МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
П.Ю.Столяренко
ИСТОРИЯ НОВОКАИНА (ЧАСТЬ 1)
Самара 2003
Работа посвящена замечательному открытию XX столетия – созданию новокаина. Выходит в свет в преддверии 100-летнего юбилея получения мюнхенским профессором Альфредом Айнхорном первого достойного синтетического заменителя алкалоида кокаина. Синтез и внедрение новокаина в клиническую практику явились поворотным этапом в развитии местной анестезии. Триумфальное шествие новокаина в борьбе с болью на протяжении первой половины столетия позволило хирургам и стоматологам избавить многие миллионы людей от этого страдания как в мирное, так и военное время. "Море" новокаина, введённого в различные области человеческого тела при операциях, инъекциях антибиотиков и всевозможных блокадах, избавило пациентов от "моря" слез. Освещены основные исследования на трудном пути от кокаина к новокаину, приводятся биографии исследователей: химиков и врачей, внёсших вклад в создание и развитие местной анестезии на этом этапе, даются некоторые сведения из истории фирмы "Хёхст" и хронология основных дат и событий, связанных с открытием новокаина. Для широкого круга читателей – стоматологов, хирургов, анестезиологов, историков медицины, научных работников, студентов медицинских вузов.
НА ПУТИ ОТ КОКАИНА К НОВОКАИНУ
ИССЛЕДОВАНИЯ АЛЬФРЕДА АЙНХОРНА
ЗНАЧЕНИЕ ОТКРЫТИЯ НОВОКАИНА ДЛЯ РАЗВИТИЯ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
СТРАНИЦЫ ИЗ БИОГРАФИЙ УЧЁНЫХ, ВНЁСШИХ ВКЛАД В ОТКРЫТИЕ И ИЗУЧЕНИЕ НОВОКАИНА
ПРЕДИСЛОВИЕ
Открытие Альфредом Айнхорном1 новокаина ознаменовало начало новой эры в обезболивании. Трудно сказать, сколько миллионов пациентов в мире избавлено от боли при операциях, различных вмешательствах и инъекциях антибиотиков. До 40-х годов (а в нашей стране до 60-х) прошлого столетия новокаин был "золотым стандартом" местной анестезии, с которым сравнивали эффективность и токсичность всех местных анестетиков. И сегодня ещё новокаин у нас остается препаратом выбора, как самый доступный и малотоксичный.
К сожалению, немногие стоматологи, хирурги, анестезиологи и студенты знают о человеке, открывшем новокаин, о том, как это было осуществлено.
Многие анатомические образования, симптомы заболеваний и синдромы названы именем человека, который впервые их описал (Биша, Гаймор, Шегрен, Микулич); методы, аппараты или инструменты носят имена тех, кто их разработал или популяризировал (Браун, Вайсблат, Илизаров, Кулаженко, Кохер и др.), выпущены марки и денежные купюры с изображением знаменитых химиков (Эрлих, Кюри), и даже бактериям дают имя их исследователей (Кох, Леффлер).
Если история наркоза и имена Мортона, Уэллса, Симпсона, Пирогова широко представлены в книгах, журнальных статьях, музеях, на конференциях и съездах, запечатлены в памятниках и на картинах, то открытие новокаина не получило должного признания. Об Альфреде Айнхорне написано всего, наверное, несколько десятков статей, включая юбилейные и некрологи. Его неизвестность становится очевидной из-за отсутствия информации в медицинских и химических энциклопедиях, биографических изданиях об учёных, имеющих наиболее важные открытия и достижения в науке (Dunsky J.L., 1997). О недостатке признания свидетельствует отсутствие имени Айнхорна в алфавитном порядке между прославленными именами Альберта Эйнштейна и Пауля Эрлиха.
В 2004-2005 гг. отмечается 100-летие открытия и начала применения новокаина. Этому событию будут посвящены Конгрессы Всемирной и Европейской ассоциаций анестезиологических обществ в стоматологии (Барселона, 2004; Москва, 2005), а также других медицинских сообществ. Хочется верить, что данные мероприятия пройдут на должном уровне и по достоинству будет оценена заслуга Альфреда Айнхорна и других учёных, способствовавших развитию местной анестезии.
Выражаю благодарность и глубокую признательность за помощь в работе рецензентам, коллегам, сотрудникам фирмы " Аventis Pharma " и лично господину доктору Herbert Wilms (Produktmanager Dental/Analgetika, Германия), а также господину доктору A.J. Wright (Associate Professor of Anesthesiology Director, History of Anesthesia Section Department of Anesthesiology, Бирмингем – США).
Доцент кафедры челюстно-лицевой хирургии и стоматологии
Самарского государственного медицинского университета,
лауреат международной премии им. Т.И. Ерошевского,
руководитель Поволжского регионарного центра
Российской группы Европейской ассоциации
по обезболиванию в стоматологии (EFAAD)
и Всемирной федерации обществ анестезиологии
в стоматологии (IFDAS) П.Ю. Столяренко
НА ПУТИ ОТ КОКАИНА К НОВОКАИНУ
До открытия новокаина уже был первый местный анестетик – кокаин. С 1878 по 1879 год В.К. Анреп в Германии изучал алкалоиды, стажируясь в лаборатории профессора фармакологии и фармакотерапии Вюрцбургского университета Михаэля Россбаха (Rossbach Michael, 1842-1894). С учётом проведённых экспериментально-клинических исследований Анреп впервые отметил местно-анестезирующее действие кокаина в своей статье, опубликованной 29 декабря 1879 г. в известном журнале Эдуарда Пфлюгера. Летом 1884 г. австрийский офтальмолог Карл Коллер по предложению Зигмунда Фройда стал изучать кокаин, выявил его анестезирующие свойства при закапывании в конъюнктивальный мешок и апробировал в качестве местного анестетика при глазных операциях. 15 сентября этого же года Джозеф Бреттауер доложил результаты успешной анестезии Коллера на XVI Конгрессе немецкого общества офтальмологов в г. Хайдельберге. За короткое время эта новость достигла США, где она нашла самый благоприятный и сильнейший отклик. Уже 20 октября 1884 года зубной врач З.М. Хоуе (Howe Z.M.) в Нью-Йорке сообщил о непосредственном эффекте обезболивания (правда, с переменным успехом) при введении в кариозную полость перед экскавацией ватного шарика, смоченного 2% раствором кокаина. Это положило начало так и не доказанному, но и не отвергнутому до настоящего времени аппликационному обезболиванию дентина c помощью местного анестетика (Петрикас А.Ж., 1997). В начале ноября 1884 г. зубной врач Дж. Кермитчел (Carmichael J.P.) в Мильвуке, известный благодаря названной его именем полукоронке, использовал аппликацию кокаина при вскрытии подслизистого абсцесса и припасовке коронки. Очень скоро об открытии В. Анрепа вспомнил хирург из Нью-Йорка Уильям Стеварт Холстед (Halsted W.S.), который обучался в это время в университете Вюрцбурга у знаменитого хирурга Эрнста фон Бергмана. Так, в ноябре 1884 г. он совместно с хирургом Ричардом Дж. Холлом (Richard J. Hall) путём параневральной инъекции обезболил всю конечность. 26 ноября 1884 г. зубной врач Чарльз Нэш после инъекции раствора кокаина вблизи подглазничного отверстия известному хирургу Р.Дж. Холлу безболезненно препарировал и пломбировал верхний центральный резец, о чем Нэш сообщил в ведущем в то время во всём мире журнале "Dental Cosmos" (Nash Ch.A., 1885). 1 декабря 1884 г. Холл подробно описал в статье "Гидрохлорат кокаина" клинику и технику предложенной Холстедом внутриротовой проводниковой анестезии у нижнечелюстного отверстия со всеми нам сегодня известными симптомами и называемой мандибулярной анестезией. Для блокады он применял 5-15% раствор кокаина (Кeys T.E., 1968). Очевидно, другие врачи также использовали в своей практике высокие концентрации кокаина. Не удивительно, что немного позже появились первые случаи наблюдения отравления алкалоидом. Холстед широко использовал кокаин с переменным успехом, но что более важно - он описал системную токсичность лекарственного вещества и формирование пристрастия (Halsted W.S., 1885). Хирург Генри Дж. Гарригук (Henry J. Garrigues) в "Нью-Йоркском медицинском журнале" описал своё разочарование в использовании кокаина для местной анестезии: "Несмотря на совершенное и длительное применение сравнительно концентрированного раствора кокаина чувствительность не была уменьшена сколько-нибудь – жалобы и крики пациентов были подтверждением испытываемой ими боли." (Garrigues H., 1885). В январе 1885 г. зубной врач Эдвард Раймонд cделал сообщение на Нью-Йоркском одонтологическом обществе о консервативном лечении под проводниковой анестезией по методу Холстеда на верхней и нижней челюстях, а также о безболезненности вскрытой пульпы после аппликации кокаина (Raymond E.H., 1885). По-видимому, ещё не хватало немного мужества, чтобы апробировать анестезию кокаином при удалении зуба. За 1 год после доклада в Хайдельберге было опубликовано более 60 статей о первом в мире местном анестетике в разных областях медицины, включая стоматологию (Hoffmann-Axthelm W., 1985).
Хотя открытие кокаина исходило из Вюрцбурга и Вены, в Европе к новому лекарственному препарату было сдержанное отношение и, таким образом, убыток здесь был не так силен, когда стало известно его побочное действие – развитие пристрастия к препарату – кокаинизм.
Многие пионеры местной анестезии кокаином пристрастились к наркотику, в их числе Холл, Холстед. Только Холстед, ставший наркоманом, благодаря неистовой энергии и силе воли после курсов лечения в закрытых больницах избавился от этого страдания; позже он основал в университете Джонса Хопкинса в Балтиморе знаменитую хирургическую школу и ввёл там в 1890 г. стерилизуемые резиновые перчатки.
Из-за токсичности и дороговизны кокаина, а также сложности приготовления стерильного раствора в точной дозировке северо-американские зубные врачи в 90-е годы XIX столетия при удалении зубов почти во всех случаях применяли наркоз. Особенно часто использовали относительно безвредный "веселящий газ"(закись азота), для которого были разработаны соответствующие аппараты. В Европе, напротив, узнали, что низкопроцентный раствор кокаина, введённый послойно и медленно, позволяет выполнять более обширные операции, чем удаление зуба. Пауль Реклю (Paul Reclus) в Париже и Карл Людвиг Шляйх (Carl Ludwig Schleich) в Берлине в течение 90-х годов заложили основы местной анестезии в хирургии мягких тканей, но это едва ли способствовало прогрессу местного обезболивания в зубоврачевании.
После нескольких лет работы с кокаином врачи поняли, что применение его не было совершенно бесспорным и безопасным. Алкалоид быстро распространялся с места введения по всему организму. При этом он мог попадать в головной мозг и поражать сосудодвигательный и дыхательный центры. Граница появления этого опасного побочного действия у различных людей оказалась неодинаковой, так что в каждом конкретном случае было невозможно установить безопасную дозировку. Кроме того, кокаин вызывал наркозависимость и был относительно дорог. Поэтому поиск других подходящих средств для местной анестезии продолжался. Прежде всего химики вели исследования для получения другого анестетика путём изменения и преобразования продуктов самого кокаина. Исходя из наблюдений о том, что химическое строение и физиологическое действие веществ часто находятся в определённых взаимодействиях, исследования лекарств стали проводить в другом направлении, опираясь на молодые тогда ещё отрасли науки - синтетическую химию и экспериментальную фармакологию. В течение двух последних десятилетий XIX века особенный интерес у исследователей вызывал поиск местного анестетика, равного кокаину по эффективности и без присущих ему недостатков. Правда, тогда было ещё далеко до сегодняшнего осуществления идеального требования одного из основателей экспериментальной фармакологии Рудольфа Бухгейма. Он писал: "Как только мы будем в состоянии получать действия лекарств из их состава, так фармакология сможет относиться к точным наукам" (Loewe H., 1956). Даже, если бы с 1876 г., когда Р. Бухгейм предвидел такое развитие, давшее прогресс исследованию в этом направлении, и был бы собран целый ряд важных данных, однако с накоплением фактического материала становилось понятно, что нет вообще никаких правил, имеющих силу, которые позволяют ожидать определённое фармакологическое действие какой-то группировки внутри одной органической субстанции. Например, как можно предвидеть качества красящих веществ конкретных органических материалов из их структурной формулы?
В противовес этому систематическое сотрудничество химиков и врачей в поиске связей между химическим строением и действием лекарств именно при местной анестезии уже скоро привело к успеху. Благоприятствовало этому следующее: на пути синтеза новых местных анестетиков их действие можно было определять без больших затрат времени и проведения дорогостоящих опытов, а кокаин, как исходный материал, был легко доступен для химических исследований. Тем не менее, такой синтез не был бы возможным без получения ясности в химическом строении кокаина. В 1860 г. Альберту Ниманну и в 1862 г. Вильгельму Лоссену2 , ученикам Фридриха Вёлера, знаменитого химика из Гёттингенского университета, удалось получить кокаин в чистом кристаллическом виде из листьев южно-американского тропического растения Erythroxylon Coca . Они установили его общую формулу (не совсем точную), а также то, что при разрушении кокаина получаются экгонин, бензойная кислота и метиловый спирт. После подготовительных работ других многочисленных исследователей, таких как Мерк, Ладенбург, Либерман, Скрауп, Айнхорн и др. (Merck, Ladenburg, Liebermann, Skraup, Merling, Einhorn u. a.), Рихарду Вильштеттеру в 1897 г. удался полный синтез кокаина и установление точной структурной формулы. Результаты своих исследований он опубликовал на следующий год в "Берлинском химическом журнале" (Willstaetter R., 1898). Естественный кокаин, применяемый почти исключительно в виде гидрохлорида, является бензольным метиловым эфиром экгонина в L-форме (3-Benzoyl-tropanol-2-carbonsaeure-methylester). В основе этой формулы кокаина лежит спрягаемая система кольца тропана, продуктами замещения стали тропин и экгонин. Следовательно, кокаин происходит из экгонина (тропин-карбоновая кислота), в то время как карбоксильная группа с бензойной кислотой образуют сложные эфирные связи. Наоборот, как отмечено ранее Вёлером, Ниманном и Лоссеном, при омылении кокаина щелочами получаются левовращающий (L)экгонин, бензойная кислота и метиловый спирт. Решение вопроса о том, какая группировка имеет принципиальное значение для обезболивающего действия, облегчалось тем, что в молекуле кокаина можно легко убирать функциональные группы и заменять их другими. При этом было обнаружено, что экгонин и бензоилэкгонин не дают обезболивающего эффекта; скорее, анестезию должны вызывать карбоксил с метильной группой или сложный эфир высокомолекулярного спирта; это вещество также будет усиливать анестезию через этеризацию с бензойной кислотой, например, цинковой или другой изотропной. Если заменяют бензоилную группу другими кислотными радикалами, то получают продукты в большинстве случаев с меньшим местно-анестезирующим эффектом. Отделяя воду от экгонина, получают экгонидин. В то время как его сложный эфир не вызывает никакой анестезии, фон Брауну и Мюллеру удалось замещением несущих ответственность метильной группы экгонидина этилового эфира остатком –CH2.CH2.CH2O.COC6H5 получить эккаин (Eccain), превосходящий по обезболивающему действию кокаин. Это доказывало важность положения карбоксильной и бензоилной групп в тропановом кольце.
Дальнейшие исследования Вильштеттера привели к а - кокаину, который как ни странно, в противоположность далее упоминаемому эйкаину (Eucain) не давал анестезирующего эффекта . Если третичный атом азота отщепить из системы кольца его метильной группы вторичный атом азота, то происходит даже некоторое повышение действия по сравнению с L -кокаином. Наоборот, присоединение метилйодида в третичный атом азота кокаина приводит к потере активности.
В 1891 г. Гизел (Giesel) из яванской разновидности тропического растения кока получил тропакокаин, который наряду с кокаином являлся средством, встречающимся в природе. Таким образом, строго говоря, только кокаин и тропакокаин могут называться алкалоидами как органические азотсодержащие основания, обладающие очень сильным фармакологическим действием (Юдин С.С., 1960). Через год после этого Liebermann приготовил его синтетически; в том же 1892 г. Chadbourne занимался исследованиями физиологического и фармакологического действий тропакокаина, Schweigger, Silex и другие, впервые использовали его с практическими целями, а через пять лет Вильштеттер повторно синтезировал тропакокаин. При некотором снижении токсичности идентичное с кокаином анестезирующее действие было доказательством того, что содержание в кокаине карбоксильной и метильной групп не нужно для обезболивающего эффекта [Chadbourne, Brit. Med. Journ., 1892, 402. ( Цит.: по Loewe H., 1956)].
В ходе дальнейших работ возник вопрос: необходима ли вообще система тропанового кольца в структуре заменителей кокаина? Эта проблема могла быть разрешена с помощью синтеза родственных циклических связей по E. Fischer и Merling в 1896 г. в отрицательном смысле. Однако представленные этими исследователями бензойные эфиры триметилоксипиперидина (Benzoylester Trimethyloxypiperidins), которые получались конденсацией амидов ацетона с паральдегидом и последующим бензолированием, содержали также ещё кольцо оксипиперидина и показывали некоторые структурные сходства с тропином. Первые препараты этого ряда, выпускаемые химической фабрикой на акциях E. Schering 3 под названием э йкаин А и эйкаин Б (Eucain A u. Eucain B), показали равное кокаину обезболивающее действие, но в противоположность ему они не вызывали ишемии, а создавали гиперемию. В последующем сосудосуживающий эффект создавал супраренин.
Так как y-кокаин в отличие от L -кокаина не влиял на кровяное давление и обладал более сильным обезболивающим действием, Вильштеттер, Вольфес и Мэдер (Willstaetter, Wolfes u. Maeder) в сотрудничестве с фирмой E. Merck обратились к исследованию y -кокаина. Из ряда его изомеров особый интерес представлял d- y-кокаин, спиртово-кислая соль которого распространялась под названием псикаин (Psicain). Позже фирма E. Merck под наименованием Psicain-Neu выпускала в виде гидрохлорида сложный эфир пропилового спирта с карбоновой кислотой, который в 5-10 раз был сильнее по действию, чем кокаин. Недостающее воздействие на кровяное давление могло исправляться добавлением адреналина (Loewe H., 1956).
Из данных исследований получалось, что действие кокаина осуществлялось за счёт комбинации определённых содержащих азот основных комплексов с бензольными радикалами, причём это должно было находиться в cложной эфирной форме. Затем интерес учёных, занимающихся синтезом, был обращён к проще устроенным связям, в которые были включены только такие детали молекулы кокаина, на которых основывалось местно-анестезирующее действие алкалоида, то есть группы бензоила в сочетании с азотсодержащим комплексом.
Параллельно выяснению структуры кокаина с помощью видоизменения его молекулы и получения на этой основе полусинтетических местных анестетиков создавались синтетические заменители кокаина. Первый успех был достигнут "случайно" в 1890 г. аптекарем и химиком Эдуардом Ритзертом. При поиске приемлемого жаропонижающего средства он обнаружил нетоксичное вещество (пара-цетиламинобензойную кислоту), но не обладающее жаропонижающим свойством. Ритзерт полагал, что в этой неудаче повинны свободные гидроксильные группы пара-ацетиламинобензойной кислоты. Он надеялся на образование сложных эфиров карбоксильной группы с этанолом, аналогично гидроксильной группе в фенацетине. При практическом проведении этой идеи в лаборатории больницы Moabiter в Берлине в 1890 г. полученный этиловый эфир пара-аминобензойной кислоты (p-minobenzoesaeureaethylester) снова оказался не жаропонижающим средством, но неожиданно для исследователя он обладал свойством, подобным известному уже несколько лет кокаину – вызывал онемение языка и губ, а также делал роговицу кролика невосприимчивой к болевым воздействиям. Так как препарат в отличие от кокаина был совсем не токсичным, Ритзерту скоро удалось заинтересовать этим открытием своего бывшего преподавателя в университете Гессена доктора Лаубенхаймера (Dr.Laubenheimer), который стал в то время директором на заводе красителей "Хёхст" на Майне. В результате был заключён договор с "Хёхст" на дальнейшую разработку и производство нового препарата, который получил название анестезин .
Однако анестезин из-за плохой растворимости в воде уступал кокаину, так как мог использоваться только для поверхностной анестезии, остальные области применения кокаина для него оставались невозможными. Кроме того, в то время ещё не было достаточных результатов фармакологических экспериментов и клинической апробации анестезина, поэтому нельзя было давать показания к применению препарата. По этой причине завод красителей "Хёхст" не рисковал с введением анестезина в практику. В противоположность этому был доказан интересный и указывающий нужное направление для дальнейших исследований факт при образовании этилового эфира пара-аминобензойной кислоты о том, что в кокаине обезболивающий эффект обусловлен бензоилным радикалом.
Ритзерту и другим химикам в течение следующих нескольких лет не удавалось синтезировать пригодный водорастворимый местный анестетик. Тем не менее, заслуга Ритзерта заключалась в том, что он указал путь для плодотворного расширения химии местных анестетиков, до сегодняшнего дня ещё не закрытый (Loewe H., 1956). Однако несмотря на успех на заводе "Хёхст" (кроме анестезина там в 1883 г. был синтезирован антипирин , который предшествовал анальгину и амидопирину) продолжали интересоваться также получением новых средств для местного обезболивания. В 1897 г. по инициативе профессора А. Айнхорна с учётом его патента фармаколог доктор Роберт Хайнц (Dr. Robert Heinz, 1834-1897) испытал препарат ортоформ [Orthoform (= p-Amino-m-oxy-benzoesaeuremethylester)], который предлагался в качестве болеутоляющей присыпки [Muench. med. Wochenschr. 34, 931 (1897)]. Он обладал также бактерицидным действием в сочетании с высушивающим и подавляющим секрецию свойством. Рекомендовался как лекарство, способствующее заживлению ран при язвах, повреждениях, ожогах и трансплантациях. Из-за трудности получения ортоформа на заводе "Хёхст" скоро перешли к замене его на примерно одинаково действующий, но легче производимый ортоформ новый [Orthoform-Neu (= m-Amino-p-oxy-benzoesaeuremethylester)]. Эти соединения были практически нерастворимыми, оказывали своё действие только при непосредственном контакте с нервными окончаниями, то есть на ранах. На неповреждённой слизистой оболочке они эффекта не давали.
По результатам экспериментов Р. Хайнца на животных и подтверждения клиническим опытом ортоформ в обычных дозах был нетоксичным для организма, но в некоторых публикациях сообщалось о местном раздражающем действии у восприимчивых пациентов. Причиной такого побочного явления было содержание в молекуле препарата гидроксильной группы, которая придавала ему кислый, фенолоподобный характер. Хотя речь шла только о нескольких случаях местной несовместимости ортоформа, заводы красителей "Хёхст" из-за этого всё-таки вернулись к производству анестезина. Он оказался пригодным в качестве местного анестетика для поверхностного обезболивания, особенно в дерматологии, ларингологии и зубоврачевании, а также внутрь при язвах, гастритах и спазмах желудка до сегодняшнего дня. После того как было подтверждено, что высокомолекулярный кокаин обладает свойством местного анестетика (гидрохлорид метилового эфира бензойлэкгонина), нужно было ожидать результата от изменения этилового эфира пара-аминобензойной кислоты замещением с другими заменителями углеводородной природы. Так были получены пропэзин [Propaesin (= p-Aminobenzoesaeurepropylester)] и циклоформ [Cycloform (= p-Aminobenzoesaeureisobutylester)]. Однако они не имели преимуществ по сравнению с анестезином, поэтому быстро вышли из употребления. Так как пропэзин и циклоформ ещё были нерастворимыми в воде, синтез этих препаратов не приблизил к цели создания пригодного заменителя кокаина в качестве местного анестетика. Все произведённые Ритзертом соединения показывали кислый характер и поэтому не могли применяться для инъекций, особенно в более высоких концентрациях. Чтобы уменьшить кислотное свойство водорастворимых дериватов анестезина, Ритзерт и Эпштайн (Epstein) в 1903 г. перешли к тому, чтобы изменять анестезин с помощью присоединения в бензоилное ядро второй аминогруппы. В последующем поиске водорастворимого, не обладающего раздражающим действием, заменителя кокаина, Ритзерт нашёл соединение анестезина с пара-фенол-серной солью, которое стало выпускаться под торговым наименованием субкутин [Subcutin (= p-phenolsulfosaeurer p-Aminobenzoesaeuaethylester)]. Этот препарат также не победил кокаин в борьбе за существование, так как его действие при проводниковой и поверхностной анестезии уступало алкалоиду.
Так как выяснилось, что водорастворимая соль минеральных кислот Amino-oxy-benzoesaeureester из-за сильного раздражающего действия также не стала заменителем кокаина, А. Айнхорн пошёл другим путём, вводя в соединения сильные основные группы. Первым веществом этого вида был Diaethylglykoll-m-amino-o-оxy-benzoesaeuremethylester , который завод красителей "Хёхст" выпускал под названием нирванин (Nirvanin). Трудно оценить, по какому пути пошло бы развитие местной анестезии, если бы синтезированный А. Айнхорном в 1898 г. нирванин – местный анестетик амидного типа – был безболезненным при инъекции. К сожалению, нирванин вызывал сильную боль и раздражение тканей во время введения, обладая более слабым анестезирующим действием по сравнению с кокаином. Поэтому препарат был не востребован и скоро изъят из фармакопеи.
В конце 1903 г. французский химик Эрнст Фурно открыл стоваин [Stovain (= Dimethylaminomethyl-methyl-aethylbenzol-carbinol, Franz. Pat. № 339151, DRP № 169787)], хотя печатные сообщения появились лишь в феврале 1904 г. Автор устно поведал о нём некоторым парижским хирургам, причём Пауль Реклю после опытов на животных, произведённых Биллоном (Billon) и Руше (Rouchet), попробовал применить стоваин для местной анестезии. Вскоре Шапу (Chaput) испытал его при спинно-мозговой анестезии, а 7 мая 1904 г. он сообщил в Ассоциации биологов о 50 случаях анестезии стоваином. Стоваин производился французской фирмой "Биллон" ("Billon"). По своей химической природе стоваин значительно отличался от алкалоидов кокаина и тропакокаина. Он представлял собой сложный эфир бензойной кислоты и пропилового спирта, в котором углекислый радикал замещён амидной группой. Структурная формула его такова: C 14 H 21 O 5 N, Benzoyl-aethyl-dimethylamino-propanol . Применялась его хлористоводородная соль. Анестезирующая сила, по данным Хофмана (Hoffmann) и Кохмана (Kochmann), составляла 0,56 сравнительно с кокаином. При концентрации в растворе выше 1-2% стоваин обладал весьма значительным местным раздражающим действием на ткани. При инъекции в подкожную клетчатку растворы стоваина вызывали значительный отёк, а более высокие концентрации могли повлечь за собой гангрену. Точно так же раздражающим образом стоваин действовал на сосудистые стенки и, в противоположность кокаину, вызывал не анемию, а гиперемию. В нашей стране в 20-е годы прошлого столетия С.С. Юдин (1960) апробировал стоваин фирмы "Poulenс" при спинно-мозговой анестезии и отметил его гемолитическое действие: заметное помутнение раствора при аспирации в шприц спинно-мозговой жидкости.
В 1905 г. немецкий химик Феликс Хофман (Felix Hofmann, 1868-1946) изобрёл алипин [Alypin (= Bis-dimethylaminomethyl)-aethylbenzoyl-carbinol, патент Германии № 173631)], который стала производить фабрика красок Фридлиха Байера (Friedrich Bayer & Co, Elberfeld). Но слабый местно-анестезирующий эффект (в основном при поверхностном обезболивании) и раздражающее действие на ткани не позволили долго использовать алипин в качестве местного анестетика и вскоре он был забыт.
Таким образом, до синтеза Айнхорном новокаина все попытки обнаружения подходящего местного анестетика терпели неудачу. В повседневной практике были аналоги кокаина, такие как аллокаин , эйкаин , тропакокаин , алипин и стоваин , но в сравнении с кокаином они были менее эффективны; одни были малорастворимы или даже водонерастворимы, быстро разрушались под влиянием света и воздуха или после стерилизации нагреванием изменяли свойства, другие действовали чудесно, но обладали недостаточной проникающей способностью или были токсичны в применяемых концентрациях. Кроме отсутствия присущих кокаину недостатков, новый местно-анестезирующий препарат должен был отвечать четырем требованиям: быть водорастворимым; нетоксичным в количествах, применяемых в "большой" хирургии; способным к стерилизации при высокой температуре и не раздражать ткани в месте введения (Link W., 1959).
ИССЛЕДОВАНИЯ АЛЬФРЕДА АЙНХОРНА
С 1892 г. немецкий химик А. Айнхорн упорно вёл поиск нового местного анестетика. 28 февраля 1900 г. профессор Айнхорн представил первую часть научной работы для публикации в "Анналах химии Либиха" (Einhorn A., 1900). Эта статья под названием "О новом лекарстве" была большим шагом к открытию прокаина. Цель исследования, которое стало в дальнейшем направлением в науке о местных анестетиках, Айнхорн выразил в следующих предложениях: "С этой статьи я начинаю публикацию результатов ряда исследований, которые мы предприняли вместе с более молодыми химиками в течение последних нескольких лет и собираемся продолжать. Их прямая цель не только в том, чтобы к нашим фармакопеям добавить новые соединения, пригодные для терапевтического использования и освобожденные от давно известных фармакологам нежелательных побочных эффектов, преобразовывая эти препараты в более подходящие производные. Кроме того, я хочу найти правильные связи между строением их органических составов и их физиологическим эффектом."
Много лет Айнхорн и его команда неустанно работали. На пути к открытию прокаина они нашли анестезирующие средства типа ортоформ, нео-ортоформ и нирванин, которые были полезны как поверхностные местные анестетики, но не отвечали всем четырём основным требованиям. Было обнаружено, что некоторые сложные эфиры аминобензойной кислоты, соли которых водорастворимы, не могли заменить кокаин из-за выраженной токсичности. Поэтому Айнхорн предложил другой подход, состоящий из введения основных групп в формулу. Это был решающий шаг, который обеспечил хирургию и стоматологию долгожданным местным анестетиком, был "одним из наиболее важных орудий в их борьбе против операционной боли." (Hadda S.E., 1962).
Трудно указать точную дату открытия Айнхорном новокаина. Вероятно ему удалось синтезировать прокаин в 1904 г., не публикуя при этом никакого сообщения. 27 ноября 1904 г. завод химических красителей "Хёхст" на Майне выдал Айнхорну патент (DRP № 179627) на способ изображения р-Аminoben-zoaesaeurealkaminesthern " (рис. 1). Один из этих химических составов (гидрохлорид пара-амино-бензоил-диэтиламиноэтанола) получил название прокаин.
 |
| Рисунок 1 |
Ниже приводим перевод первой страницы этого патента.
«Заводы красителей в Хёхсте на Майне,
руководимые Майстером, Луциусом и Брюнингом.
Способы получения эфиров алкамина пара-аминобензойной кислоты.
Патент Немецкого государства от 27 ноября 1904 г.
Выдан 11 декабря 1906 г.
Известно, что сложные эфиры ароматических кислот обладают более или менее сильными обезболивающими свойствами, однако только отдельные из них применимы в практике, так как многие обладают нежелательным побочным действием, например, раздражающим, прижигающим и т.д. Этот опыт проводился также с этиловым эфиром бензокислого пиперидина C6H3-COO-CH2-CH2-NC2-H10 и несколькими другими сложными эфирами. Они вызывали только кратковременную анестезию и сильное раздражающее действие, из-за чего их практически не применяли.
Напротив, нашли, что получаются новые соединения эфиров алкамина пара-аминобензойной кислоты путём восстановления пара-нитробензоилхлорида на алкамины, или при превращении пара-нитробензокислого эфира из хлоргидрина, к примеру, пиперидин и диэтиламин, которые обладают ценными свойствами. Они образуют с эквивалентом кислоты хорошо растворимую в воде соль и вызывают длительную анестезию без сопровождающих симптомов раздражения.
Примеры.
Равные количества этиленхлоргидрина и пара-нитробензоилхлорида медленно на масляной бане разогревают до 120-125°С до окончания образования хлористоводородной (соляной) кислоты, затем этот масляный продукт реакции взаимодействует с водой, изменяется и твердеет. Для очищения его кристаллизуют из разбавленного спирта, причём пара-нитробензоилхлорэтанол C5H3(NO2)CO2CH2-CH2Cl получают именно при температуре плавления 56°С.
5 г нитробензоилхлорэтанола и 4,3 г пиперидина превращаются приблизительно в течение 10 часов в расплавленное состояние при нагревании до 100-120°С. Сырой продукт состоит из кристаллической массы, причём кристаллы пропитаны маслом. При реакции с водой кристаллы солянокислого пиперидина переходят в раствор, и масло отделяется. Эфирный раствор с разбавленной хлористоводородной кислотой снова обрабатывается карбонатом калия. Так полученный пара-нитробензоилпиперидоэтанол C8H4(NO2CO2CH2CH2NC3H18 вторично превращается в эфир и становится при испарении раствора в виде масла, как бы застывая, плавится около 61-62°С.
К изображению этой связи можно приступать также таким образом, что указанные количества компонентов в течение 10-12 часов варятся в растворе ксилола с обратным холодильником, при этом отделяется солянокислый пиперидин, в то время как пара-нитробензоилпиперидоэтанол остаётся в растворе ксилола. Для выделения этого соединения деэтерифицируют соль пиперидина, плотно связанную в растворе ксилола, путём очистки выше описанным способом.
Восстанавливают пара-нитробензоилпиперидоэтанол, например, цинком в присутствии хлористоводородной кислоты так…»
Второй патент (DRP № 180291) Айнхорн получил в соавторстве с Эмилем Ульфельдером.
Таким образом, после 20 лет безуспешных исследований учёных мира по созданию эффективного, не обладающего раздражающим действием заменителя кокаина, и 13 лет своей работы по синтезу различных химических соединений, Альфред Айнхорн и его коллеги (Эмиль Ульфельдер и др.) нашли решение проблемы и создали прокаина гидрохлорид (с января 1906 г. он стал выпускаться фирмой "Хёхст" на мировой фармацевтический рынок под торговым наименованием " новокаин ": с латинского – новый кокаин ; несмотря на такое название новокаин не имеет никакой связи с кокаином - рис. 2). Айнхорн писал: "Эрнст Фурно обнаружил в 1904 г. успешную замену кокаину, называемую стоваин. Но я улучшил это и получил в 1905 г. новый заменитель кокаина. Я хотел дать моему открытию торговое название "новокаин", то есть новый кокаин."
 |
| Рисунок 2 |
ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНРИХА БРАУНА
Большое значение имело предложение хирурга из Лейпцига Генриха Брауна (Heinrich Braun) использовать адреналин при местной анестезии: добавлять его в раствор кокаина. Браун случайно прочитал в 1901 г. в американском журнале сообщения Дж. Такамине и Т.Б. Олдрича об успешном извлечении этого гормона из надпочечников животных 4 . Благодаря описанию его свойств Браун сразу понял значение этого вещества для инфильтрационной анестезии. Вместе с Э. Майером (E. Mayer) в 1901 г. он предложил сочетать адреналин с местным анестетиком, сравнивая его с "химическим турникетом" (жгутом), уменьшающим скорость всасывания кокаина и пролонгирующим анестезию. В 1902 г. Генрих Браун ввёл в клиническую практику при местном проводниковом обезболивании добавление адреналина к растворам кокаина. Он показал, что это средство наделяет анестезирующие растворы совершенно исключительными и ценными свойствами. Во-первых, адреналин значительно усиливает анестезирующее действие кокаина. Во-вторых, он увеличивает продолжительность обезболивания. В-третьих, при его добавлении значительно понижается опасность общей интоксикации кокаином, поскольку замедленное всасывание раствора страхует от слишком обильного поступления алкалоида в кровь. Наконец, сосудосуживающее действие адреналина создает анемию в области операционного поля, что уменьшает кровотечение при операции и улучшает условия осмотра операционного поля. Все эти свойства адреналина оказались настолько ценными, что и по настоящее время непременным требованием для всякого нового местного анестетика ставится условие возможности его сочетания в растворе с адреналином.
В 1903 г. Генрих Браун опубликовал в "Архиве клинической хирургии" большую (на 51 страницу) статью о применении адреналина при местной анестезии. Особое значение эта публикация имела для зубоврачебной практики, так как обезболивающий раствор при вмешательствах на челюстях и зубах из места инъекции должен проникнуть вглубь твёрдых тканей. При отсутствии в растворе адреналина анестетик всасывался очень быстро и не вызывал достаточного обезболивания. Добавление адреналина к раствору кокаина обеспечивало в связи с сосудосуживающим влиянием вазоконстриктора более медленное всасывание кокаина и несколько уменьшало его токсичность.
Для местной анестезии в хирургии стали использовать таблетки кокаина с адреналином в большинстве случаев английского производства. Между тем профессор Генрих Браун в 1904 г. стал сотрудничать с "Заводами красителей Хёхст".
 |
| Рисунок 3 |
Как раз в это время химикам "Хёхст" докторам Фридриху Штольцу (Friedrich Stolz, рис. 3) и Францу Флэхеру (Franz Flaecher) после нескольких лет работы в научно-исследовательских лабораториях этого предприятия удалось завершить синтез адреналина, получаемого до того времени из надпочечников животных. Это был первый синтетически созданный гормон вообще (Stolz F., 1904). Дериват бренцкатехина со структурной формулой
C9H13NO3,
O-Dioxyphenyl-Aethanol-Methylamin.
После того как Г. Браун показал огромное значение добавления препаратов надпочечника в растворы, применяемые для местной инъекционной анестезии, A. Doenitz (1903) провёл опыты на животных, испытывая их действие при введении в подпаутинное пространство. Экспериментальные данные свидетельствовали о том, что добавление адреналина к раствору кокаина уменьшает токсичность последнего в три раза; если же адреналин ввести предварительно, то токсичность кокаина становится в пять раз меньше. Клинические испытания в клинике Августа Бира (August Bier, 1861-1949) в 1904 г. у 109 пациентов дали такие хорошие результаты, что Бир сразу изменил своё весьма осторожное мнение о спинальной анестезии.
Увеличение продолжительности анестезии с добавлением к анестетику адреналина подтвердил и Август Гильдебрандт из клиники Бира (Hildebrandt А., 1905). А. Бир в 1909 г. на основании своих клинических наблюдений сохранил свою преданность адреналину, считая его "противоядием тропакокаина" (Юдин С.С., 1960).
Первое в России сообщение о применении кокаина с адреналином в общей хирургии принадлежит Н.И. Соханскому (1903), а в зубоврачебной практике – П.И. Таубкину (1903).
После синтеза Альфредом Айнхорном прокаина и выпуска на мировой рынок новокаина началась новая эра в местной анестезии (Столяренко П.Ю., 2002; Wawersik J., 1991). Генрих Браун в результате своих клинических испытаний в 1905 г. установил, что добавление к новокаину небольшого количества раствора адреналина усиливает и удлиняет срок анестезирующего действия. C учётом результатов его исследований фабрика "Хёхст" на Майне Майстера, Луциуса и Брюнинга выставляет на продажу для применения в зубоврачебной практике новокаин в ампулах и таблетках с супраренином (рис. 4, 5).
 |
| Рисунок 4 |
 |
| Рисунок 5 |
Другие химические лаборатории скоро начинают производить новокаин с адреналином: "Acker" в Карлсруэ, "Markess" в Базеле. Хирурги с успехом без всяких побочных действий стали применять до 200-400 мл 1-2% раствора новокаина с добавлением 5 капель адреналина на 100 мл анестетика. С введением в практику растворов новокаина и сочетания его с адреналином начали быстро развиваться известные и предлагаться новые способы местного обезболивания: инфильтрационная, проводниковая, спинно-мозговая, внутривенная, интралигаментарная анестезии, блокады в различных областях.
Только в 1905 г. хирурги и зубные врачи познакомились с новокаином. Предварительно новокаин был проверен в клинической практике немецким хирургом Генрихом Брауном, который за свою пионерскую фундаментальную работу с новокаином получил такую же всемирную известность как Уильям Холстед за работу с кокаином 20-ю годами раньше (Столяренко П.Ю., 2001). Браун также апробировал новокаин сначала на себе, затем на своих пациентах. Подобно Анрепу (который впервые сделал себе подкожную инъекцию кокаина) и Холстеду он вводил себе в предплечье много препаратов, рекомендуемых для местной анестезии. Профессор Д. Куленкампф (Kulenkampff D., 1934), зять и преемник Брауна, упомянул об этом позже в некрологе: " … множественные некрозы кожи на предплечье Брауна показывали, сколько препаратов он отклонил как неподходящие . "
При сравнительном фармакологическом и клиническом анализе трёх местных анестетиков новокаин превосходил два других (алипин и стоваин) во время проводниковой анестезии из-за малой токсичности, отсутствия раздражающего действия на подкожные ткани и очень хорошей совместимости с супраренином. При поверхностной анестезии новокаин, конечно, не мог вытеснить кокаин. Стоваин и алипин обезболивали язык сильнее, чем новокаин, но оказывали более слабое действие по отношению к новокаину с супраренином при проводниковой анестезии. Из-за худшей диффузионной способности и вследствие этого меньшей эффективности стоваин и алипин не могли заменить кокаин. Кроме того, алипин и особенно стоваин часто вызывали отчётливое раздражающее действие. Эти выводы были сделаны Брауном после обширных исследований в его работе "О некоторых новых местных анестетиках (стоваин, алипин, новокаин)", опубликованной в 1905 г. в "Немецком медицинском еженедельнике". Он писал: " Мы встретились здесь впервые с анестезирующим средством, которое положительно не обладает раздражающими свойствами … мы не видели ни в одном случае токсические побочные эффекты, хотя неоднократно вводили дозу 0,25 г. … Новокаин в соединении с супраренином, по нашему опыту, как средство при инъекции в ткани, равноценен кокаину. При некоторых формах применения, в том числе и при удалении зубов, значительную роль играет меньшая токсичность новокаина . " (Braun H., 1905).
В 1905 г. Браун предложил свой способ мандибулярной анестезии. При проведении обезболивания он советовал указательным пальцем определить передний край ветви нижней челюсти, медиальнее которого находится ретромолярный треугольник, впервые детально описанный им. Автор рекомендовал расположить цилиндр шприца на противоположной стороне в области клыка и при широко открытом рте пациента сделать вкол иглы в центр ретромолярного треугольника на 1 см выше жевательной поверхности зубов нижней челюсти (рис. 6).
 |
| Рисунок 6 |
На всём пути следования иглы, начиная от слизистой оболочки, под которой располагался язычный нерв, он советовал вводить 2-6 мл 1-2% раствора новокаина. Браун подчёркивал, что описанную им методику модифицировать невозможно, так как она является "сама собой разумеющейся". Действительно, эта методика до настоящего времени не претерпела существенных изменений, хотя различных модификаций было предложено множество.
В 1909 г. Браун описал и ввёл в практику способ стволовой анестезии при операциях в челюстно-лицевой области: игла внеротовым способом вдоль задней поверхности верхней челюсти попадает к круглому отверстию в крылонёбной ямке.
Таким образом, благодаря исследованиям и клиническим испытаниям Г. Брауна в практическую медицину были внедрены вазоконстриктор адреналин и первый синтезированный местный анестетик новокаин, заменивший кокаин, а также методы проводниковой анестезии в различных областях, в том числе и приведённые выше.
ВКЛАД ГВИДО ФИШЕРА
Заслуга пропаганды и внедрения новокаина в зубоврачебную практику принадлежит Гвидо Фишеру (Guido Fischer, 1877-1959, рис. 7) – профессору зубоврачевания в университетах Грайфсвальда, Магдебурга и с 1920 г. до ухода в отставку в 1933 г. – Гамбурга.
 |
| Рисунок 7 |
В 1911 г. Фишер издал свой основной труд "Местная анестезия в зубоврачевании". Книга переиздавалась 10 раз в Германии, 4 раза в Англии, а также в России и Испании. Она остается классическим руководством для стоматологов всего мира, также как и монография Г. Брауна "Местное обезболивание" для хирургов. В 1910 г. Г. Фишер выступал с лекциями и докладами в 6 университетах США. Там он демонстрировал блокаду нижнелуночкового нерва новокаином с добавлением адреналина, отмечая преимущества местной анестезии по сравнению с доминировавшим наркозом "веселящим газом" (рис. 8).
 |
| Рисунок 8 |
В 1911 г. Фишер предложил довольно распространённый способ мандибулярной анестезии. С правой стороны его проводят следующим образом. Голову больного укладывают так, чтобы нижнечелюстная окклюзионная плоскость находилась параллельно горизонтальной плоскости. Ощупывают передний край ветви нижней челюсти, определяя указательным пальцем левой руки ретромолярную ямку. Цилиндр шприца располагают на премолярах левой стороны и при широко открытом рте пациента вкол иглы делают на уровне середины ногтевой фаланги указательного пальца. После этого иглу продвигают на глубину около 6 мм, до контакта с костью, стараясь при этом не травмировать надкостницу. Далее, чтобы обойти височный гребень, осторожно перемещают шприц вправо до тех пор, пока он не окажется параллельно молярам. Затем иглу продвигают ещё на 6 мм и медленно выпускают 0,5 мл раствора новокаина для выключения язычного нерва. После этого шприц осторожно переводят обратно примерно в первоначальное положение (в зависимости от отклонения ветви нижней челюсти) и дополнительно перемещают иглу параллельно горизонтальной плоскости на глубину 10-15 мм, до контакта с костью в области заднего края бороздки шейки нижней челюсти, где вводят ещё 1,5 мл новокаина. В зависимости от ширины ветви нижней челюсти общая глубина погружения иглы колеблется в пределах от 22 до 27 мм (рис. 9). При проведении обезболивания с левой стороны делают те же манипуляции, пальпацию переднего края ветви нижней челюсти и ретромолярной ямки выполняют также левой рукой.
 |
| Рисунок 9 |
В 1914 г. Фишер сконструировал названный позже его именем специальный шприц для зубоврачебной практики, превосходящий разработанный в 1906 г. в Германии шприц "Рекорд" (рис.10).
 |
| Рисунок 10 |
Позже он выступал с лекциями в Москве, Петербурге. Публикации Г. Фишера по научным основам, методам местной анестезии в полости рта и её осложнениям помещены в материалах I и II одонтологических съездов (1924, 1926).
ЗНАЧЕНИЕОТКРЫТИЯ НОВОКАИНА ДЛЯ РАЗВИТИЯ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
Выгодные фармакологические свойства новокаина были поводом к осуществлению синтеза многих подобных по строению препаратов в течение нескольких десятилетий, однако все они не достигали распространения, подобного исходной субстанции. Это, очевидно, предвидел Генрих Браун, когда он в вышедших в 1924 г. своих мемуарах характеризовал получение новокаина как "решающее событие в хирургии", потому что без новокаина местная анестезия никогда не проводилась и она успешно заменяла наркоз приблизительно в половине хирургических операций.
 |
| Рисунок 11 |
А вот как отметил значение новокаина для хирургии заслуженный деятель науки, лауреат Сталинских премий, действительный член АМН СССР, почетный член Английского Королевского колледжа хирургов, Американской ассоциации хирургов, Французской академии наук С.С. Юдин (рис.11): "Не будет преувеличением, если сказать, что те поразительные успехи, которые сделала к настоящему времени местная анестезия, обусловлены не одними лишь стараниями таких виртуозов местной анестезии, как Braun, Haertel и Finsterer, но и наличностью такого средства, как новокаин, позволивший названным авторам методически улучшать и развивать местную анестезию и довести её до того совершенства, которым приходится столько же удивляться, сколько восхищаться."
В первое десятилетие ХХ века благодаря образцовому сотрудничеству в области химии, индустрии и клинической медицины был заложен прочный фундамент современной местной анестезии, в том числе и при зубоврачебных вмешательствах (Hoffmann-Axthelm W., 1985).
До открытия лидокаина в 1943 г. Н. Лофгреном и Б. Лундквистом новокаин был эталоном для всех местных анестетиков, первым надёжным и предсказуемым синтезированным местно-анестезирующим средством (Столяренко П.Ю., 2001; Wilms H., 1997). Только с разработкой другой структуры анестетика амидного типа у новокаина появилась достойная альтернатива.