Цель исследования: подтвердить наличие раннего и выраженного понижения концентрации селена у пациентов, помещенных в хирургическое и терапевтическое отделения интенсивной терапии, а также изучение степени выраженности этих изменений при наличии или отсутствии у больного системных воспалительных реакций, сепсиса или реперфузионного повреждения.

  Методы исследования и основные результаты: В первой группе больных= (31 пациент) определялись концентрации селена в моче и плазме с помощью атомной масс-спектрометрии в момент поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и через неделю пребывания больных в ОИТ. Сначала эти показатели сравнивали с результатами оценки степени тяжести состояния больного по специальным шкалам (для системных воспалительных реакций, сепсиса и полиорганной недостаточности) при поступлении, а затем - с частотой развития нозокомиальных инфекций, органной недостаточности и госпитальной смертностью. Вначале у таких больных содержание в крови селена по сравнению с нормами для данной лаборатории было пониженным. Наблюдалась отрицательная корреляция между концентрацией селена и результатами оценки по шкалам. У больных с системными воспалительными реакциями концентрации селена были ниже, чем без таковых. Средние потери селена с мочой у всех пациентов были нормальными. Концентрации селена в плазме у всех пациентов с сепсисом и септическим шоком были низкими (от 0.20 до 0.72 mмоль\л), так же, как и у пациентов с реперфузионным повреждением (от 0.34 до 0.68 mмоль\л). Несмотря на введение экзогенного селена, у больных с системными воспалительными реакциями она оставалась низкой более 2 недель. Однако было отмечено существенное повышение концентрации сывороточного селена у выживших больных, тогда как у погибших больных она снижалась. Частота пневмонии, возникавшей у пациентов на ИВЛ, полиорганной недостаточности и смертность были выше в той группе больных, где концентрация сывороточного селена, была низкой (при поступлении) – то есть меньше 0,70 mмоль\л, чем среди всех остальных пациентов.

  ВЫВОДЫ: У пациентов, находящихся в ОИТ в критическом состоянии и имевших системные воспалительные реакции авторы наблюдали ранее и существенное (на 40%) снижение концентраций сывороточного селена, несмотря на отсутствие дефицита селена в пище. Это длительное снижение концентрации селена в сыворотке может объяснить трехкратное увеличение смертности и частоты развития тяжелых осложнений по сравнению с другими пациентами ОИТ. Эффективность лечения селеном у больных с системными воспалительными реакциями требует дальнейших исследований

  КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: селен, свободные радикалы, глютатион-пероксидаза, системный воспалительный синдром, сепсис, септический шок, гипоксия клеток, полиорганная недостаточность, нозокомиальная (госпитальная) пневмония, госпитальная смертность.

  ОБСУЖДЕНИЕ

  Результаты проведенных измерений показали, что у пациентов отделений интенсивной терапии часто отмечается раннее и существенное понижение концентрации селена в крови. При поступлении у 78 из 134 больных концентрация селена в крови была меньше 0,70 mмоль\л, а у 13 больных она не превышала 0,40 mмоль\л. Такая низкая концентрация селена наблюдалась при поступлении у пациентов с системными воспалительными реакциями с неблагоприятными прогностическими признаками (по шкалам APACE II и SAPS II) или у больных с гипоперфузией. Более того, даже применение экзогенного селена концентрация его в плазме оставалась низкой в течение более чем двух недель, а у погибших больных она даже понижалась. Больные, у которых при поступлении отмечалась низкая концентрация сывороточного селена, чаще заболевали госпитальной пневмонией, у них более вероятно развитие полиорганной недостаточности и они чаще погибали по сравнению с другими пациентами ОИТ.
  Обнаружение значительного снижения концентрации селена в крови больных, находящихся в ОИТ, согласуется с данными, полученными Hawker et al у 175 больных в отделении интенсивной терапии, а также с результатами исследования Berger et al у больных с тяжелыми ожогами и сочетанной травмой. Более того, при любом критическом состоянии концентрация селена в крови быстро снижается. В нашем исследовании этот феномен появлялся менее чем через 12 часов после поступления в ОИТ у 10 больных после плановых операций и практически сразу после экстренного хирургического вмешательства у 6 больных.
  Хотя причины столь резкого снижения концентрации селена до сих пор остаются неясными, некоторые выводы все же могут быть сделаны. Для большинства пациентов ОИТ хронический дефицит селена представляется маловероятным. Примерно у двух третей обследованных не было тяжелых хронических заболеваний (оценка по шкале McCabe - 69%). Снижение концентрации селена отмечалось даже у пациентов с тяжелой сочетанной травмой, у которых в принципе невозможен хронический дефицит селена. У пациентов ОИТ без системных воспалительных реакций концентрация селена в крови оставалась нормальной (0,83±0,20 mмоль\л), также она была нормальной у больных с медикаментозными отравлениями и спонтанным пневмотораксом без системных воспалительных реакций (0,92±0,17 mмоль\л). Перед поступлением в ОИТ рацион больных ничем не отличался от такового для обычного жителя Франции, в таком рационе недостатка селена, отмечено не было.
  Большая часть селена выводится из организма с мочой, поэтому у 31 больного авторы изучали также концентрацию селена в моче. Потеря этого элемента с мочой не выходила за пределы нормы, что позволяет предположить существование изменений распределения селена в организме. Эти данные согласуются с результатами, полученными Hawker et al , которые выяснили, что у таких больных концентрация селена, остается в пределах нормы (0,42±0,26 mмоль\л), такие же значения были получены Berger et al.
  Хотя корреляция между концентрацией селена и альбумина (r 2 = 0.29) возможно отражает действие гемодилюции на неспецифический транспортный белок альбумин, специфический – селено-протеин Р и движение воды через стенку сосудов, этими факторами нельзя объяснить все изменения концентрации селена. Частично эти изменения могут возникать вследствие перераспределения селена. Наши находки у пациентов с системными воспалительными реакциями подтверждают дефицит селена в плазме, сохраняющийся более 2 недель после поступления, однако нужно сказать, что к этому времени повышаются и концентрации альбумина. Как и в нашем исследовании, отрицательная обратная связь между концентрацией селена и возрастом больных была получена и другими авторами. Однако, 40% падение концентрации селена, описанная в данном исследовании, особенно у больных тяжелым сепсисом, и перенесших оперативные вмешательства на сосудах, несравнимо с возрастным снижением концентрации селена (на 10% меньше нормы у 70-летних). В нашем исследовании возраст не оказывал практически никакого влияния на концентрацию селена в плазме. Также не было отмечено корреляции между концентрацией селена и возрастом у пациентов с системными воспалительными реакциями, тяжелым сепсисом, септическим шоком и даже у пациентов с низкой оценкой по шкале APACHE II (<10 и между 10 и 15). Более того, ковариантный анализ по возрасту не дал существенных отличий в группах по шкале APACHE II в концентрациях селена в плазме крови.
  Принимая во внимание вышеперечисленные факторы, авторы предположили, что перераспределение селена вследствие изменения его метаболизма в тканях тела является основным механизмом понижения концентрации селена в крови. Это перераспределение может быть объяснено тем, что селен плазмы, начинает интенсивно использоваться для синтеза селеноэнзим - подобной глютатион-пероксидазы, так как этот фермент играет основную роль в защите тканей от свободных радикалов. Несмотря на это, авторы не измеряли активность этого фермента или его концентрацию в тканях, так как, по данным некоторых публикаций, у больных сепсисом она скорее понижена, чем повышена. Известно, что фактор некроза опухоли и интерлейкин-1 активирует синтез этого фермента в эндотелиальных клетках, поэтому и неудивительно понижение концентрации селена у больных сепсисом. Однако только после проведения дополнительных исследований можно будет выяснить, какой конкретно механизм отвечает за перераспределение селена в организме больных с острыми воспалительными реакциями. В данном исследовании авторы наблюдали корреляцию понижения концентрации селена в плазме со степенью реперфузионного, гипоксического или островоспалительного поражения. Отмечалось практически немедленное снижение концентрации селена в крови после операций на сосудах, особенно сопровождающихся пережатием аорты. Также степень снижения концентрации селена коррелирует с тяжестью сепсиса (или с результатами оценки по шкалам APACHE II и SAPS II). У 13 больных с тяжелой травмой, сочетающейся с ожогами, отмечалась выраженная отрицательная корреляция концентрации селена и оценкой по шкале APACHE II (r = 0,76). Однако эта корреляция отсутствовала при использовании шкалы Оценки Тяжести Повреждения (основывается на описании травмы). Концентрация селена в плазме менее 0,40 mмоль\л отмечалась у больных с гипоксическими повреждениями, или тяжелыми воспалительными реакциями, развившимися вследствие перитонита, оперативного вмешательства на сосудах или шока. Самая низкая концентрация (0,20 mмоль\л) отмечена у больных со странгуляционной кишечной непроходимостью и/или перитонитом. У всех больных с системными воспалительными реакциями также определяется постоянно низкая концентрация селена в плазме, причем у тех больных, которые потом погибли, она продолжала неуклонно снижаться. Эта ситуация возникала вне зависимости от назначения больным рекомендуемой ежедневной дозы селена (40 mграмм), катаболизма белков и назначения больным препаратов крови или альбумина.
  Такое падение концентрации селена в плазме наблюдается у тех пациентов ОИТ, которые имеют плохие оценки по шкалам оценки степени тяжести или после гипоперфузии тканей. Исследование также показало, что у больных с низкой концентрацией селена (менее 0,70 mмоль\л) в крови чаще развиваются нозокомиальная пневмония и полиорганная недостаточность, а также они чаще умирают. При хроническом дефиците селена отмечается устойчивая корреляция между его концентрацией в плазме и активностью глютатион-пероксидазы в эритроцитах (при концентрациях ниже 0,70 mмоль\л), а при концентрациях селена 0,40 mмоль\л и менее появлялись выраженные клинические проявления селеновой недостаточности: миозит и кардиомиопатия, которая может быть смертельной. Более того, в данном исследовании концентрация селена оставалась низкой более чем две недели только у пациентов с тяжелыми системными воспалительными реакциями, несмотря на то, что с пищей им давали 40 микрограммов селена в день. Такая низкая концентрация селена в плазме могла привести к истинному его дефициту и ухудшению биодоступности. Поскольку в организме человека существует очень небольшой запас селена, то он быстро истощается, особенно в условиях тяжелой системной воспалительной реакции (это особенно хорошо видно на примере больных, погибших в ОИТ).
  Основную роль в патогенезе как септических, так и несептических системных воспалительных реакций играют цитокины – это крайне агрессивные химические вещества, которые могут разрушать все компоненты клетки: липиды, белки, нуклеиновые кислоты и углеводы, если система антиоксидантов бездействует. Нейтрофилы реагируют на инфекцию, выбрасывая в кровь свободные радикалы и цитокины – это важное звено респираторного дистресс-синдрома. Ишемически-реперфузионное повреждение часто сопровождает тяжелые формы системных воспалительных реакций, усугубляя вредное действие свободных радикалов, приводя к дисбалансу между процессами окисления и антиоксидантами. Эта ситуация уже описана у больных тяжелым сепсисом и несептическими формами системного воспалительного синдрома, при которых отмечается резкое увеличение продукции свободных радикалов, особенно супероксид-аниона.
  Для ликвидации такой гиперпродукции супероксид-аниона требуется селен, участвующий в двухступенчатом ферментном процессе. Сначала медь, цинк и марганец-супероксиддисмутаза переводят супероксид-анион в перекись водорода, а затем каталаза и глютатион-пероксидаза превращают перекись в воду. Однако, при появлении гидроксильного радикала – самого мощного окислителя, начинают образовываться вторичные продукты окисления, – например, липидные пероксиды (из липидов и липопротеидов клеточных мембран). В этом случае именно глютатион-пероксидаза, а не каталаза, инактивирует разнообразные органические пероксиды. Более того, в отличие от каталазы, этот фермент расположен внутри клетки (в цитозоле и митохондриальной матрице) и на мембране клеток.
  Поскольку селен регулирует каскад арахидоновой кислоты путем контроля концентрации липидных пероксидов, он имеет отношение к синтезу тромбоксана А 2 и провоспалительных производных липооксигеназы. Поэтому понижение концентрации селена может существенно изменить соотношение тромбоксан/простациклин, что усугубляет вазоконстрикцию и приводит к гиперкоагуляции.
  С другой стороны, дефицит селена может активировать некоторые провоспалительные гены, поскольку селен ингибирует многие факторы транскрипции, например АР-1 или NF-каппаВ, участвующие в транскрипции нескольких медиаторов воспаления (например, фактора некроза опухоли).
  Другое объяснение высокой частоты госпитальной пневмонии в группе больных с дефицитом селена может заключаться в действии глютатион-пероксидазы на иммунную систему. Однако при наличии бактериемии, катетеров или инфекции мочевыводящих путей разница между группой больных с низкой концентрацией селена в крови и нормальной исчезает.
  В подтверждение участия селена в патогенезе многих критических состоянии можно привести результаты исследований с применением экзогенного селена. В двух исследованиях, проведенных Berger et al, – одно было нерандомизированным, а второе проводилось двойным слепым контролируемым методом, показано положительное действие селена на показатели иммунитета и сроки нахождения в стационаре соответственно у 12 и 10 больных с тяжелой ожоговой травмой. Однако нужно заметить, что больным давали, не только селен, но и медь с цинком, поэтому трудно судить, что конкретно оказывало столь благоприятный эффект. Более того, в рандомизированном исследовании, включавшем 17 больных с острым панкреатитом, немецкие авторы сообщили, что при применении больших доз экзогенного селена, снижается смертность.
  В данном исследовании, включавшем 134 пациента ОИТ, доказано, что у пациентов в критическом состоянии часто понижена концентрация селена в плазме крови и что существует корреляция между оценкой степени тяжести у пациентов с системным воспалительным синдромом (особенно с сепсисом) и концентрацией селена в крови на момент поступления. Несмотря на применение экзогенного селена, его концентрация в плазме у таких больных и через две недели оставалась низкой. У этих пациентов длительное снижение концентрации селена в крови приводили к развитию состояния, аналогичного хроническому дефициту селена, что сопровождалось высокой частотой развития тяжелых осложнений и гибели больных. Поскольку существуют достоверные экспериментальные данные о том, что селен, участвует во многих звеньях патогенеза воспаления, а также то, что результаты немногочисленных клинических экспериментов доказывают эффективность применения экзогенного селена, авторы планируют провести двойное слепое рандомизированное исследование у пациентов с системным воспалительным синдромом или гипоперфузией с плохими показателями по шкалам оценки степени тяжести и риска, для изучения эффективности терапии селеном.