, длительности и безопасности местной анестезии адреналин нашел широкое применение в медицинской практике: в хирургии - с целью остановки кровотечений, в тепапии - для стимуляции альфа- и бета-адренорецепторов при различных заболеваниях, купирования приступов бронхиальной астмы, в эндокринологии - при передозировке инсулина, при гипогликемической коме, в офтальмологии - для понижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме (местно), в оториноларингологии – как сосудосуживающие капли, в аллергологии – при отеке гортани, аллергических реакциях немедленного типа на лекарственные вещества, сыворотки и другие аллергены, в анестезиологии и реаниматологии – при аллергических реакциях во время анестезии, остановке сердца, для устранения атриовентрикулярного блока.
Адреналин входит в состав лекарственных препаратов неотложной помощи (Стош В.И., Рабинович С.А., Зорян Е.В., 2002).
Выделенный и применяемый более 100 лет адреналин сегодня необходим не только для медицины, но и современным суперменам. Не случайно для получения адреналина люди лезут к горным вершинам, ныряют к морским глубинам, прыгают с мостов, парят на парашютах и дельтопланах, ищут острые ощущения на гребне волны или в ссоре с начальством ( подчиненными).