Является ли лидокаин безопасным?

Является ли лидокаин безопасным? Является ли лидокаин безопасным?

Является ли лидокаин безопасным?

Предисловие редакции сайта:
В последнее время все чаще и чаще появляются сообщения о нейротоксическом действии лидокаина при спинномозговой и эпидуральной анестезии, в следствие чего данный препарат, верой и правдой служивший на протяжении полувека не одному поколению анестезиологов, вдруг сразу же попал в категорию «криминальных». К сожалению, русскоязычный читатель в поисках истины в отечественных публикациях чаще всего должен довольствоваться кочующей из статьи в статью одной строкой типа: «…спинальный лидокаин перестает быть популярным из-за данных о его токсичности», или «в 90-х годах появились сообщения о специфическом осложнении эпидуральной и спинальной анестезии в виде транзиторного раздражения нервных корешков и являющимся по своей сути одним из проявлений нейротоксичности местных анестетиков"».
Чтобы хоть как-то пролить свет на эту тайну мы обратились к статье Карла Хампла (Базельский университет, Швейцария). Это известный специалист, исследователь, и международно признанный авторитет по вопросами нейротоксического действия местных анестетиков.

Внедрение гипербарического раствора 5 % лидокаина в клиническую практику началось приблизительно около 50 лет назад. За этот период лидокаин получил широкое распространение как эффективный и безопасный препарат, и не без оснований рассматривался в определенное время даже в качестве «золотого» стандарта спинномозговой анестезии [1-3].
Однако сообщения об участившихся случаях возникновения синдрома "конского хвоста" (cauda equina) после постоянной катетерной спинномозговой анестезии с общими дозами местного анестетика, превышавшими дозы, обычно используемые при разовом субарахноидальном введении препарата, вызвали серьезное беспокойство относительно возможного нейротоксического действия местных анестетиков, и, в частности, лидокаина, используемых для спинномозговой анестезии [4, 5].

Примечание ред.: Поражение конского хвоста (cauda equina) вызывает развитие вялого ассиметричного парапареза с отсутствием рефлексов, дисфункцией мочевого пузыря и прямой кишки, потерей чувствительности с уровня L1. Обычно возникают боли, иррадиирующие в промежность или бёдра.

Поражение медуллярного конуса не вызывает боли, но влечет за собой более раннее проявление симптомов нарушения функции мочевого пузыря и прямой кишки.

Это беспокойство в дальнейшем ещё более увеличилось в связи с последующими сообщениями о выявленных случаях преходящих неврологических растройств (боли/дизестезии в области ягодиц и нижних конечностей [6], и даже более стойких повреждениях корешков крестцовых нервов после спинномозговой анестезии посредством разового субарахноидального введения 5% гипербарического раствора лидокаина [7, 8].

Примечание ред.: В статье автор употребляет аббревиатуру TNS - transient neurologic symptoms – транзиторные (преходящие) неврологические симптомы (признаки). Далее по ходу текста, для удобства изложения, мы будем иногда пользоваться именно этой аббревиатурой, хотя в статьях, посвященной этой теме, часто употребляется и аббревиатура TRI - transient radicular irritation –транзиторное раздражение нервных корешков.

Данный обзор освещает клинические и экспериментальные данные, относящиеся к вопросу безопасности лидокаина по сравнению с другими местными анестетиками, используемыми для спинномозговой анестезии.

1. Синдром конского хвоста (cauda equina).

В 1991 г. Rigler et al. сообщили о 4 случаях устойчивого повреждения крестцовых корешков после непрерывной катетерной спинномозговой анестезии. Во всех случаях общая доза местного анестетика намного превышала рекомендуемые дозировки для разового субарахноидального введения местного анестетика. В 3 случаях через микрокатетер (28 G) в субарахноидальное пространство вводился 5 % лидокаин, и в одном случае через катетер (20 G) вводился 0,5 % тетракаин. Скоро последовали и другие подобные сообщения [5], что привело в конечном итоге к запрещению применения спинномозговых микрокатетеров на территории США [9].
В качестве возможного механизма нейротоксического повреждения предполагалось, что малая скорость введения препарата при использовании спинномозговых микрокатетеров приводит к недостаточному смешиванию местного анестетика с цереброспинальной жидкостью (т.е., неправильному распределению препарата в субарахноидальном пространстве), и таким образом служит причиной длительной экспозиции в невральной ткани потенциально токсичных концентраций местного анестетика [10-12].
Однако более современные сообщения относительно случаев синдрома конского хвоста после спинномозговой анестезии посредством разового введения лидокаина в субарахноидальное пространство говорят, что, хотя и редко, неблагоприятный неврологический ущерб может происходить и при использовании рекомендуемых доз местного анестетика [7, 13].
Принимая во внимание, что в этих случаях необходимый уровень сенсорного блока достигался дозами лидокаина в пределах от 60 до 100 миллиграмм, и таким образом задача спинномозговой анестезии успешно выполнялась, версия о неправильном распределении местного анестетика в субарахноидальном пространстве представляется маловероятной.

2. TNS – преходящие (транзиторные) неврологические нарушения.

В 1993 мы сообщили о 4 пациентах с преходящими неврологическими нарушениями (т.е. иррадиирующая боль и /или дизестезии в области ягодиц и нижних конечностей с распространением данных нарушений по корешковому типу) после спинномозговой анестезии посредством разового субарахноидального введения гипербарического раствора 5 % лидокаина [6]. С тех пор отмечены уже более многочисленные сообщения о подобных случаях, что по существу подтверждает наше начальное наблюдение [14-23].

Примечание ред.: Суть данного синдрома заключается в том, что спустя 2-5 часов после восстановления нормальных сенсорных и моторных функций у пациентов появляются тупые, тянущие, иногда пульсирующие боли и дизестезии в нижних конечностях, а также в области ягодиц и промежности. В большинстве случаев проявления синдрома раздражения нервных корешков купируются в течение 3-5 дней. Этиология и патофизиология данного осложнения пока до конца не ясны.

Недавние сообщения по поводу преходящих неврологических нарушений связанных с субарахноидальным введением бупивакаина [24,25], тетракаина [26], прилокаина [27], и мепивакаина [28-30] говорят, что эта проблема уникально не связана с использованием лидокаина. Но результаты проспективных исследований, как нерандомизированных [31-33], так и рандомизированных [27, 34-36], указывают, что лидокаин более связан с увеличенным риском для возникновения преходящих неврологических нарушений по сравнению с другими местными анестетиками.
Данные последующих проспективных рандомизированных исследований однако не выявили, что высокая тоничность (820 мосм/л) и концентрация гипербарического раствора 5 % лидокаина способствовала бы возникновению преходящих неврологических нарушений [34, 35, 37, 38]. С другой стороны результаты широкого многоцентрового исследования в США указывают, что и такие факторы, как позиция пациента во время операции под спинномозговой анестезией (литотомическое положение), амбулаторный статус пациента, также могут способствовать развитию преходящих неврологических нарушений [33].
Этиология преходящих неврологических нарушений после спинномозговой анестезии еще до сих пор так и не была объяснена. Совсем недавно было высказано предложение, что в основе этиологии этих нарушений возможно лежит миофасциальная боль [39, 40].

Прим. ред. Миофасциальный синдром – это довольно распространённое заболевание, которое характеризуется постоянными мышечными болями, мышечным спазмом, уплотнениями и слабостью мышц, а иногда и вегетативной дисфункцией. На поверхности одной или нескольких мышц и их фасций имеются отграниченные участки выраженной болезненности, так называемые триггерные точки. Для болевого синдрома характерна ограниченная иррадиация, не совпадающая с границами дерматома.
В генезе миофасциального синдрома основную роль играют тяжелая травма и повторяющиеся (привычные) микротравмы. Триггерные точки возникают после острого повреждения, их стимуляция вызывает боль, а устойчивый мышечный спазм поддерживает эту боль.
Патофизиология процесса пока малопонятна, но триггерные точки могут соответствовать участкам локальной ишемии, возникшей в результате мышечного или сосудистого спазма.
Диагноз миофасциального синдрома можно поставить на основании характера болей и пальпации триггерных точек, при которой возникают боли. Чаще всего триггерные точки локализуются в мышце, поднимающей лопатку, в жевательных мышцах, квадратной мышце поясницы и средней ягодичной мышце. Именно в двух последних случаях возникают боли в поянице и миофасциальный синдром может имитировать клиническую картину радикулопатии корешка первого крестцового нерва. Поэтому некоторые авторы и считают, что так называемые TNS – ни что иное, как простое проявление миофасциального синдрома.

В этом контексте, можно отметить, что различия в картине преходящих неврологических нарушений при разных местных анестетиках могут следовать из различий в мышечно-связочной релаксации, вызванной этими местными анестетиками.

Прим. ред.:Спинномозговая анестезия сопровождается выраженной релаксацией мускулатуры поясничного отдела позвоночника, поэтому в положении на спине при наступлении моторной блокады поясничный лордоз достаточно быстро распрямляется, что сопровождается растяжением связок позвоночника. Это явление и может послужить провоцирующим фактором для обострения миофасциального синдрома.

В исследовании Ewart MC и Rubin AP. (1987 г.) утверждается, что лидокаин и бупивакаин вызывают схожую степень моторного блока [41]. Но в более современном исследовании Salmela L и Aromaa U. (1998 г.) утверждается, что лидокаин стимулирует более глубокий моторный блок чем бупивакаин [30]. Однако эти различия не могут адекватно объяснить достаточно широко несоответствующую картину преходящих неврологических нарушений после назначения лидокаина и бупивакаина [32-35]. Кроме того, в проспективном рандомизированном исследовании, иррадиирующая боль в пояснице наблюдалась только у одного пациента (3 %) из группы с общей анестезией и нервно-мышечной релаксацией на 3 день после операции, и поэтому, не может рассматриваться типичное проявление преходящих неврологических нарушений. В то же время преходящие неврологические нарушения были выявлены у 27 % пациентов, получивших спинномозговую анестезию с 5 % гипербарическим лидокаином [42]. — Следует отметить, что эти нарушения имели и некоторые клинические особенности неврогенной боли. Для неё обычно характерно билатеральное распространение боли по корешковому типу в дерматомах L4/ до S2 и,в отличие от миофасциальной боли, эти неврологические проявления часто уменьшались посредством движения и ходьбы по кругу ("беспокойные ноги "). Наконец, существенное количество наших пациентов не только отмечало боль, но также и дизэстезию в нижних конечностях по корешковому типу.
С другой стороны, для преходящих неврологических нарушений после спинномозговой анестезии свойственны и некоторые другие признаки, более характерные для боли мышечно-скелетной природы. Например, многие пациенты жалуются на тупую или пульсирующую боль, а неврогенная боль обычно пронзительная и острая. Далее, пациенты с TNS часто отмечают светлый, бессимптомный интервал после введения анальгетика, и боль часто купируется нестероидными противовоспалительными препаратами. Неврогенные симптомы обычно возникают сразу же немедленно после того, как был произведен начальный "удар" по нейронным структурам, и лечение нестероидными противовоспалительными препаратами обычно неэффективно. Согласно недавнему сообщению раздражение триггерных точек было эффективно у 2 пациентов с TNS [40]. Наконец, недостаток объективных неврологических признаков типа моторной дисфункции или аномальных отражений мышечно-сухожильных рефлексов препятствует заключению, что TNS имеют неврогенную природу.
Таким образом, все доступные данные говорят, что лидокаин более связан с увеличенным риском TNS по сравнению с другими местными анестетиками. Хотя неясно, имеется ли общий этиологический механизм у TNS и у более неблагоприятных неврологических повреждений (т.е. синдром конского хвоста). Но клинические данные предполагают, что возникновение TNS скорее всего зависит от токсического действия местного анестетика, чем от косвенного эффекта спинномозговой анестезии (т.е., моторной блокады). Поэтому можно сделать выводы, что лидокаин связан с более узким коэффициентом безопасности по сравнению с другими местными анестетиками.

3. Экспериментальные данные.

Недавние сообщения об устойчивых неврологических повреждениях и TNS после спинномозговой анестезии явились причиной для начала экспериментальных исследований факторов, способствующих нейротоксичности местных анестетиков. Однако, если схожесть между экспериментально вызванными неврологическими повреждениями и синдром конского хвоста почти достоверна, то значение некоторых экспериментальных данных относительно TNS все-таки вызывает некоторые сомнения.
Экспериментальные данные говорят, что нейротоксичный потенциал лидокаина превышает таковой у других местных анестетиков [43-47]. В экспериментах in vitro, использующих модель дефицита сахарозы, экспозиция седалищных нервов лягушки в 5 % лидокаине и в 0,5 % тетракаине привела к необратимым нарушениям нервной проводимости. После экспозиции нервов в 0,75 % бупивакаине имело место некоторое восстановление нервных волокон [43]. В экспериментах in vivo, крысам интратекально вводились различные местные анестетики. 5 % лидокаин вызывал более явное функциональное повреждение нервных волокон, чем 0,75 % бупивакаин, или 0,5 % тетракаин [44]. Точно так же, используя ту же самую модель, было показано, что экспозиция с высокими дозами равномощных концентраций местных анестетиков, то есть, лидокаина 6,6 % или 1,9 % бупивакаина, лидокаин вызывал более неблагоприятные сенсорно - моторные нарушения, и более явные гистологические повреждения корешков нерва.
Глюкоза обычно добавляется к растворам местных анестетиков, чтобы увеличить их плотность. Полученные in vivo и in vitro данные позволили найти клинически уместные концентрации глюкозы, не вызывающие неврологический ущерб, и давшие дополнительное доказательство, что неблагоприятные неврологические повреждения после спинномозговой анестезии являются именно следствием прямого нейротоксичного эффекта местных анестетиков. [43, 49, 50].

Прим. ред.: Доказано, что гиперосмолярный раствор декстрозы (глюкозы), добавляемый к растворам местных анестетиков для повышения их удельного веса, сам по себе не оказывает повреждающего действия на нервную ткань, но замедляет разбавление анестетика ликвором, и тем самым способствует длительному поддержанию высокой локальной концентрации препарата.

Адреналин обычно добавляется к местным анестетикам для того, чтобы продлить продолжительность спинномозговой анестезии или улучшить качество сенсорного блока. Однако, самые современные данные, полученные в естественных условиях (in vivo) доказывают, что добавление адреналина существенно увеличивает нейротоксичный потенциал [51] лидокаина. Экспозиция нервных волокон с одним адреналином не вызывала повреждений, обнаруживаемых световой микроскопией, приводя доводы против вызванной адреналином ишемии или прямого нейротоксичного эффекта адреналина на невральных структурах.

Is Lignocaine safe?
Karl F. Hampl, MD
Associate Professor of Anaesthesia
Department of Anaesthesia University of Basel.
Kantonsspital CH-4031 Basel, Switzerland.

Заключение редакции сайта: Исходя из вышеизложенного, а также из данных публикаций, приведенных автором, все-таки следует, что строгое несоблюдение условий, необходимых для возникновения TNS, а именно:

1. Не использовать гипербарические растворы лидокаина;

2. Не применять субарахноидально лидокаин в концентрации выше 2%;

3. Не применять субарахноидальные дозы лидокаина выше 60 мг;

4. Не использовать в качестве адьюванта адреналин,

оставляет право на законное существование методики спинномозговой анестезии с использованием 2% изобарического лидокаина. Мы более чем уверены, что многие посетители сайта смогут доказать на примерах большой статистики безопасность этого метода анестезии с отсутствием случаев нейротоксических осложнений. Это имеет большое экономическое значение для больниц, которые не могут себе позволить закупки более дорогого бупивакаина (маркаина). Будучи сторонниками методик спинномозговой анестезии с использованием бупивакаина, мы все же считаем, что 2% изобарический лидокаин ещё пока рано списывать из арсенала методов спинномозговой анестезии.
Опыт многих клиник в использовании для спинномозговой анестезии 2% изобарического лидокаина с отсутствием подобных осложнений за предыдущие десятилетия, является серьезным контраргументом в споре с исследователями, которые, отдавая дань моде гонений на лидокаин, начинают целенаправленно находить признаки синдрома транзиторного раздражения нервных корешков даже при использовании и более низких концентраций лидокаина. Однако небольшой процент этих находок и отсутствие четкой дифференциальной диагностики с возможным проявлением обострения других неврологических заболеваний (миофасциальный синдром, остеохондроз и т.д.) ставят под сомнение ценность таких исследований.
Приглашаем всех, заинтересовавшихся этой проблемой, принять участие в дискуссии на нашем «Форуме».

Материал подготовил Геннадий Викторович Филиппович (Республиканский перинатальный центр МЗ Республики Карелия, г. Петрозаводск).

Список литературы.

1. Noble AB, Murray JG. A review of the complications of spinal anaesthesia with experiences in Canadian teaching hospitals from 1959 to 1969. Can Anaesth Soc J 1971;18:5-17.

2. Phillips OC, Ebner H, Nelson AT, Black MH. Neurologic complications following spinal anesthesia with lidocaine: a prospective review of 10,440 cases. Anesthesiology 1969;30:284-9.

3. Kane RE. Neurologic deficits following epidural or spinal anesthesia. Anesth Analg 1981;60:150-61.

4. Rigler ML, Drasner K, Krejcie TC, et al. Cauda equina syndrome after continuous spinal anesthesia. Anesth Analg 1991;72:275-81.

5. Schell RM, Brauer FS, Cole DS, Applegate RRLI. Persistent sacral nerve root deficits after continuous spinal anaesthesia. Can J Anaesth 1991;38:908-11.

6. Schneider M, Ettlin T, Kaufmann M, et al. Transient neurologic toxicity after hyperbaric subarachnoid anesthesia with 5% lidocaine. Anesth Analg 1993;76:1154-7.

7. Gerancher JC. Cauda equina syndrome following a single spinal administration of 5% hyperbaric lidocaine through a 25-gauge Whitacre needle. Anesthesiology 1997;87:687-9.

8. Auroy Y, Narchi P, Messiah A, et al. Serious complications related to regional anesthesia. Results of a prospective survey in France. Anesthesiology 1997;87:479-86.

9. FDA Safety Alert May 29, 1992: Cauda equina syndrome associated with the use of small-bore catheters in continuous spinal anesthesia.

10. Rigler ML, Drasner K. Distribution of catheter-injected local anesthetic in a model of the subarachnoid space. Anesthesiology 1991;75:684-92.

11. Ross BK, Coda B, Heath CH. Local anesthetic distribution in a spinal model: a possible mechanism of neurologic injury after continuous spinal anesthesia. Reg Anesth 1992;17:69-77.

12. Robinson RA, Stewart SF, Myers MR, et al. In vitro modeling of spinal anesthesia. a digital video image processing technique and its application to catheter characterization. Anesthesiology 1994;81:1053-60.

13. Loo CC, Irestedt L. Cauda equina syndrome after spinal anaesthesia with hyperbaric 5% lignocaine: A review of six cases of cauda equina syndrome reported to the Swedish Pharmaceutical Insurance 1993-1997. Acta Anaesthesiol Scand 1999;43:371-9.

14. Sjцstrцm S, Blдss J. Severe pain in both legs after spinal anaesthesia with hyperbaric 5% lignocaine solution. Anaesthesia 1994;49:700-2.

15. Snyder R, Hui G, Flugstad P, Viarengo C. More cases of possible neurologic toxicity associated with single subarachnoid injections of 5% hyperbaric lidocaine. Anesth Analg 1994;78:411.

16. Albrecht A, Hogg M, Robinson S. Transient radicular irritation as a complication of spinal anaesthesia with hyperbaric 5% lignocaine. Anaesth Intens Care 1996;24:508-10.

17. Rodriguez-Chinchilla R, Rodriguez-Pont A, Pintanel T, Vidal-Lopez F. Bilateral severe pain at L3-4 after spinal anaesthesia with hyperbaric 5% lignocaine. Br J Anaesth 1996;76:328-9.

18. Fenerty J, Sonner J, Sakura S, Drasner K. Transient radicular pain following spinal anesthesia: review of the literature and report of a case involving 2% lidocaine. Int J Obst Anesth 1996;5:32-5.

19. Hampl KF, Schneider MC, Bont A, Pargger H. Transient radicular irritation after single subarachnoid injection of isobaric 2% lignocaine for spinal anaesthesia. Anaesthesia 1996;51:178-81.

20. Salmela L, Aromaa U, Cozanitis DA. Leg and back pain after spinal anaesthesia involving hyperbaric 5% lignocaine. Anaesthesia 1996;51:391-3.

21. Demeere JL, Naud J-L. Neurological pain after subarachnoid anaesthesia with lidocaine. Br J Anaesth 1997;78:5-6.

22. Grange C, Bright S, Douglas J. Radicular irritation with 2% lignocaine spinal. Anaesth Intens Care 1997;25:89-90.

23. Henderson DJ, Faccenda KA, Morrison LMM. Transient radicular irritation with intrathecal plain lignocaine. Acta Anaesthesiol Scand 1998;42:376-8.

24. Ong B. Temporary back and leg pain after bupivacaine and morphine spinal anaesthesia. Can J Anaesth 1995;42:805-7.

25. Tarkkila P, Huhtala J, Tuominen M, Lindgren L. Transient radicular irritation after bupivacaine spinal anesthesia. Reg Anesth 1996;21:26-9.

26. Sumi M, Sakura S, Kosaka Y. Intrathecal hyperbaric 0.5% tetracaine as a possible cause of transient neurologic toxicity. Anesth Analg 1996;82:1076-7.

27. Hampl KF, Heinzmann-Wiedmer S, Luginbьhl I, et al. Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia: a lower incidence with prilocaine and bupivacaine than with lidocaine. Anesthesiology 1998;88:629-33.

28. Lynch J, zur Nieden M, Kasper SM, Radbruch L. Transient radicular irritation after spinal anesthesia with hyperbaric 4% mepivacaine. Anesth Analg 1997;85:872-3.

29. Sia S, Pullano C. Transient radicular irritation after spinal anaesthesia with 2% isobaric mepivacaine. Br J Anaesth 1998;81:622-24.

30. Salmela L, Aromaa U. Transient radicular irritation after spinal anesthesia induced with hyperbaric solutions of cerebrospinal fluid-diluted lidocaine 50 mg/ml or mepivacaine 40 mg/ml or bupivacaine 5 mg/ml. Acta Anaesthesiol Scand 1998;42:765-9.

31. Tarkkila P, Huhtala J, Tuominen M. Transient radicular irritation after spinal anaesthesia with hyperbaric 5% lignocaine. Br J Anaesth 1995;74:328-9.

32. Hampl KF, Schneider MC, Ummenhofer W, Drewe J. Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia. Anesth Analg 1995;81:1148-53.

33. Freedman JM, Li DK, Drasner K, et al. Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia: an epidemiologic study of 1,863 patients. Anesthesiology 1998;89:633-41.

34. Hampl KF, Schneider MC, Thorin D, et al. Hyperosmolarity does not contribute to transient radicular irritation after spinal anesthesia with hyperbaric 5% lidocaine. Reg Anesth 1995;20:363-8.

35. Pollock J, Neal J, Stephenson C, Wiley C. Prospective study of the incidence of transient radicular irritation in patients undergoing spinal anesthesia. Anesthesiology 1996;84:1361-7.

36. Liguori GA, Zayas VM, Chisholm MF. Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia with mepivacaine and lidocaine. Anesthesiology 1998;88:619-23.

37. Hampl KF, Schneider MC, Pargger H, et al. A similar incidence of transient neurologic symptoms after spinal anesthesia with 2% and 5% lidocaine. Anesth Analg 1996;83:1051-4.

38. Pollock JE, Liu SS, Neal JM, Stephenson CA. Dilution of spinal lidocaine does not alter the incidence of transient neurologic symptoms. Anesthesiology 1999;90:445-50.

39. Hartrick CT. Transient radicular irritation - a misnomer? Anesth Analg 1997;84:1392-3.

40. Naveira FA, Copeland S, Anderson M, et al. Transient neurologic toxicity after spinal anesthesia, or is it myofascial pain? Two case reports. Anesthesiology 1998;88:268-70.

41. Ewart MC, Rubin AP. Subarachnoid block with hyperbaric lignocaine. A comparison with hyperbaric bupivacaine. Anaesthesia 1987;42:1183-7.

42. Hiller A, Karjalainen K, Balk M, Rosenberg PH. Transient neurological symptoms after spinal anaesthesia with hyperbaric 5% lidocaine or general anaesthesia. Br J Anaesth 1999;82:575-9.

43. Lambert LA, Lambert DH, Strichartz GR. Irreversible conduction block in isolated nerve by high concentrations of local anesthetics. Anesthesiology 1994;80:1082-93.

44. Drasner K, Sakura S, Chan VW, et al. Persistent sacral sensory deficit induced by intrathecal local anesthetic infusion in the rat. Anesthesiology 1994;80:847-52.

45. Ready LB, Plumer MH, Haschke RH, et al. Neurotoxicity of intrathecal local anesthetics in rabbits. Anesthesiology 1985;63:364-70.

46. Kalichman MW, Powell HC, Myers RR. Quantitative histologic analysis of local anesthetic-induced injury to rat sciatic nerve. J Pharmacol Exp Ther 1989;250:406-13.

47. Gentili F, Hudson AR, Hunter D, Kline DG. Nerve injection injury with local anesthetic agents: a light and electron microscopic, fluorescent microscopic and horse-radish peroxidase study. Neurosurgery 1980;6:263-72.

48. Sakura S, Bollen AW, Ciriales R, Drasner K. Local anesthetic neurotoxicity does not result from blockade of voltage-gated sodium channels. Anesth Analg 1995-b;81:338-46.

49. Sakura S, Chan VW, Ciriales R, Drasner K. The addition of 7.5% glucose does not alter the neurotoxicity of 5% lidocaine administered intrathecally in the rat. Anesthesiology 1995;82:236-40.

50. Hashimoto K, Sakura S, Bollen AW, et al. Comparative toxicity of glucose and lidocaine administered intrathecally in the rat. Reg Anesth Pain Med 1998;23:444-50.

51. Hashimoto K, Hampl KF, Nakamura Y, et al. Epinephrine increases the neurotoxic potential of intrathecally administered lidocaine in the rat. Anesthesiology 2001;in press.